非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題培訓(xùn)課件

非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題主講內(nèi)容NAFLD流行病學(xué)和自然轉(zhuǎn)歸病毒性肝炎和肝脂肪變NAFLD的臨床診治2非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題定義和類型定義NAFLD是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性大泡性肝脂肪變?yōu)樘卣鞯墨@得性代謝應(yīng)激性肝損傷，是一種臨床病理綜合征肝內(nèi)TG儲(chǔ)積>肝濕重的5%，>30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型單純性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化和肝細(xì)胞癌3非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題中國人群脂肪肝的流行狀況城市人數(shù)工種發(fā)病率北京市818職員18.3%上海市4009職員12.8%南京市1119干部10.2%紹興市11372職工9.58%杭州市3015工人5.2%大慶油田400工人5.15%四川省10和尚0.27%連云港6553離退休干部10.1%公安干警9.0%職員5.7%工人3.6%4非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題美國慢性肝臟疾病排行榜1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation5非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題美國成人肥胖癥流行趨勢6非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題WWW./nut/db_bmi.htm2000年全球營養(yǎng)不良和肥胖患病率的地域差異%7非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

CentralObesity:WaistCircumferenceEthnicgroupMaleFemaleEuropids94cm80cmUS,likely102cm88cmLancet2005;366:1059EthnicgroupMaleFemaleSouthAsiansChinese90cm80cmJapanese85cm90cm8非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題DiabetesCare27:1182-1186,2004

新加坡成人腹型肥胖的患病率

----東西方兩種標(biāo)準(zhǔn)的比較

9非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)1999WHO2005IDF2006亞太ATP-Ⅲ胰島素、空腹／餐后血糖↑腰圍:男≥94cm,女≥80cm下列5項(xiàng)中符合3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)加下列≥2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)加下列≥2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)1.腰圍:男≥90cm,女≥80cm和(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男>0.9女>0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dlHDL-C男<35mg/d女<39mg/d2.HDL-C男<40mg/dl(0.9mmol/L)女<50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男<1.03mmol/L,女<1.29mmol/L3.血壓≥140/90mmHg3.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM10非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

亞洲成人代謝綜合征的患病率Tanetal.DiabetesCare2004;Misraetal.DiabetesCare2005;Fanetal.JHepatol2005;Ohetal.DiabetesCare2004;Fordetal.JAMA2002.11非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肥胖和代謝綜合征診斷的種族差異盡管BMI和腰圍可準(zhǔn)確預(yù)測代謝紊亂，但是如果照搬西方標(biāo)準(zhǔn)，那么只有2%-3%的亞洲成人存在肥胖。與西方人相比，在BMI相同的情況下，亞洲人內(nèi)臟脂肪含量高而非脂含量偏低。WHO西太區(qū)肥胖標(biāo)準(zhǔn)以及改良的代謝綜合征的工作定義已被亞洲學(xué)者廣泛應(yīng)用。盡管如此，BMI正常的NAFLD患者在亞洲仍較常見。12非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變的繼發(fā)相關(guān)因素

中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物酒精飲酒量：70克/周（女性），140克/周（男性）飲酒史：通常大于5年?duì)I養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻(細(xì)菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合質(zhì)缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。╳ilson病，α1AT缺乏，線粒體病變）13非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

組別

脂肪肝

(%)OR值(95%可信區(qū)間)對照肥胖飲酒對照35/1049(3.3%)

過量飲酒3/25(8%)3.6(1.1-11.7)

肥胖484/1252(38.7%)11.6(8.2-16.5)3.2(1.1-10.1)

肥胖+飲酒20/35(57.1%)17.1(9.1-32.4)4.8(1.4-16.6)1.5(0.9-2.6)

脂肪肝與肥胖的關(guān)系比過量飲酒更為密切

FanJG,etal.JHepatol2005;43:508-514.114非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

中國NAFLD流行病學(xué)中國成人BMI和腰圍的切割值低于西方人種，只有使用西太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)才能真實(shí)反映國人肥胖的患病率。隨著肥胖癥在中國的廣泛流行，近10年國人脂肪肝的患病率增長迅速且呈低齡化趨勢。酒精濫用不是當(dāng)前中國居民脂肪肝患病率的快速增長的主要原因。NAFLD現(xiàn)已成為東西方共同面臨的挑戰(zhàn)，改革開放的中國可能擁有大量NAFLD患者。FanJG.JHepatol2008.15非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD的自然史肝硬化死亡或肝移植肝衰竭HCC穩(wěn)定NAFLNASH65-75%穩(wěn)定或肝纖維化緩解25-35%肝纖維化進(jìn)展9-20%肝硬化40-60%5-7年22-33%10%7年？？大多數(shù)OngJP,YounossiZM.ClinLiverDis2007,1116非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD:aspectrumofclinicalandpathologicalseverity

Atotalof132patientswithNAFLDwerefollowed-up9years.TherewasnodifferenceinoverallsurvivalbetweenSFLandNASH.PatientswithSFLhadfewerliver-relateddeathsthanthosewithNASH.Extra-hepaticmalignancy,CVDandend-stageliverdiseasearethemajorreasonofdeath.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.17非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題Outcomeofcirrhosisandliver-relateddeathisnotuniforminNAFLDMatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.18非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題單純性脂肪肝與NASH的區(qū)別與單純性脂肪肝相比，NASH患者年齡大、胰島素抵抗明顯，代謝紊亂多且重。單純性脂肪肝很少有肝纖維化，而NASH則是肝硬化的前期病變。與單純性脂肪肝不同，NASH患者肝病相關(guān)死亡顯著高于對照人群。為此，單純性脂肪肝和NASH可能代表不同的臨床背景和自然轉(zhuǎn)歸。19非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題單純性脂肪肝與肝硬化

Dam-larsenS,etal.ScandJGastroenterol2005;40:460-7方法：417例肝活檢證實(shí)的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分別隨訪19.9年和12.8年。結(jié)果：非酒精性脂肪肝組僅1例(0.6%)發(fā)生肝硬化，而酒精性脂肪肝組有54例（22%）發(fā)生肝硬化。結(jié)論：與ALD不同，NAFL為相對良性肝病，很少發(fā)生肝硬化。沒有NASH就沒有肝硬化，而沒有肝硬化就無肝病殘疾和死亡。20非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題單純性脂肪肝的臨床意義

對于胰島素抵抗的個(gè)體，單純脂肪肝是NAFLD的早期表現(xiàn)，是NASH和肝纖維化發(fā)病的前提條件。肝脂肪變加重慢性丙肝、酒精肝、血色病的嚴(yán)重程度，并促進(jìn)其肝纖維化進(jìn)展和肝癌發(fā)生。肝脂肪變可降低非3a型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應(yīng)答。脂肪變的肝臟對損肝藥物、缺血的耐受性下降。肝脂肪變明顯的肝臟作為供體用于移植，極易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能。脂肪變的肝臟增加了肝臟手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和死亡率、延長住院和手術(shù)時(shí)間。AnguloP.AlimentPharmacolTher2007;25:883-889.施軍平，等.中華肝臟病雜志，2008，16（11）：816-81821非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題動(dòng)脈硬化↓↘↘

肝外惡性腫瘤

脂肪異位的肝臟--內(nèi)臟脂肪組織的”賢內(nèi)助”22非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD患者隨訪6年代謝紊亂的發(fā)病率FanJG,etal.JGH2007;22:1086-91.23非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題單純性脂肪肝的臨床意義

B超所診斷的脂肪肝比BMI（總體肥胖）和腰圍（腹型肥胖）更能準(zhǔn)確反映危險(xiǎn)因素聚集。肝脂肪變誘發(fā)肝臟胰島素抵抗（IR），后者可早于外周IR并可加劇外周IR。肝臟一旦有脂肪沉積就“獲得”了內(nèi)臟脂肪組織的功能，可促進(jìn)代謝紊亂的發(fā)生和發(fā)展。脂肪組織的炎癥和脂毒性與肝臟脂肪含量的相關(guān)性獨(dú)立于BMI所反映的總體肥胖。FanJG,etal.JGastroenterolHepatol2007;22:794-80024非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

NAFLD--代謝紊亂和動(dòng)脈硬化的早期信號(hào)

即使是體重和血糖均正常的個(gè)體，NAFLD與胰島素抵抗和代謝紊亂亦密切相關(guān)，隨訪中糖脂紊亂和冠心病發(fā)病率亦顯著增高。

NAFLD與CRP增高、脂聯(lián)素減少、內(nèi)皮功能障礙、凝血纖溶改變及頸動(dòng)脈硬化獨(dú)立相關(guān)。不明原因的肝酶持續(xù)異?；颊?，10年內(nèi)2型糖尿病和冠心病的發(fā)病率顯著增加。Targher,Farrell,Fan,200725非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題影響NAFLD預(yù)后的因素成人14-33%→NAFLD10-20%→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病相關(guān)死亡。NASH患者5年和10年生存率分別為67％和59％，而同期對照ASH分別為38％和15％。NASH很少需要肝移植（2-8%），美國每年因NAFLD而肝移植者僅占全部NAFLD的0.002%。NAFLD隨著BMI和血糖升高，壽命明顯縮短，死亡率增高，但死因主要為代謝綜合征相關(guān)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管事件，肝病相關(guān)死亡主要見于NASH患者。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲？26非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題年青NAFLD患者左心室能量代謝改變的研究21例新診斷的非糖尿病NAFLD(36±7歲)VS21例健康者(35±7歲)應(yīng)用磁共振成像(MRI),磁共振分光鏡檢查(MRS)肝H-MRS測定肝內(nèi)脂肪含量(IHF)心臟MRI,心臟31P-MRS分析磷酸肌酸(Pcr)/ATP(心肌能量代謝標(biāo)志)新診斷年青NAFLD患者表現(xiàn)IHF,5.4~39.1%ww,MS患病率43%胰島素敏感性↓,FFA↑,脂聯(lián)素↓,E-選擇素↑,瘦素↑左室形態(tài),收縮和舒張功能正常心包內(nèi)和心包外脂肪含量明顯↑,Pcr/ATP明顯↓結(jié)果表明NAFLD肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑可在無其他心臟形態(tài)或功能改變情況下,早期即出現(xiàn)左室能量代謝異常

(Perseghin2008)27非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題影響NAFLD壽命的因素

AdamsLA,etal.Gastroenterology2005;129:113-21方法：420例社區(qū)確診的NAFLD平均隨訪5年，累計(jì)3192人年，其中男性231例，入選時(shí)平均49歲，8例有肝硬化。結(jié)果：新發(fā)13例肝硬化，13例肝病并發(fā)癥，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊亂、94例高血壓。結(jié)果：53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動(dòng)脈夾層血腫各1例。如將入選時(shí)肝硬化患者剔除則僅2例死于肝病。整組病例死亡率隨血糖增高而顯著增加。28非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題糖尿病對NAFLD患者預(yù)后的影響

Younssi2004等報(bào)道，與88例無糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25%vs10.2%)和肝病死亡(18.2vs2.3%)顯著增加。Marchesini2005等發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌病區(qū)糖尿病住院患者肝活檢脂肪性肝炎肝纖維化檢出率并不低于肝病病區(qū)。老年糖尿病患者尸檢肝硬化檢出率高達(dá)10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心腦血管事件所隱蓋。29非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD是2型糖尿病慢性腎病的危險(xiǎn)因素2103例2型糖尿病，排除合并心血管疾病和病毒性肝炎性別和年齡調(diào)整后，合并NAFLD患者慢性腎病發(fā)生率（CKD，GFR≤60ml/min）明顯增高（15vs9%，p<0.001）多元回歸分析顯示：NAFLD是2型糖尿病慢性腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1.87;95%CI1.3-4.1,p=0.020）TargherG

，Diabetologia.2008;51(3):444-450.30非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

Obesitysteatosissteatohepatitis

Cirrhosis&HCC

Liver-relatedmortality

<1%fibrosis50%15%~30%30%~40%

PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%WhatarethesettingsforNAFLD?metabolicsyndrome

T2DM

Extra-hepaticmalignancy&CVD

→←↗↙↓↓↓←31非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題主講內(nèi)容NAFLD流行病學(xué)和自然轉(zhuǎn)歸病毒性肝炎和肝NAFLD的臨床診治32非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題HBV和HCV感染者中肝細(xì)胞脂肪變的患病率39%55.7%0%20%40%60%80%100%Altlparmakn=164

肝脂肪變的流行率31.7%18%60%41.8%76%

SilviaBondiniTsochatzisMalhotraThomop

n=7160n=153n=63n=214n=17n=233ShiJP,etal.JHepatolgy,2008,48(2):S342-34335.7%n=835HCVHBV33非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝細(xì)胞脂肪變是CHC和CHB患者的一個(gè)共同病理改變？HBV所致肝細(xì)胞脂肪變雖不如HCV常見，程度亦多較輕，亦可表現(xiàn)為大泡性脂肪變或以大泡性脂肪變?yōu)橹鞯幕旌闲灾咀儯∽兎植继攸c(diǎn)與HCV相似，但門脈淋巴濾泡和膽道損傷不如HCV常見，亦常無Mallory小體。CHB患者發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）比例較CHC低。AdamG,JHepatology,2005;43:38–4434非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變在中國成人HBV和HCV感染者中的患病率15.5%0%20%40%60%80%100%

肝脂肪變的患病率2006n=9022%14.3%17.9%23.5%20052005-20082005-200820082007n=750n=140n=2361n=446n=2632005-200811.2%Dataonthefiles35非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題HBsAg攜帶者脂肪肝的患病率

臺(tái)北成人HBsAg陽性與胰島素抵抗和脂肪肝之間均無顯著相關(guān)性。Wangetal.JGH2008;23:?.上海市4009名機(jī)關(guān)職員脂肪肝的患病率與血清HBsAg陽性之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。范建高,等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志1998;32:189.WJG2003;9:1106-10.臺(tái)北和杭州成人代謝綜合征患病率與血清HBsAg陽性呈顯著負(fù)相關(guān)。

Jan.IntJObes2006;30:794-9.Luo.ClinChimActa.2007;380:238-40.36非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題HBV感染與肝脂肪變:生化學(xué)與病毒載量的影響ShiJP,etal.JGH,2008,23(9):1419-142537非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題慢性乙型肝炎:肝脂肪變的危險(xiǎn)因素ShiJP,etal.JGH,2008,23(9):1419-1425.38非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題HBV感染發(fā)生肝脂肪變的危險(xiǎn)因素ShiJP,etal.JHepatolgy,2008,48(2):S342-34339非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題中國成人慢性乙肝患者脂肪肝的患病率及發(fā)生原因調(diào)查在1915例肝活檢確診的慢性乙型肝炎患者中，肝脂肪變和超聲脂肪肝的檢出率分別為14%和8%。肝脂肪變與肥胖和代謝紊亂密切相關(guān)，但與HBVDNA滴度和HBeAg狀態(tài)無關(guān)，超重/肥胖、糖尿病、高脂血癥和高尿酸血癥是慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝脂肪變的危險(xiǎn)因素。肝脂肪變的發(fā)生與性別（男>女）、年齡（隨年齡增加而升高）相關(guān)，與炎癥活動(dòng)程度和肝纖維化分期無關(guān)。施軍平，等.中華肝臟病雜志，2008，16（7）：519-523施軍平，等.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2008，22（5）：5-740非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題HBV和宿主代謝因素介導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變慢性乙肝患者肝脂肪變性與BMI相關(guān)，尤其是與反映內(nèi)臟性肥胖的腰圍/臀圍比值密切相關(guān)。NAFLD相關(guān)的一些危險(xiǎn)因素（如肥胖、糖尿病等）是CHB患者肝脂肪變的發(fā)生發(fā)展的重要因素，尤其是胰島素抵抗(IR)及其相關(guān)的代謝綜合征。CHB時(shí)由于肝內(nèi)微循環(huán)障礙，肝細(xì)胞缺血缺氧，使肝內(nèi)脂肪酸氧化分解減少，脂蛋白合成減少，以及TG與載脂蛋白結(jié)合障礙/輸出減少也可導(dǎo)致肝脂肪變。

KimHK等研究發(fā)現(xiàn)HBV-X蛋白表達(dá)可通過活化轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-1（Sterolregulatoryelementbindingprotein，SREBP1）和過氧化物酶體增生物激活受體（Peroxisomeproliferator-activatedreceptorsγ，PPARγ）導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變。KimHK，Gastroenterolory,2007;132:1955-1967

41非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD與HCV感染NAFLD對CHC的影響MS組分及其發(fā)生率增高對纖維化進(jìn)展的影響40%CHC+NAFLD患者纖維化加劇獨(dú)立預(yù)測因子:年齡、ALT、匯管區(qū)周圍壞死炎癥對病毒治療應(yīng)答的影響EVR/ETR/SVR↓的影響因素BMI>30，HCV-1，IR，纖維化進(jìn)展/肝硬化CHC-1的SVR明顯低于CHC-3（39%VS72%）IR使SVR↓：細(xì)胞胰島素與IFN信號(hào)途徑之間對話增加HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性肥胖與糖尿病的影響肝脂變與HCV相關(guān)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)Perumalswami06，Gopal06，Conjeevaram07，Takuma0742非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變是低HBV-DNA載量HBsAg陽性患者轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因

119例患者納入研究，男性102例，HBeAg陰性88例（73.9%）；平均年齡33.9±9.7歲，體重指數(shù)（BMI）23.4±3.7kg/m2，ALT150.0±166.6U/L，AST102.4±193.2U/L。肝活檢顯示32例（26.9%）為肝細(xì)胞脂肪變，64例（53.8%）為慢性肝炎，7例（5.9%）為兩者并存，15例（12.6%）為非特異性改變，1例為正常肝組織。

接受核苷類似物抗病毒治療者肝脂肪變檢出率56.7%（17/30）顯著高于未治療患者（24.7%，22/89）。肝細(xì)胞脂肪變和代謝紊亂為HBV-DNA低載量HBsAg陽性患者肝酶升高的最主要原因之一，尤其是那些抗病毒治療后的患者；減重治療能改善患者肝酶水平。施軍平，等.中華肝臟病雜志，2008，16（11）：821-82543非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題減重治療對CHB伴脂肪變患者血清酶學(xué)的影響施軍平等，中華肝臟病雜志，2008，16（11）：821-825

44非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變對CHB患者肝纖維化進(jìn)展的影響562例CHB患者中，男性405名，女性157名，平均年齡31.30±9.61歲，BMI為22.19±3.13kg/m2。HBeAg和HBV-DNA陽性分別為394例和494例。組織病理顯示肝細(xì)胞脂肪變發(fā)生率為18.15%(102/562)。多元回歸分析表明CHB患者肝脂肪變的發(fā)生與BMI、TG、APO-B、UA和FBG密切相關(guān)。

炎癥、肝脂肪變、年齡>35歲、HBV-DNA>103copies/L、BMI、UA、GGT是CHB患者肝纖維化進(jìn)展的相關(guān)因素。肝細(xì)胞脂肪變是CHB患者肝纖維化進(jìn)展相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素施軍平等，中華臨床感染病雜志,2008,1(2):9-12.45非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題46非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

肝脂肪變是CHC干擾素治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對116例CHC患者采用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行抗病毒治療無脂肪變組SVR為65.6％（42/64），脂肪變組為38.4％（20/52），p=0.009機(jī)制可能是1、IR和肥胖導(dǎo)致CHC患者的細(xì)胞免疫功能降低；2、大量脂肪沉積于肝細(xì)胞可引起肝臟功能紊亂，破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)并使藥物與含病毒的肝細(xì)胞膜的接觸面積減少，從而導(dǎo)致肝臟對藥物的有效反應(yīng)下降；3、與劑量固定以及生物利用度的下降等因素相關(guān)。

KonstantinosC.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2005,17:149–15347非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題140例患者，分為肝脂肪變組（48例）和無脂肪變組（92例）派羅欣180ug/Wk（78例）或派羅欣180ug/Wk加拉米夫定100mg/d（62例）HBeAg＋治療6個(gè)月，HBeAg－治療12個(gè)月，隨訪19個(gè)月HBV基因型為D型肝細(xì)胞脂肪變對CHB抗病毒治療應(yīng)答的影響MehmetCindoruk,JClinGastroenterol,2007,513-51748非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變對CHB抗病毒治療SVR的影響P>0.05P>0.0549非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題影響Peg-IFN抗HBV治療應(yīng)答的因素50非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變對Peg-2bIFN抗HBV治療應(yīng)答的影響12WKS24WKS48WKS51非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題不同程度肝脂肪變對Peg-2bIFN抗HBV治療應(yīng)答的影響

－－48WKS52非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變對核苷類似物抗HBV治療應(yīng)答的影響

核苷類抗病毒藥靶位是線粒體DNA多聚酶

1）抑制線粒體DNA復(fù)制，引起線粒體DNA耗竭和呼吸鏈功能障礙，長期應(yīng)用可見線粒體腫脹，嵴結(jié)構(gòu)破壞

2）β氧化抑制，脂肪酸利用障礙，乳酸性酸中毒和肝細(xì)胞脂肪變性

3）SREBP1c表達(dá)增強(qiáng)和MTP表達(dá)降低

53非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題肝脂肪變對ETV、ADV抗病毒治療應(yīng)答影響

－－48WKSETVADV54非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題慢性病毒性肝炎合并脂肪肝診療建議重視嗜肝病毒現(xiàn)癥感染患者日常飲食和運(yùn)動(dòng)的指導(dǎo)，警惕體重增長過快和腰圍超標(biāo)。慢性HBV/HCV攜帶者近期出現(xiàn)肝酶異常和肝臟腫大需警惕可能合并脂肪肝。慢性病毒性肝炎合并脂肪肝，建議先行戒酒、減肥等基礎(chǔ)治療半年以上，無效者可考慮正規(guī)抗病毒治療。基因3型慢性丙型肝炎患者不論有無脂肪肝，均需盡早抗病毒治療，但亦需盡可能保持體重和腰圍于正常范圍。所有抗病毒治療無效的慢性病毒性肝炎患者，均需警惕代謝紊亂可能是其肝損和治療失敗的原因，治療脂肪肝有時(shí)會(huì)有意想不到的收獲。施軍平.實(shí)用肝臟病雜志，2008，11（4）：278-27955非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題PrimarylivercancerswithNASH

HashizumeH,etal.EuroJGastroenterolHepatol2007;19:827-3456非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題主講內(nèi)容NAFLD流行病學(xué)和自然轉(zhuǎn)歸病毒性肝炎和肝脂肪變NAFLD的臨床診治57非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題

亞太地區(qū)NAFLD的診療原則診斷近期體重增長/超重/內(nèi)臟肥胖者應(yīng)警惕脂肪肝建議查肝功能及肝臟B超或CT，特殊情況需肝活檢診斷NAFLD需排除可能導(dǎo)致脂肪肝的其他原因NAFLD患者需檢查并監(jiān)測代謝綜合征相關(guān)組分NAFLD的嚴(yán)重程度及預(yù)后需綜合評(píng)估治療改變生活方式，減少體重和腰圍有效防治2型糖尿病可安全使用他汀類藥物降低血脂必要時(shí)通過減肥藥物、減肥手術(shù)來減肥針對肝病（保肝）的藥物治療有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證58非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2006中國指南）凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)肝活體組織檢查組織學(xué)改變59非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題酒精量的界定瑞典Ekstedt等研究提示,NAFLD肝纖維化進(jìn)展與每周大量飲酒及每月1次大量飲酒有關(guān)。發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)和酒精的攝取量成負(fù)相關(guān)

（AnnInternMed.2007，146:10）飲酒量低于18g/d對發(fā)生NAFLD有保護(hù)作用

（L.Miele,S.Boccia,C.Cefalo.JHepatology,SupplNo1,46,2007）加州大學(xué)的DunnW等，對7211從不飲酒和945例適度飲酒的人群進(jìn)行檢查，脂肪肝發(fā)生率分別為3.2%和0.4%，說明適度飲酒可預(yù)防NAFLD的發(fā)生，并將飲酒量10g/d界定為適度。酒精也是左右NAFLD的重要因素，MS的相關(guān)組分是診斷NALFD的必備條件，它不僅是區(qū)別酒精性與非酒精性脂肪肝的必備條件，也是我們治療脂肪肝切入點(diǎn)的重要依據(jù)。60非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題美國NIH及DHHS/ADG對飲食和運(yùn)動(dòng)的推薦方案飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運(yùn)動(dòng)中度以上活動(dòng)60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行以期減少熱卡400kcl/d,促進(jìn)減重

Bellentani200861非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題體育鍛煉可以預(yù)防非酒精性脂肪肝的發(fā)生349例，男性52.7%,30.9%為原發(fā)性NAFLD.NAFLD組有氧運(yùn)動(dòng)或其他方式的體育運(yùn)動(dòng)明顯少于無NAFLD組(P</=0.03).至少每周一次的體育活動(dòng)可減少發(fā)生腹型肥胖風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)性別調(diào)整后，任何一種運(yùn)動(dòng)方法與NAFLD發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。(OR0.66,95%CI0.44-0.96)，經(jīng)營養(yǎng)狀況、脂聯(lián)素、抵抗素等調(diào)整后，相關(guān)性仍然存在。進(jìn)一步對BMI進(jìn)行調(diào)整后，只有有氧運(yùn)動(dòng)與脂肪肝的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。(OR0.61,95%CI0.44-0.85).日常體育運(yùn)功動(dòng)，特別是無氧運(yùn)動(dòng)，可預(yù)防NAFLD的發(fā)生，主要是能明顯減少腹型肥胖的發(fā)生率。Zelber-SagiS，Hepatology.2008Jul10.

62非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題基礎(chǔ)治療的意義歐洲老人健康縱向研究（HALE）1507例及意大利180例MS隨機(jī)單盲試驗(yàn)2年CRP、IL-6IR↓內(nèi)皮功能評(píng)分↑

MS發(fā)病率↓70-90歲患者全因及個(gè)因死亡率下降50%以上歐洲對84129例中年婦女隨訪14年，對5125例MS表現(xiàn)者隨訪3年心血管事件危險(xiǎn)性減少40％，DM發(fā)病率降低60％與二甲雙胍相比，DM發(fā)病率降低58％，而二甲雙胍只降低31％基礎(chǔ)治療不能偏廢，高CHO低脂飲食雖可降低LDL-C，但可能導(dǎo)致MS患者高胰島素血癥63非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD藥物干預(yù)的指征單純性脂肪肝作為一種良性病變而無需治療的觀點(diǎn)目前已受到挑戰(zhàn)脂肪肝可加重胰島素抵抗脂肪肝是糖尿病進(jìn)展、動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度和血管功能失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月無效或生化檢查仍異常者戒酒1月后仍有臨床表現(xiàn)和生化異常者45歲以上伴有糖尿病，難堅(jiān)持長期減肥者糖尿病伴NASH組織學(xué)NAS達(dá)到4分NASH相關(guān)肝硬化

FARRELL2006,AASLD2006,EASL200764非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題減肥藥指征及反指征指征：BMI>30Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相關(guān)并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、有神經(jīng)性厭食史或活動(dòng)性精神病患者。對年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥物脂酶抑制劑:奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動(dòng)度和纖維化中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度利莫納班（Remonibant）：內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細(xì)胞能量代謝，目前正在進(jìn)行II-III期臨床試驗(yàn)65非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題減肥藥的獲益及風(fēng)險(xiǎn)合理的目標(biāo)是6個(gè)月減重5－10％,減重速率為0.45－0.9kg/周成人＜1.2kg/周，兒童＜0.5kg/周成人＜0.45kg/月為無效,過快減肥（＞1.5kg/周或5kg/月）獲益改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥及MS合理減重可使血壓降低10mmHg,膽固醇水平降低15％，總死亡率、糖尿病相關(guān)死亡率及癌腫相關(guān)死亡率分別下降20％、30％及40％減少肝損害易感性改善NAFLD的肝功能及組織學(xué)體重下降1％可使血清ALT水平降低8％，體重下降10％者，肝功能大致復(fù)常提高HCV感染者的抗病毒治療應(yīng)答創(chuàng)造肝移植手術(shù)的條件和防治肝移植術(shù)后NASH復(fù)發(fā)提高患者的生活質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過快減肥可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率減肥藥誘致DILI，西布曲明的心腦血管疾病、中樞抑制劑的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)66非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動(dòng)劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮67非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題吡格列酮的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)組：吡格列酮45mg/天＋飲食控制對照組：安慰劑＋飲食控制樣本量：55例伴糖耐量異常或2型糖尿病的NASH患者主要結(jié)果：顯著改善糖耐量異常，提高胰島素敏感性復(fù)常率（48％對14％,P＝0.008）ALT復(fù)常率（58％對34％,P<0.001）、AST復(fù)常率（40％對21％,P＝0.04）減少肝脂肪含量（54％對0％,P<0.001）組織學(xué)改善脂變(P=0.003)、氣球樣變（P＝0.02)、炎癥（P=0.008）纖維化改善不明顯（P=0.08）NEnglJMed200668非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題噻唑烷二酮類在NAFLD/NASH治療中的獲益和問題獲益改善胰島素敏感性、ALT,AST,組織學(xué)等問題目前的所有研究均發(fā)現(xiàn)TZD可改善組織學(xué)的脂肪變和壞死炎癥程度，但僅一半的研究發(fā)現(xiàn)可改善纖維化TZD帶來的臨床獲益能否持久生化和糖代謝指標(biāo)停藥后恢復(fù)至基線水平對不伴糖尿病/糖耐量異常的NAFLD/NASH患者中的獲益？一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究正在進(jìn)行（針對超過240例非糖尿病NASH患者），吡格列酮與VitE或安慰劑進(jìn)行比較體重增加、心臟安全性需要更長期大樣本的臨床研究69非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題他汀類調(diào)脂藥Statins(HMG-CoA還原酶抑制劑：FLV、ATV、PRV、SMV、LOV、CEV）3項(xiàng)小規(guī)模的臨床研究顯示可改善NASH患者的組織學(xué)有效控制LDL-C及混合型高脂血癥有效抑制或延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程心血管事件↓22%、腦卒中↓16%、總死亡率↓22%獲益和風(fēng)險(xiǎn)世界脂質(zhì)研究協(xié)會(huì)認(rèn)為他汀類的肝毒性是臨床可接受的，ALT≥3ULN的發(fā)生率約0.1%，ALF為1/百萬需對NASH患者組織學(xué)改善進(jìn)行長期大規(guī)模臨床研究71非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題AT-Ⅱ受體阻滯劑（ARB）ARB（Losartan,olmesartan)高血壓及心腦血管事件↓NASH肝纖維化炎癥改善TGFβ1↓、CTGF↓、TNF-α↓氧應(yīng)激標(biāo)志物下降↓鐵蛋白↓ALT↓72非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD的UDCA臨床試驗(yàn)作者/年份例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果Laurin24開放12月13-15mg/kg/d轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)

1996Guma24隨機(jī)開放6月10mg/kg/d轉(zhuǎn)氨酶1997安慰劑對照Ceriani31開放6月10mg/kg/d轉(zhuǎn)氨酶1998Holoman24開放6月250mgtid轉(zhuǎn)氨酶2000Santos30隨機(jī)對照雙盲3月10mg/kg/d轉(zhuǎn)氨酶2003Lindor107隨機(jī)對照雙盲2年13-15mg/kg/d轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)與2004基值比有改善，但安慰劑比無明顯差異73非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題抗氧化劑

VitE和VitC最初在兒童NAFLD患者的隊(duì)列研究中顯示可改善肝臟酶學(xué)其后在小型的II期研究中，這些數(shù)據(jù)被證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)能改善組織學(xué)的肝臟脂肪變，但未發(fā)現(xiàn)NASH其他方面的顯著改善目前，VitE在NASH治療中作用的評(píng)估正在進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床研究74非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題易善復(fù)

–多烯磷脂酰膽堿的治療意義生理性磷脂：補(bǔ)充外源性磷脂，富含多不飽和脂肪酸降低ROS，改善脂質(zhì)過氧化抑制肝纖維化進(jìn)展刺激膠原酶產(chǎn)生抑制肝星狀細(xì)胞活化減少過氧化物保護(hù)細(xì)胞膜：膜穩(wěn)定劑肝臟靶向性：改善脂質(zhì)代謝有效治療酒精和非酒精性脂肪性肝?。↖I-I級(jí)）安全性良好經(jīng)典的多功能保肝藥，臨床應(yīng)用已50余年E.KuntzH.-D.KuntzHepatology2ndEdition2005;865-86675非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題易善復(fù)的保肝機(jī)制保護(hù)及修復(fù)受損的肝細(xì)胞減輕肝細(xì)胞脂肪變和壞死促進(jìn)肝細(xì)胞再生、減少肝細(xì)胞凋亡抑制炎癥浸潤和HSC激活，抗纖維化改善肝臟的脂質(zhì)代謝

提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性改善膽汁酸的組成，減少膽囊結(jié)石形成防治脂肪栓塞ExperimentalandclinicalGastroenterology,2002;3:3976非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題易善復(fù)對代謝紊亂的影響改善血液脂質(zhì)代謝紊亂(至1989年205項(xiàng)7606例臨床試驗(yàn)結(jié)果)TC↓8-30%，LDL-C↓10-30%，TG↓12-58%，HDL-C↑10-45%減少紅細(xì)胞和血小板的聚集性，改善血液流變學(xué)指標(biāo)保護(hù)胰島B細(xì)胞，改善胰島素抵抗？有助于預(yù)防和減輕動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生范建高,曾民德主編.脂肪性肝病,200577非酒精性脂肪性肝病研究中的幾個(gè)熱點(diǎn)問題NAFLD的易善復(fù)臨床試驗(yàn)作者/年份例數(shù)