遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

關(guān)于遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥第1頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六第11章

遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥第2頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六主要內(nèi)容一、概述二、遺傳變異對(duì)藥物代謝的影響三、特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常第3頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六

一、概述

第4頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/75又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，是近年藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)第5頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六6研究基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。研究?jī)?nèi)容2023/3/7第6頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/771957年Mostusky首先提出不同個(gè)體對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)1959年FriedrichVogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報(bào)告遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史第7頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六8近年來(lái)，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2023/3/7第8頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六920世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃（HumanGenomeProject，HGP）實(shí)施目前可以預(yù)見的應(yīng)用領(lǐng)域有三個(gè)部分一是疾病基因組學(xué)二是環(huán)境基因組學(xué)三就是遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2023/3/7第9頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/710遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)藥物有無(wú)遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)藥物對(duì)基因的影響，包括致癌致畸作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳病的藥物和基因治療研究范圍第10頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/711基本概念DNA遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因、傳遞遺傳信息最基本物質(zhì)染色體正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(autosome)，一對(duì)性染色體(sexchromosome)基因儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱為基因第11頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六12基本概念基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致生物體的可見性狀。2023/3/7第12頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六DNA示意圖DNA是由脫氧核苷酸堿基(腺嘌呤A,鳥嘌呤G,胸腺嘧啶T,胞嘧啶C)間通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì),在氫鍵的作用下形成的雙螺旋結(jié)構(gòu).第13頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六染色體（chromosome）示意圖正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(autosome)，一對(duì)性染色體第14頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六染色體（chromosome）示意圖正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(autosome)，一對(duì)性染色體第15頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六染色體結(jié)構(gòu)（chromosome）示意圖第16頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六等位基因（gene）示意圖位于一對(duì)同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。是同一基因的另外“版本”。同源染色體是形態(tài)和結(jié)構(gòu)相同的一對(duì)染色體。第17頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/718二、遺傳變異對(duì)藥物代謝的影響藥物代謝酶遺傳變異對(duì)藥物代謝影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對(duì)藥物代謝的影響第18頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/719藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。藥物代謝酶遺傳變異及對(duì)藥物代謝的影響★第19頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/720細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP450細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是體內(nèi)與藥物代謝相關(guān)的重要酶系●第20頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/721細(xì)胞色素P450(CYP450)酶一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一代謝性相互作用的96%是由CYP450酶系介導(dǎo)，簡(jiǎn)稱藥酶●第21頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D每一亞族中的單個(gè)P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6最新命名規(guī)則第22頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六

CYP3A4最新命名規(guī)則Individual：1、2、3…（鑒定先后順序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:第23頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亞族第24頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六人類細(xì)胞色素P450家族

目前已證實(shí)的人CYP家族CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51

功能CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外來(lái)物代謝CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51內(nèi)源性類固醇激素的代謝CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代謝CYP24(維生素D),26(類維生素A),27B1(維生素D),...第25頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六參與藥物代謝的主要酶類人肝中I相和II相代謝酶I相酶

II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化還原酶(CPR)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶N-乙酰轉(zhuǎn)移酶UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶CYPs參與了90%以上藥物的代謝第26頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六重要的藥物代謝酶絕大多數(shù)藥物均通過(guò)其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代謝CYP3A4含量最多、底物特異性最廣泛占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富約50%的藥物經(jīng)其催化代謝第27頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六

人肝中各種CYP酶的含量及作用第28頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六主要CYP的底物、誘導(dǎo)劑與抑制劑CYP底物誘導(dǎo)劑抑制劑1A2茶堿、丙咪嗪奧美拉唑、吸煙環(huán)丙沙星2C9S-華法林、二氯芬酸巴比妥類、利福平氯霉素2C19地西泮、奧美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1對(duì)乙酰氨基酚乙醇（長(zhǎng)期）、異煙肼戒酒硫3A4環(huán)孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡馬西平、苯妥英、利福平、糖皮質(zhì)激素西米替丁、紅霉素、酮康唑、西柚汁第29頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/730CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）第30頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六31編碼人類CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義CYPlA2*1F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)CYPlA2*7(G3534A)1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2023/3/7第31頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六32CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67%,其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2023/3/7第32頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/733經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各種非甾體類抗炎藥部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。2.細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）第33頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六34編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號(hào)染色體CYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％2.細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）2023/3/7第34頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/7353.細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體，至少存在14種突變基因

第35頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六363.細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)CYP2C19*3出現(xiàn)頻率亞裔人8%白種人小于1%2023/3/7第36頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/7374.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%-2%

，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。其氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)第37頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六384.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)

2023/3/7第38頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六394.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異白種人PM發(fā)生率為5%-10%中國(guó)人PM

發(fā)生率僅為1%左右中國(guó)人存在約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10

等位基因頻率在中國(guó)人高達(dá)58%

2023/3/7第39頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六404.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶編碼CYP2D6酶的基因位于22號(hào)常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)2023/3/7第40頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/741CYP3A4含量最多占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富，約50%的藥物經(jīng)其催化代謝已發(fā)現(xiàn)有30多種基因多態(tài)性，其突變等位基因已從CYP3A4*2至CYP3A4*19這些多態(tài)性中沒有可以導(dǎo)致酶功能喪失或顯著降低的突變5.CYP3A4酶第41頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/742藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑經(jīng)由NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等

●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第42頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六43藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異慢乙?；x者：東方人群10-30%，西方人群40-70%，愛斯基摩人無(wú)2023/3/7●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第43頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六44乙?；x多態(tài)性對(duì)藥物的影響

不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物，慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無(wú)效2023/3/7●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第44頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六45人體內(nèi)有兩種N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,

NAT）：NAT1和NAT2藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)近年來(lái)NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性2023/3/7●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第45頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六46NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分2023/3/7NAT2基因第46頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六47快型乙酰化代謝者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙酰化反應(yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等2023/3/7NAT2基因第47頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六48快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙酰化者占30％-50％，中國(guó)人為70％-80％，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上通過(guò)查明快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對(duì)經(jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制2023/3/7NAT2基因第48頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六49乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌2023/3/7NAT2基因第49頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/750NATl和NAT2有87％的同源性NATl，代謝對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸NAT2，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等NAT1基因第50頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六51在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人NAT1的快型基因NATl*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)2023/3/7NAT1基因第51頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/752酒精不耐受和酒精代謝

某些個(gè)體由于遣傳的原因，對(duì)酒精敏感性增高而出現(xiàn)酒精中毒酒精的體內(nèi)代謝主要是經(jīng)ADH水解成乙醛，再經(jīng)ALDH水解成乙酸。乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌，導(dǎo)致面紅、心跳加速等●●●乙醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶（ALDH）第52頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六53乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為4kD的亞單位組成，其活性受遺傳控制，由5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH，形成多態(tài)性胎兒的ADH無(wú)活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平2023/3/7乙醇脫氫酶(ADH)

第53頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六54根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力學(xué)特征，ADH分為三類Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHsⅠ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對(duì)乙醇代謝有更大的作用

2023/3/7乙醇脫氫酶(ADH)

第54頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六55乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶2023/3/7

乙醛脫氫酶(ALDH)

第55頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六56ALDH2表現(xiàn)遺傳多態(tài)性ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒2023/3/7

乙醛脫氫酶(ALDH)

第56頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/757包括中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對(duì)酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過(guò)速。主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？第57頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/758葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常G6PD編碼基因位于X染色體長(zhǎng)臂，表現(xiàn)多態(tài)性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第58頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六59G6PD缺乏使谷光甘肽還原酶輔酶（NADPH）生成減少，GSH隨之減少。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆等時(shí)，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血2023/3/7葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第59頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六60G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉2023/3/7葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第60頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/761催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶●●●●●第61頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/762硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第62頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六63其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-巰基嘌呤（6-MP）會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15倍的6-MP可成功治療這些患者。2023/3/7硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第63頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/764藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。▲第64頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六65藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。2023/3/7▲第65頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/766藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。▼第66頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六67藥物靶標(biāo)和受體

例如腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)，個(gè)體對(duì)腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。2023/3/7▼第67頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/768

依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)由對(duì)癥下藥到對(duì)人下藥即給藥方案?jìng)€(gè)體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。第68頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/769三、特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常

纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥第69頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期六2023/3/7701.纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號(hào)染色體約70％的纖維性囊腫病