化學制藥工藝路線的設計和選擇

化學制藥工藝路線的設計和選擇第1頁/共47頁一、概述工藝路線：一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。工藝研究的首要任務：在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。第2頁/共47頁工藝路線設計與選擇的研究對象：在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationaldrug，IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。（1）即將上市的新藥第3頁/共47頁（2）專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。第4頁/共47頁（3）產(chǎn)量大、應用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。第5頁/共47頁二、藥物合成工藝路線的設計（1）半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結構的天然產(chǎn)物經(jīng)化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程。（2）全合成（totalsynthesis）：以化學結構簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程。

藥物合成工藝路線設計屬于有機合成化學中的一個分支，從使用的原料來分，有機合成可分為全合成和半合成兩類：第6頁/共47頁合成路線的設計策略也分為兩類：（1）由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線。

SM→A→B→C→D→E→???→TM第7頁/共47頁（2）由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作的出發(fā)點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應為止，是合成中最為常見的策略。這種逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。第8頁/共47頁逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標分子進行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。第9頁/共47頁切斷（disconnection）：目標化合物結構剖析的一種處理方法，想象在目標分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負性形式，后者更為常用。切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機反應相對應。第10頁/共47頁合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類。第11頁/共47頁逆合成分析基本原則：①每步都有合適又合理的反應機理和合成方法；②整個合成做到最大可能的簡單化；③有被認可的（即市場能夠供應的）原料。第12頁/共47頁例如除草劑莎稗磷的逆合成分析與合成路線:

逆合成分析：合成路線：第13頁/共47頁逆合成方法的基本過程：（1）化合物結構的宏觀判斷：找出基本結構特征，確定采用全合成或半合成策略。（2）化合物結構的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后，確定目標分子的基本骨架，這是合成路線設計的重要基礎。第14頁/共47頁（3）目標分子基本骨架的切斷：在確定目標分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設計關鍵步驟。（4）合成等價物的確定與再設計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。第15頁/共47頁（5）重復上述過程，直至得到可購得的原料。在化合物合成路線設計的過程中，除了上述的各種構建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉換和消除，官能團的保護與去保護等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。第16頁/共47頁

合成路線設計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應法等。追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析1、追溯求源法第17頁/共47頁常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團的活化作用，是合成反應容易進行。通常碳-雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，先合成碳-雜鍵，然后再建立碳-碳鍵。第18頁/共47頁例：抗真菌藥益康唑第19頁/共47頁第20頁/共47頁第21頁/共47頁第22頁/共47頁2、分子對稱法對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分子對稱法也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。分子對稱法的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。第23頁/共47頁例如葉枯唑的逆合成分析第24頁/共47頁3、模擬類推法對化學結構復雜、合成路線設計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設計。從初步的設想開始，通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設計。模擬類推法的要點在于適當?shù)念惐群蛯τ嘘P化學反應的了解。第25頁/共47頁三、藥物合成工藝路線的評價與選擇（1）化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；（2）所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應；（3）中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續(xù)操作；1、藥物合成工藝路線的評價標準理想工藝路線的特點：第26頁/共47頁（4）反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；（5）設備條件要求不苛刻；（6）“三廢”少且易于治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離、純化易達到藥用標準；（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟效益最好。第27頁/共47頁2、藥物合成工藝路線的選擇在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應組成，因此首先要了解化學反應的類型。1）化學反應類型的選擇第28頁/共47頁“平頂型”反應和“尖頂型”反應第29頁/共47頁尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產(chǎn)技術、“三廢”防治、設備條件等密切相關。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應，工藝操作條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產(chǎn)品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。第30頁/共47頁2）合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作簡便，設備要求低，各步收率較高等特點。“直線方式”和“匯聚方式”

第31頁/共47頁直線方式匯聚方式第32頁/共47頁總收率比較:“直線方式”的總收率:總收率為(0.90)9x100%=38.74%第33頁/共47頁僅有5步連續(xù)反應，總收率為(0.90)5x100%=59.05%“匯聚方式”的總收率:第34頁/共47頁

格列美脲的合成：除β-苯乙基異氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基環(huán)己胺（2-108）的制備與參加反應具有“匯聚方式”的特征外，基本屬于“直線方式”裝配，9步反應的總收率為13.3%第35頁/共47頁3）原輔材料供應選擇工藝路線，首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得；必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質、相類似反應的收率、操作難易以及市場來源和價格等。第36頁/共47頁4）原輔材料更換和合成步驟改變對于相同的合成路線或同一個化學反應，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護環(huán)境。第37頁/共47頁5）反應次序的合理安排在多步農(nóng)藥合成反應中，合理安排反應次序可以降低成本、縮短生產(chǎn)周期，其基本原則為：①產(chǎn)率低的反應盡量安排在前面。如果將產(chǎn)率低的安排在后面，則前面產(chǎn)率高的反應產(chǎn)物作為后一步的原料將會有更大的損失，合成成本將提高。②先難后易。難度大的反應排在前面進行，可以提高合成效果。③原料價格高的反應盡量安排在后面。價格高的原料使用的越晚，將使合成總成本越低。第38頁/共47頁四、化學合成藥物的工藝研究在藥物合成工藝路線的設計和選擇之后，接下來要進行工藝條件研究。一個藥物的合成工藝路線通常可由若干個合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學單元反應，每個單元反應又包括反應和后處理兩部分，后處理是產(chǎn)物的分離、精制的物理處理過程，只有經(jīng)過適當而有效的后處理才能得到符合質量標準的藥物。第39頁/共47頁在合成工藝上多傾向于在同一反應器中，連續(xù)地加入原輔材料，以進行一個以上的化學單元反應，成為一個合成工序；即多個化學單元反應合并成一個合成工序的生產(chǎn)工藝，習稱為“一勺燴”工藝。第40頁/共47頁化學反應的內(nèi)因和外因主要是指反應物和反應試劑分子中原子的結合狀態(tài)、鍵的性質、立體結構、官能團的活性，各種原子和官能團之間的相互影響及物化性質等，是設計和選擇藥物合成工藝路線的理論依據(jù)。1、化學反應的內(nèi)因第41頁/共47頁2、化學反應的外因即反應條件，也就是各種化學反應的一些共同點：配料比、反應物的濃度與純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件，以及反應終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質量監(jiān)控等等。在各種化學反應中，反應條件變化很多，千差萬別，但又相輔相成或相互制約。有機反應大多比較緩慢，且副反應很多，因此，反應速率和生成物的分離、純化等常常成為化學合成藥物工藝研究中的難題。第42頁/共47頁反應條件和影響因素:

（1）配料比：參與反應的各物料之間物質量的比例稱為配料比（也稱投料比）。通常物料量以摩爾為單位，則稱為物料的摩爾比。（2）溶劑：溶劑主要作為化學反應的介質，反應溶劑性質和用量直接影響反應物的濃度、溶劑化作用、加料次序、反應溫度和反應壓力等。第43頁/共47頁（3）溫度和壓力：化學反應需要光和熱的傳輸和轉換，在化學合成藥物工藝研究中要注意考察反應溫度和壓力的變化，選擇合適的攪拌器和攪拌速度。（4）催化劑：現(xiàn)代化學工業(yè)中，80%以上的反應涉及催化過程。化學合成藥物的工藝路線中也常見催化反應，如酸堿催化，金屬催化，相轉移催化，生物酶催化等，來加速化學反應、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。第44頁/共47頁（5）反應時間及其監(jiān)控：反應物在一定條件下通過化學反應轉變成產(chǎn)物，與化學反應時間有關。有效地控制反應