小兒內(nèi)科資料：先天性尿素循環(huán)障礙

先天性尿素循環(huán)障礙

-瓜氨酸血癥

遺傳性代謝病

(inheritedmetabolicdisorders，IMD)遺傳代謝病是一類因基因突變使合成的酶、受體、載體等蛋白功能缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂，造成中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏，引起一系列臨床癥狀的一組疾病這類疾病因有可測定的生化代謝物異常，故稱為遺傳代謝病(IEM)?小分子病氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥脂肪酸 氧化異常糖糖原累積病、半乳糖血癥、果糖不耐受癥等。尿素循環(huán)先天性高氨血癥等內(nèi)分泌 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥有機(jī)酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥受體/膜轉(zhuǎn)運蛋白家族性高脂蛋白血癥、肝豆核變性嘌呤 雷-尼二氏綜合癥遺傳代謝病的種類–已命名600多種遺傳代謝病的種類細(xì)胞器?。ù蠓肿硬。┤苊阁w貯積癥 粘多糖病，神經(jīng)節(jié)腦苷脂病，等過氧化物酶體病 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，等線粒體病 Leigh綜合征，MELAS

尿素循環(huán)障礙尿素循環(huán)障礙(UCDs)是一組由于先天酶缺陷引發(fā)的以高血氨為特征的代謝性疾病正常情況下，體內(nèi)大部分氨通過尿素循環(huán)形成尿素自尿排出，不會產(chǎn)生蓄積嚴(yán)重者在新生兒階段就可以出現(xiàn)拒食、嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷以致死亡體內(nèi)氨的來源（一）氨基酸脫氨基作用產(chǎn)生的氨氨基酸脫氨基作用產(chǎn)生的氨，是體內(nèi)氨的主要來源。（二）腸道吸收的氨1.腸內(nèi)氨基酸在腸道細(xì)菌作用下產(chǎn)生的氨。2.腸道尿素經(jīng)腸道細(xì)菌尿素酶作用下水解產(chǎn)生的氨。（三）腎小管上皮細(xì)胞分泌的氨體內(nèi)氨的去路（一）合成尿素——肝臟（主要去路）（二）胺鹽——隨尿排出尿素的生成正常情況下體內(nèi)的氨主要在肝中合成尿素而解毒，只有少部分氨在腎以銨鹽形式由尿排出肝是尿素合成的主要器官尿素合成的鳥氨酸循環(huán)（尿素循環(huán)）CO2+NH3+H2O+2ATP鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶+氨基甲酰磷酸鳥氨酸瓜氨酸天冬氨酸瓜氨酸+

精氨酸代琥珀酸合成酶精氨酸代琥珀酸精氨酸代琥珀酸精氨酸延胡索酸+精氨酸代琥珀酸裂解酶精氨酸尿素鳥氨酸精氨酸酶+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ鳥氨酸循環(huán)（尿素循環(huán)）反應(yīng)小結(jié)：原料：2分子氨，一個來自于游離氨，另一個來自天冬氨酸。過程：通過鳥氨酸循環(huán)，先在線粒體中進(jìn)行，再在胞液中進(jìn)行。耗能：3個ATP，4個高能磷酸鍵。血氨濃度升高稱高血氨癥(hyperammonemia)高血氨癥時可引起腦功能障礙，稱氨中毒(ammoniapoisoning)。尿素合成障礙可引起高血氨癥與氨中毒常見于肝功能嚴(yán)重?fù)p傷或尿素合成相關(guān)酶的遺傳缺陷。瓜氨酸血癥瓜氨酸血癥是先天性尿素循環(huán)障礙的一種，屬常染色體隱性遺傳，據(jù)報道活產(chǎn)嬰兒的發(fā)病率約為1/57000，新生兒期病死率極高。瓜氨酸血癥的發(fā)病機(jī)制主要是由于尿素循環(huán)中精氨酸琥珀酸合成酶ASS缺陷，導(dǎo)致患者腦脊液及血、尿中瓜氨酸均升高，尿素循環(huán)受阻從而引起高氨血癥。臨床表現(xiàn)多樣，與疾病的類型及酶缺陷程度有關(guān)，從嚴(yán)重致死的嬰兒型到成年晚期發(fā)病均有報道瓜氨酸血癥瓜氨酸血癥分為瓜氨酸血癥Ⅰ型（CTLN1）及成年發(fā)病瓜氨酸血癥Ⅱ型(CTLN2）

CTLN1是由于編碼ASS的基因突變所致其全身ASS表達(dá)異常CTLN2僅有肝臟特異型ASS活性降低Citrin缺陷病是包括Ⅱ型瓜氨酸血癥(CTLN2)和Citrin缺陷所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)瓜氨酸血癥瓜氨酸血癥Ⅰ型（CTLN1）致病基因位于第9號染色體長臂q34.1CTLN2的致病基因SLC25A13A，定位于7q21．3，該基因編碼一種主要表達(dá)于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜的鈣結(jié)合蛋白又名Citrin對新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)的以肝內(nèi)膽汁淤積、高氨基酸血癥、肝功能異常為主要表現(xiàn)的患兒進(jìn)行SLC25A13基因檢測，證實了該種嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積確為該基因純合或雜合突變所致。

由于嬰兒癥狀不同于CTLN2，且多數(shù)不需經(jīng)過特殊治療即可改善，故將其命名為Citrin缺陷所致的新生兒NICCD。瓜氨酸血癥型Ⅰ型（CTLN1）CTLN1的臨床表現(xiàn)主要與高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙有關(guān)，如嗜睡、驚厥和昏迷等。多數(shù)新生兒出生時表現(xiàn)為正常，24～72h后出現(xiàn)嘔吐、嗜睡，驚厥等，很快進(jìn)展為呼吸衰竭和昏迷。瓜氨酸血癥型Ⅰ型（CTLN1）檢索文獻(xiàn)時間均從建庫起至２０１０年１０月，共２０例瓜氨酸血癥患兒出現(xiàn)癥狀時間為出生后１～９ｄ３例患兒具有遺傳代謝性疾病危險因素在出現(xiàn)臨床癥狀前即進(jìn)行篩查４例患兒為擴(kuò)大新生兒遺傳代謝性疾病篩查范圍時發(fā)現(xiàn)１３例患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等癥狀后開始考慮進(jìn)行遺傳代謝性疾病篩查。７例在新生兒期死亡，1例在8月齡死亡，６例存活但有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，６例存活且神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生長發(fā)育正常血瓜氨酸濃度在５７１-５９５０μｍｏｌ/Ｌ；血氨濃度在１４８-１９４１μｍｏｌ/Ｌ新生兒瓜氨酸血癥急性期頭部MRI主要表現(xiàn)為廣泛性腦水腫，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及皮層下白質(zhì)受累，晚期主要表現(xiàn)為腦萎縮。瓜氨酸血癥型Ⅰ型（CTLN1）對出生時正常，繼之出現(xiàn)不明原因喂養(yǎng)困難、嘔吐、抽搐及意識障礙等，若血氨水平增高，應(yīng)考慮到先天性尿素循環(huán)障礙及早進(jìn)行血、尿氨基酸分析，并行頭部MRI檢查以評價腦損傷程度及預(yù)后瓜氨酸血癥型Ⅰ型（CTLN1）瓜氨酸血癥的診斷主要是血、尿氨基酸分析，基因檢測。治療主要是針對降低血氨水平，包括：（1）飲食治療：長期低蛋白高碳水化合物飲食，滿足機(jī)體對每日熱卡需要量即可，新生兒加必需氨基酸，包括精氨酸等。（2）藥物治療：瓜氨酸血癥無特殊藥物治療，僅限于對癥處理。其中包括降血氨治療：可給予精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉。（3）血氨升高顯著時可進(jìn)行血液或腹膜透析。（4）肝移植：本病的原因為全身性和（或）肝臟中酶的異常，因此大多數(shù)的保守治療效果有限，且要求密切監(jiān)測代謝產(chǎn)物水平，目前認(rèn)為肝移植的治療效果比較確切

Citrin缺陷病NICCD與CTLN2均為sLc25Al3基因突變引起，但兩者臨床表現(xiàn)不同。

CTLN2發(fā)病年齡多為11—79歲，主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，典型表現(xiàn)為突發(fā)性意識、行為異常、定向力障礙、記憶喪失、嗜睡、昏迷等，與肝性腦病極為相似?？梢驊?yīng)激、外科術(shù)后、感染或飲酒等誘發(fā)，且常于發(fā)病數(shù)年后死于腦水腫。提示激素水平及環(huán)境因素對該病可能起誘發(fā)作用。CTLN2的主要并發(fā)癥為胰腺炎、肝細(xì)胞癌，

CTLN2患者回顧病史多可發(fā)現(xiàn)在童年期即表現(xiàn)出的特殊飲食偏好，如喜歡花生、豆類、魚、肉、蛋等高蛋白質(zhì)、高脂肪的食品，而不愿攝人高碳水化合物食物，如米飯。NICCD臨床表現(xiàn)多種多樣，但大部分較CTLN2癥狀輕微，易被誤認(rèn)為嬰兒肝炎綜合征、膽道閉鎖、酪氨酸血癥、營養(yǎng)不良等。近年來病例報道主要有如下表現(xiàn)：多于新生兒期或嬰兒時期發(fā)病，多見于2月內(nèi)，很少晚于5月齡，發(fā)病性別無明顯差異，平均出生體重較正常兒低。特征性改變?yōu)槟懼俜e性黃疸，伴或不伴有肝大、肝功能異常及由于代謝異常所引起的多種生物化學(xué)指標(biāo)異?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素升高，血清總膽汁酸升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高水平高于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；血清總蛋白降低、低血糖、半乳糖血癥、凝血功能異常

Citrin缺陷病Citrin缺陷病NICCD病程多為自限性，預(yù)后較好。但也有患兒盡管經(jīng)過積極治療仍然發(fā)展為肝衰竭，最終需進(jìn)行肝臟移植。在NICCD癥狀緩解后的代償期，部分患者可以表現(xiàn)為健康狀態(tài)，而受環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)或個體素質(zhì)等因素的影響，有些患者機(jī)體適應(yīng)機(jī)制受損或代償機(jī)制失調(diào)，部分患兒癥狀緩解十到數(shù)十年后發(fā)展為致命性的CTLN2Citrin缺陷病Citrin缺陷病CTLN2的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以反復(fù)發(fā)作高氨血癥及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)，實驗室檢查有血清瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸／絲氨