九化學治療藥

九化學治療藥第1頁/共67頁按化學結(jié)構(gòu)抗病毒藥物分類

三環(huán)胺類

金剛烷胺

核苷類

利巴韋林、阿昔洛韋

其它類

膦甲酸鈉第2頁/共67頁金剛烷胺類

金剛烷胺為一種對稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入。第3頁/共67頁1.鹽酸金剛烷胺AmantadineHydrochloride化學命名三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺鹽酸鹽Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-aminehydrochloride抗病毒類典型藥第4頁/共67頁結(jié)構(gòu)特征飽和的三環(huán)葵烷剛性籠狀結(jié)構(gòu)金剛烷胺鹽酸鹽抗病毒類典型藥第5頁/共67頁臨床應用

48hr內(nèi)對A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效對B型流感病毒引起的呼吸道感染則無效

對稱的三環(huán)狀胺

-可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞

-也可以抑制病毒早期復制

-阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入藥效抗病毒類典型藥第6頁/共67頁抗菌譜

有效預防和治療所有A型流感毒株。

對德國水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。

-在體外和動物模型中，對人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用。吸收與代謝

口服吸收很好

可通過血腦屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中

t1/2為15～20hr

約90%的藥物以原型從腎排泄，主要從腎小管排泄尚無金剛烷胺的代謝產(chǎn)物的報道第7頁/共67頁43211抗病毒類典型藥Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺化學命名1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide2.利巴韋林三氮唑核苷，病毒唑第8頁/共67頁利巴韋林（Ribavirin）于1972年由美國加州核酸研究所首先報道。該研究所J.T.Witkowski等人發(fā)現(xiàn)核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素、間型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄。吡唑呋喃菌素間型霉素焦土霉素第9頁/共67頁在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后來經(jīng)體外動物實驗表明，其中Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物。Ribavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。第10頁/共67頁臨床應用

廣譜抗病毒藥

用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎對流行性出血熱有效作用機制

體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA

也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀抗病毒類典型藥第11頁/共67頁構(gòu)效關(guān)系氨甲?；鎿Q成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，體內(nèi)毒性降低5′-磷酸酯、3′，5′-環(huán)磷酸酯、2′，3′，5′-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性核糖基進行取代修飾或替換成其它糖基，抗病毒活性降低或喪失將1，2，4-三氮唑變成1，2，3-三氮唑，或?qū)θ颦h(huán)進行取代，抗病毒活性均降低或喪失抗病毒類典型藥2′3′4′5′′第12頁/共67頁Ribavirin的合成

乙?；?，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖432114523132544312酸催化縮合雙（對硝基苯基）磷酸酯氨解432154231-（3，4，5-O-三乙?；?β-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺1-（3,4,5-O-三乙?；?β-D-呋喃核糖基）-1,2,4-三氮唑-3-甲酸酯利巴韋林抗病毒類典型藥第13頁/共67頁3.齊多夫定

3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶化學命名Zidovudine又名疊氮胸苷縮寫AZT商品名：克度；立妥威3′-Azido-3′-deoxythymidine抗病毒類典型藥第14頁/共67頁齊多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。曾是一個抗癌劑，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對人免疫缺陷病毒（HumanImmuno-DeficiencyVirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市。第15頁/共67頁Zidovudine在細胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。AZTTP是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競爭性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3′-位為疊氮基，當它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3′末端時，不能再進行5′-3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長。AZTTP對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細胞DNA聚合酶強100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。第16頁/共67頁第17頁/共67頁構(gòu)效關(guān)系抗病毒類典型藥第18頁/共67頁Zidovudine的合成

第19頁/共67頁4.阿昔洛韋2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-oneAcyclovir化學命名9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤抗病毒類典型藥第20頁/共67頁Acyclovir的作用機制三個階段：①在細胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的Acyclovir單磷酸酯。與正常細胞的底物相比是一個非常弱的胸苷激酶底物。②Acyclovir三磷酸酯的濃度比細胞內(nèi)DNA聚合酶濃度低許多時，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在皰疹病毒感染細胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收Acyclovir比正常細胞快。

第21頁/共67頁Acyclovir的代謝第22頁/共67頁Acyclovir的合成

第23頁/共67頁開環(huán)的核苷類抗病毒藥物更昔洛韋噴昔洛韋法昔洛韋西多福韋萬乃洛韋（纈昔洛韋）第24頁/共67頁HIV蛋白酶抑制劑第25頁/共67頁第六節(jié)抗寄生蟲藥AntiparasiticDrugs

抗腸蟲藥抗血吸蟲藥抗虐原蟲藥分類第26頁/共67頁

作用于腸寄生蟲

-蛔蟲、鉤蟲、絳蟲等將其殺死或驅(qū)出體外的藥物驅(qū)腸蟲藥理想驅(qū)腸蟲藥

對腸寄生蟲高度的選擇性

-人體吸收極少，毒性低，對胃腸道粘膜的刺激性小驅(qū)腸蟲藥分類

哌嗪類

咪唑類嘧啶類三萜類酚類按化學結(jié)構(gòu)第27頁/共67頁1.阿苯達唑化學命名Albendazole[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯2又稱阿苯達唑丙硫達唑丙硫咪唑抗蠕敏撲爾蟲腸蟲清[(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester抗寄生蟲類典型藥第28頁/共67頁Albendazole是對四咪唑衍生物的研究后所得的驅(qū)蟲藥。四咪唑的左旋體為左旋咪唑（Levamizole）為一種廣譜的驅(qū)腸蟲藥。實驗證明此藥可選擇地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶，使延胡素酸不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無氧代謝，減少能量的產(chǎn)生。蟲體肌肉麻痹后，蟲隨糞便排出體外，其活性為混旋體的1~2倍，但毒性及副作用較低，另外，左旋咪唑也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可使細胞免疫力較低者得到提高。第29頁/共67頁保留四咪唑分子中的咪唑環(huán)，將氫化噻唑環(huán)打開，得到阿苯達唑、甲苯達唑（Mebendazole）奧苯達唑（Oxibendazole）等廣譜驅(qū)腸蟲藥。第30頁/共67頁結(jié)構(gòu)特點丙巰基苯并咪唑胍基

孕婦禁用治療劑量有致畸作用和胚胎毒性抗寄生蟲類典型藥第31頁/共67頁化學合成農(nóng)藥多菌靈硫氰酸鈉5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯5252水解5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯阿苯達唑抗寄生蟲類典型藥第32頁/共67頁抗血吸蟲病藥

是全世界流行最廣，危害人民健康最嚴重的寄生蟲病血吸蟲分類我國流行的由日本血吸蟲引起曼氏血吸蟲埃及血吸蟲日本血吸蟲第33頁/共67頁血吸蟲病治療藥銻劑非銻劑毒性較大，現(xiàn)已較少使用吡喹酮硝硫氰胺硝硫氰酯第34頁/共67頁1.吡喹酮Praziquantel化學命名2-環(huán)己基甲?；?1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4-酮2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one抗寄生蟲類典型藥第35頁/共67頁臨床作用

廣譜抗寄生蟲藥，對日本血吸蟲有殺滅作用

-低濃度時(5μg/ml)，可刺激血吸蟲使其活性增加較高濃度時(5mg/ml)，蟲體即孿縮

療效高、療程短、代謝快、毒性低

對蟲的糖代謝有明顯的抑制作用

-影響蟲對葡萄糖的攝入

-促進蟲體內(nèi)糖原的分解，使糖原明顯減少或消失作用機制抗寄生蟲類典型藥第36頁/共67頁其它血吸蟲病治療藥硝硫氰胺硝硫氰酯第37頁/共67頁抗瘧藥

瘧原蟲的生命周期和抗瘧藥物的作用環(huán)節(jié)第38頁/共67頁瘧疾的預防和治療藥物

喹啉類青蒿素類嘧啶類按化學結(jié)構(gòu)分類為：第39頁/共67頁喹啉類抗瘧藥物

4-喹啉甲醇類4-氨基喹啉類8-氨基喹啉類喹啉類抗瘧藥物歷史悠久、種類較多，在抗瘧藥物中舉足輕重。按其結(jié)構(gòu)可將喹啉類抗瘧藥分類為：第40頁/共67頁4-喹啉甲醇類：此類藥物的代表藥物為奎寧，是一種生物堿，早在17世紀就知道金雞納樹皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，1820年從金雞納樹皮中提取得到了奎寧。它對紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲有較強的殺滅作用，可控制瘧疾的癥狀。奎寧在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小因此，將此位置封閉，得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹，該藥有兩個手性中心，但四個光學異構(gòu)體活性均相同，因此臨床上使用外消旋體。主要用于對氯喹和對多種藥物耐藥的瘧疾的預防和治療。第41頁/共67頁4-喹啉甲醇類抗瘧藥還包括用其他稠環(huán)代替喹啉環(huán)而得到的本芴醇和鹵泛群，兩者都可用于對呈耐藥性的瘧原蟲感染。Mefloquine

Lumefantrine

Lumefantrine第42頁/共67頁1.奎寧化學命名Quinine６-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎寧環(huán)基）-4-羥甲基喹啉6-Methoxy-α-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinolinemethanol抗寄生蟲類典型藥第43頁/共67頁奎寧的發(fā)現(xiàn)1820年從金雞納樹皮中提取得到第44頁/共67頁第45頁/共67頁奎寧結(jié)構(gòu)特點

兩部分組成

-喹啉及通過醇與哌啶雙環(huán)相連四個手性碳

-C-3、C-4、C-8、C-9抗寄生蟲類典型藥第46頁/共67頁奎寧代謝將奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應，生成奎寧碳酸乙酯，此藥為奎寧的前藥，稱為優(yōu)喹寧(Euquinine)，又稱無味喹寧。其不再具有奎寧的苦味，但仍保留抗瘧作用，口服后在消化道內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為奎寧

。第47頁/共67頁奎寧和奎尼丁都是低治療指數(shù)和容易引起中毒的藥物。這種毒性反應稱為金雞納反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時性耳聾。低血糖是使用金雞納生物堿后易發(fā)生的另一個較為嚴重的癥狀，其原因為金雞納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素。第48頁/共67頁4-氨基喹啉類

將4-氨基喹啉引入堿性側(cè)鏈所得的衍生物對裂殖原蟲具明顯的速效殺蟲作用，其中最為突出的為氯喹。雖然在世界上多數(shù)地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了對氯喹呈耐藥性的惡性瘧原蟲，但至今對三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都十分有效，對間日瘧原蟲，也保持了較高的治療價值。將氯喹的1-甲基-4-二乙氨基丁氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶，它能有效殺滅裂殖體，抗瘧療效顯著并且對對氯喹呈耐藥性的瘧原蟲的感染有效。第49頁/共67頁氯喹的另一個衍生物為哌喹(Piperaquine)，其抗瘧作用與Chloroquine類似，經(jīng)口服吸收后，先貯存于肝臟，再緩慢地釋放進入血液，故作用時間比Chloroquine更為持久，臨床上常用于瘧疾癥狀的抑制性預防。將Chloroquine分子側(cè)鏈乙氨基中氮上的乙基以羥乙基取代后可得到羥基氯喹(Hydroxychloroquine),也具有較好的抗瘧作用。Chloroquine及Hydroxychloroquine也可用于治療風濕性疾病。第50頁/共67頁Chloroquine

MalaridineHydroxychloroquine

Piperaquine第51頁/共67頁2.磷酸氯喹化學命名ChloroquinephosphateN4-（7-氯-4-喹啉基）-N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺二磷酸鹽５３２N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediaminediphosphate抗寄生蟲類典型藥第52頁/共67頁氯喹的合成第53頁/共67頁8-氨基喹啉類：在第二次世界大戰(zhàn)期間，金雞納樹皮的供應受到干擾，故開展了對喹啉類衍生物抗瘧作用的各種研究，在8-氨基喹啉衍生物中，伯氨喹(Primaquine)較為突出，能殺滅人體血液中各型瘧原蟲的配子體，并對良性瘧及紅細胞外期的裂殖子也有較強的殺滅作用，故作為防止瘧疾復發(fā)和傳播的首選藥物。第54頁/共67頁（二）青蒿素類抗瘧藥物青蒿素(Artemisinin)為我國科學家在1971年首次從菊科植物黃花蒿(AremisiaannuaLinn)中分離提取的具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧藥物，對瘧原蟲紅細胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，對抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起效最快的一種，但具有口服活性低、溶解度小、復發(fā)率高、半衰期短等缺點。第55頁/共67頁因此，以其為先導化合物相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將C-10羰基還原得到的雙氫青蒿素，抗瘧作用比Artemisinin強一倍，它也是Artemisinin在體內(nèi)的還原代謝物。

ArtemisininDihydroartemisininArtemether第56頁/共67頁雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對耐氯喹原蟲株的作用比Artemisinin高。為解決Artemisinin水溶性低的缺點，將Dihydroartemisinin進行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯，為β-構(gòu)型，作用強度與Chloroquine相當，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時配制成水溶液用于靜脈注射。作用強度與Chloroquine相當，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性。第57頁/共67頁

ArteetherArtesunat第58頁/共67頁3.青蒿素化學命名[3R,5αS,6R,8αS,9R,12S,12αR]八氫-3，6，9-三甲基-3，12-橋氧-12H-吡喃[4，3-j]-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮Artemisinin4210(3R,,5αS,6R,8αS,9R,12S,12αR)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-One抗寄生蟲類典型藥第59頁/共67頁青蒿素結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究

內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的脫氧青蒿素完全失去抗瘧活性活性存在歸于

-內(nèi)過氧化橋-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)以及在1，2，4-三氧雜環(huán)己烷的5位氧原子的存在。第60頁/共67頁構(gòu)效關(guān)系