進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病

關(guān)于進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病第1頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六

由JC(JohnCunningham)病毒感染少突膠質(zhì)細(xì)胞為主要特征的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病。第2頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六

進(jìn)行性多灶性自質(zhì)腦病主要累及免疫抑制或接受免疫調(diào)節(jié)治療的人群：艾滋病患者,約占79%；

惡性血液系統(tǒng)疾病者13%；器官移植者5%；合并自身免疫性疾病者,尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，3%。第3頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六JC病毒JC病毒可穿過15種不同細(xì)胞的胞膜到達(dá)胞核,然而卻只能在人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生子代病毒。JC病毒介導(dǎo)細(xì)胞死亡的機制尚不清楚,推測被該病毒感染的細(xì)胞可能會發(fā)生凋亡。但體外實驗顯示,病毒也可介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生壞死而非凋亡。第4頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六PML病因?qū)W血清流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),約80%正常成人體內(nèi)存在JC病毒抗體。JC病毒主要潛伏于骨髓、脾、扁桃體及腎臟等部位借助外周淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞甚至無細(xì)胞血漿在體內(nèi)循環(huán)。第5頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六從JC病毒潛伏感染至發(fā)生進(jìn)行性多灶性自質(zhì)腦病,共需經(jīng)歷5個關(guān)鍵步驟：1神經(jīng)系統(tǒng)以外的JC病毒的潛伏2感染非編碼控制區(qū)序列發(fā)生重排使病毒顆粒從原型轉(zhuǎn)變?yōu)槭壬窠?jīng)型3JC病毒重新激活導(dǎo)致病毒血癥,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累4人體免疫監(jiān)視功能失效5少突膠質(zhì)細(xì)胞被病毒感染第6頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六HIV與JCV感染之間的關(guān)系：HIV使宿主陷入免疫抑制狀態(tài)，JC病毒特異性CD4+T細(xì)胞減少,使病毒的復(fù)制不受限制；HIV感染直接破壞血一腦脊液屏障，使?jié)摲《镜募?xì)胞進(jìn)人腦組織；HIV感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子在內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,導(dǎo)致病毒啟動子被激活；HIV反式激活蛋白（Tat蛋白）可以在體外作用于病毒啟動子,最終啟動病毒基因的表達(dá)。第7頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六中樞神經(jīng)系統(tǒng)JC病毒感染經(jīng)典型PML炎癥型PMLPML相關(guān)免疫重建炎性綜合征JC病毒小腦顆粒細(xì)胞神經(jīng)元神經(jīng)病JC病毒腦膜炎JC病毒腦病第8頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六經(jīng)典型PML臨床表現(xiàn)：亞急性出現(xiàn)的偏癱、偏身感覺障礙、視覺受累、失語、共濟失調(diào)、意識模糊乃至癡呆一般不伴發(fā)熱癥狀開始可出現(xiàn)部分癥狀,隨著病灶的不斷擴大,癥狀加劇并增多。另有約18%的患者由于病灶鄰近皮質(zhì)可伴發(fā)癲病發(fā)作。第9頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六病理學(xué)特征：少突膠質(zhì)細(xì)胞的裂解性感染,HE染色可見腫脹的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞核內(nèi)存在嗜雙色包涵體，免疫組織化學(xué)或原位雜交染色可見少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)及胞核內(nèi)表達(dá)病蛋自或核酸,少突膠質(zhì)細(xì)胞的上述病理改變以進(jìn)展性病灶的邊緣部位最為常見。。第10頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六EnlargednucleicontainingviralinclusionsHematoxylinandeosinCasereportofapatientwithprogressivemultifocalleukoencephalopathyundertreatmentwithdimethylfumarate.Dammeieretal.BMCNeurology(2015)15:108第11頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六ClassicPML:demyelinatinglesionofthewhitematter(arrow)surroundedbymultipleJCV-infectedglialcells(arrowheads).第12頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六JCVGCN:JCVinfectionofgranulecellneurons(arrows).第13頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六JCVencephalopathy:JCVinfected(arrow)hemisphericcorticalneurons(arrowhead).第14頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六影像學(xué)改變：累及雙側(cè)大腦半球,呈多發(fā)非對稱性融合分布,但也可表現(xiàn)為單側(cè)甚至孤立性病灶、幕上病灶常源于血流最豐富的皮質(zhì)下自質(zhì),狀似貝殼,頂葉最常受累,其次是額葉,較少波及內(nèi)囊、外囊及胼胝體幕下白質(zhì)病灶則主要位于小腦中腳鄰近的腦橋和小腦,有時腦橋病變會蔓延至中腦和或延髓。第15頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六病變多局限于皮質(zhì)下U形纖維區(qū)域,不累及U形纖維,深部及腦室周圍自質(zhì)較少受累是經(jīng)典型進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的特征性表現(xiàn),常被用來與艾滋病腦病及其他白質(zhì)病變相鑒別。第16頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六第17頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六

A40yomanwithHIVinfection,whopresentedwithprogressiveonsetofwordfindingdifficultiesandrighthemiparesisfollowedbyseizure,4daysafterstartingcART.PCRwaspositiveforJCVintheCSFperipheralCD4countwas468cells/ul.MRIperformedatanotherhospitalreporteda3cmfocusofabnormalincreasedsignalonFLAIRsequencesintheleftfrontalsubcorticalwhitematter,surroundedbylinearandpunctatefociofenhancementatthemarginsofthelesion.Thislesionextendedintotheleftcoronaradiata,thecorpuscallosumandtherightfrontalwhitematter.MRIperformedatourhospital3weekaftertheinitialoneshowedlesionsinFLAIR(A,arrows)andcontrastenhancementinT1-weightedimagepostgadoliniuminjection(B,arrowheads).HisaphasiaimprovedprogressivelywithadditionofritonavirtohiscART(combinedantiretrovialtherapy)regimen.HisCD4countincreasedto558cells/ulandhisHIVplasmaviralloadwasundetectable.Hethenpresentedwithworseningaphasia.MRIperformed2andahalfmonthafteronsetofinitialsymptomsshowedenlargementofthelesionsinthelefthemisphericwhitematterandthecorpuscallosuminFLAIR(C,arrows)whichdisplayedintensecontrastenhancementinT1-weightedimages(D,arrowheads)aswellasmasseffect,righttoleftshiftandsubfalcineherniation.Hewastreatedwithdexamethasone6mgthreetimesaday,taperedover2weeks,andcARTwasdiscontinuedfortwoweeks.Allneurologicalsymptomsprogressivelyimprovedand2andahalfyearlater,hehasnoresidualweaknessandonlyminorwordfindingdifficulties.MRIshowedleukomalaciaandatrophyoftheleftfrontallobewithdilatationoftheleftlateralventriculeinFLAIR(E,arrows)andabsenceofcontrastenhancementinT1-weightedimage(F,arrowheads).HisCD4countwas669/ulandHIVplasmaviralloadcontinuetobeundetectable.Beyondprogressivemultifocalleukoencephalopathy:expandedpathogenesisofJCvirusinfectioninthecentralnervoussystem.LancetNeurol.2010April;9(4):425–437第18頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六診斷：PML的明確診斷有賴于組織病理學(xué)證實，對于不能施行腦組織活檢者,明確診斷PML需具備以下三點：1持續(xù)存在的PML典型臨床癥狀2腦脊液病毒檢測陽性3具有PML的典型影像學(xué)表現(xiàn)血液或尿液病毒陽性無診斷價值第19頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六KaplanJE,BensonC,HolmesKH,BrooksJT,PauA,MasurH.GuidelinesforpreventionandtreatmentofopportunisticinfectionsinHIV-infectedadultsandadolescents:recommendationsfromCDC,theNationalInstitutesofHealth,andtheHIVMedicineAssociationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.MMWRRecommRep2009;58:1–207.quizCE1-4.第20頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六治療：西多福韋及阿糖胞苷的療效尚有諸多爭議；5-HTC2A受體阻斷藥米氮平和利培酮具有潛在的治療價值,已在一些醫(yī)療單位于臨床；抗瘧疾藥物甲氟喹在體外也有抗病毒能力,且能透過血-腦脊液屏障,部分病例治療有效；對合并HIV感染的患者,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法為最佳選擇,可穩(wěn)定50-60%患者的病情。第21頁，共24頁，2023年，2月20日，星期六不伴HIV感染且臨床狀況允許的患者,應(yīng)避免應(yīng)用免疫抑制藥如激素、那他珠單抗等；器官移植者,由于不應(yīng)用免疫抑制藥可加重機體排斥反應(yīng),應(yīng)試用樹突細(xì)胞疫苗；PML相關(guān)免疫重建炎性綜合征并臨床癥狀呈漸進(jìn)性加重者,可以