個(gè)體化給藥的理論與方法

個(gè)體化給藥的理論與方法第1頁(yè)/共14頁(yè)重點(diǎn)掌握下列基本概念：1.藥物動(dòng)力學(xué)：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理，研究藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并根據(jù)速度理論運(yùn)用數(shù)學(xué)方程式定量地描述藥物體內(nèi)過(guò)程的科學(xué)。2.單室模型：藥物進(jìn)入體內(nèi)后,能夠迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中,然后通過(guò)排泄或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化消除。這種把整個(gè)機(jī)體看成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的一個(gè)“隔室”的模型稱為單室模型。3.中央室：在雙室模型中,一般將血液以及血流豐富的組織、器官,如心、肝、脾、肺、腎等劃分為一個(gè)“室”，稱為“中央室”。4．房室：是由具有相近的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的器官、組織組合而成，同一房室內(nèi)各部分的藥物處于動(dòng)態(tài)平衡。這完全是從藥物分布的速度與完成分布所需要的時(shí)間來(lái)劃分的，不具有解剖學(xué)的實(shí)際意義。5．消除速率常數(shù)（K）：是指藥物在體內(nèi)代謝、排泄的速度與體內(nèi)藥量之間的比例常數(shù)。K值的大小可用來(lái)衡量藥物從體內(nèi)消除速度的快慢。第2頁(yè)/共14頁(yè)

6．表面分布容積（Vd）：是指當(dāng)藥物在體內(nèi)各房室的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥物按血漿中同樣濃度分布所需的體液總?cè)莘e，即血藥濃度與體內(nèi)藥量間的比值。

7．治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）：運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)，定量分析生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度，以探討患者體內(nèi)血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)的關(guān)系，從而確定有效及毒性血藥濃度范圍。同時(shí)以藥動(dòng)學(xué)原理和計(jì)算方法擬訂最佳的給藥方案，以實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，提高藥物療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

8．穩(wěn)定血藥濃度（Css）：以一定的時(shí)間間隔，相同劑量多次給藥，則血藥濃度逐次疊加，直至維持在一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，這時(shí)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度等于排出的速度，此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

9．生物利用度（F）：指藥物從某一制劑吸收進(jìn)入全身血循環(huán)中的速率和相對(duì)數(shù)量。

10．清除率（CL）：在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能夠清除血藥量的能力，以血漿容積表示，單位是mL/min。第3頁(yè)/共14頁(yè)一、藥物動(dòng)力學(xué)基本內(nèi)容藥物在人體內(nèi)從給藥到發(fā)揮治療作用必須經(jīng)過(guò)藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)三個(gè)過(guò)程。本節(jié)主要介紹藥物動(dòng)力學(xué)中與個(gè)體化給藥有關(guān)的內(nèi)容。

1、藥物動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）

(1)概念：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理，研究藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并根據(jù)速度理論運(yùn)用數(shù)學(xué)方程式定量地描述藥物體內(nèi)過(guò)程的科學(xué)。（2）主要用于：①建立監(jiān)測(cè)個(gè)體的體內(nèi)藥量或藥物濃度隨時(shí)間變化的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并求算出有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；②應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)模型、表達(dá)式和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，制定和調(diào)整個(gè)體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性和安全性。第一節(jié)個(gè)體化給藥的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)第4頁(yè)/共14頁(yè)2．房室模型藥物動(dòng)力學(xué)中用房室模型來(lái)模擬機(jī)體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)過(guò)程和分布速度的差異，將機(jī)體劃分為若干“房室”或稱“隔室”。單室模型和雙室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡(jiǎn)單，應(yīng)用較廣。①單室模型把整個(gè)機(jī)體看成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一單元”即一個(gè)“隔室”，藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能夠迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后通過(guò)排泄或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化消除。其血藥濃度將只受吸收和消除的影響。②雙室模型在雙室模型中，一般將血液以及血流豐富的能瞬時(shí)分布的組織、器官，如心、肝、脾、肺、腎等劃分為一個(gè)“室”，稱為“中央室”；將血液供應(yīng)較少，藥物分布緩慢的組織、器官，如骨骼、脂肪、肌肉等劃分為“周邊室”或稱“外室”。屬于雙室模型的藥物，其首先在中央室范圍內(nèi)達(dá)到快速分布平衡，然后再和周邊室間達(dá)到分布平衡，因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外，在室間未達(dá)分布平衡前，還受分布的影響。第5頁(yè)/共14頁(yè)3．藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過(guò)程藥物通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入體內(nèi)后，體內(nèi)藥量或血藥濃度始終處于變化狀態(tài)。在動(dòng)力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過(guò)程分為如下三種類型。（1）一級(jí)速度過(guò)程，特點(diǎn)：①藥物濃度按恒定的比值減少，即恒比消除。②半衰期與劑量無(wú)關(guān)；③一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；④一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。（2）零級(jí)速度過(guò)程，特點(diǎn)：藥物濃度按恒量衰減，即恒量消除。（3）受酶活力限制的速度過(guò)程:

當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速度過(guò)程。第6頁(yè)/共14頁(yè)二、藥物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)1．血藥濃度－時(shí)間曲線2．速率常數(shù)3．半衰期（T1/2）4．表觀分布容積（Vd）5．清除率（Cl）6．生物利用度（F）7．穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)：峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）藥時(shí)曲線下面積（AUC）吸收速率常數(shù)消除速率常數(shù)第7頁(yè)/共14頁(yè)第二節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)定義：（一）治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義

1．增強(qiáng)藥物治療作用，降低藥物毒性。

2．根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥方法。

3．解決患者個(gè)體差異所造成的用藥個(gè)體化的困難。（二）治療藥物監(jiān)測(cè)的常用方法主要有放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、高效液相色譜法、氣相色譜法、微生物測(cè)定法、高效毛細(xì)管電泳法及液質(zhì)聯(lián)用法。第8頁(yè)/共14頁(yè)（三）合理應(yīng)用治療藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)考慮的基本因素

1．藥效學(xué)原因①安全范圍窄，治療指數(shù)低的藥物②以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥:如苯妥英鈉控制癲癇大發(fā)作通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)將血藥濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，以保證長(zhǎng)期用藥的有效性和安全性。③不同治療目的需不同血藥濃度:如用地高辛治療心房撲動(dòng)或心房纖維性顫動(dòng)時(shí)，大多數(shù)患者需血藥濃度達(dá)2ng/ml左右或更高，而不會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)；但同樣的血藥濃度在治療慢性充血性心力衰竭時(shí)，不少患者將發(fā)生嚴(yán)重的心律失常等毒性反應(yīng)。④藥物過(guò)量中毒：強(qiáng)心苷可用于治療心衰和某些心律失常，但其中毒也可表現(xiàn)為心衰加重、出現(xiàn)多種心律失常，若僅憑臨床表現(xiàn)判斷為劑量不足而加大劑量，將會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。第9頁(yè)/共14頁(yè)

2．藥動(dòng)學(xué)原因①治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式的轉(zhuǎn)換②首關(guān)消除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物③存在影響藥物體內(nèi)過(guò)程的病理情況④需長(zhǎng)期用藥及可能產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥⑤特殊情況的需要第10頁(yè)/共14頁(yè)（四）治療藥物監(jiān)測(cè)的適用范圍1．服用以下藥物的患者有必要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。P84表6-2-12．如下特定情況尤其需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。P843.下列患者尤其需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。P84（五）血藥濃度監(jiān)測(cè)的工作流程申請(qǐng)→取血→測(cè)定→數(shù)據(jù)處理→藥師向醫(yī)師提供結(jié)果解釋和建議→醫(yī)師根據(jù)患者臨床綜合情況進(jìn)行判斷和確定是否需要修改給藥方案。第11頁(yè)/共14頁(yè)

第三節(jié)個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)（了解）個(gè)體化給藥方案制定步驟：首先醫(yī)生對(duì)患者要有一個(gè)明確的診斷，根據(jù)診斷結(jié)果及患者的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑，再由臨床醫(yī)師和臨床藥師一起擬定出初始給藥方案（包括給藥時(shí)間和間隔等），患者按初始方案用藥后，在隨時(shí)觀察臨床療