發(fā)育生物學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

發(fā)育生物學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育第1頁(yè)/共44頁(yè)問(wèn)答題1．試述原腸化過(guò)程中的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有哪些?2．斑馬魚(yú)胚盾等的作用是什么?3．三個(gè)胚層的分化情況如何?

第2頁(yè)/共44頁(yè)一、神經(jīng)管的形成

神經(jīng)管(neuraltube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱(chēng)為neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation兩種。

1.Primaryneurulation:

由外胚層細(xì)胞增殖、內(nèi)陷并最終離開(kāi)外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動(dòng)物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。第3頁(yè)/共44頁(yè)

外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側(cè)的細(xì)胞將生成皮膚；上述二者相交處的細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neuralcrest)，它們將遷移各處形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。第4頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)管形成的起始：來(lái)自背部中胚層的信號(hào)誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣的細(xì)胞的背測(cè)收縮，而預(yù)置的表皮細(xì)胞向中線移動(dòng)，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。第5頁(yè)/共44頁(yè)

Primaryneurulation的過(guò)程第6頁(yè)/共44頁(yè)神經(jīng)管形成的掃描電鏡圖第7頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)管與相鄰?fù)馀邔蛹?xì)胞分離可能與細(xì)胞粘連分子有關(guān)第8頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)管沿A－P軸線依次閉合，完成形成過(guò)程。

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人類(lèi)胚胎的神經(jīng)管閉合缺陷癥

不同區(qū)域的神經(jīng)管的封口時(shí)間不同。第二區(qū)封口失敗，胚胎的前腦不發(fā)育，即致死性的無(wú)腦癥；第5區(qū)不封口導(dǎo)致脊柱裂口癥。

SonicHedgehog、Pax3等因子是神經(jīng)管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。第10頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生（developmentofnervesystem）包括腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)和周?chē)窠?jīng)的發(fā)生。神經(jīng)系統(tǒng)起源于神經(jīng)外胚層,由神經(jīng)管和神經(jīng)嵴分化而來(lái)。人胚胎第三周初，在脊索的誘導(dǎo)下出現(xiàn)了由神經(jīng)外胚層構(gòu)成的神經(jīng)板。隨著脊索的延長(zhǎng)，神經(jīng)板也逐漸長(zhǎng)大并形成神經(jīng)溝，神經(jīng)溝從相當(dāng)于枕部體節(jié)的平面上向頭尾兩端愈合成管，頭尾兩端各形成一個(gè)開(kāi)口，稱(chēng)為前神經(jīng)孔和后神經(jīng)孔。前神經(jīng)孔在胚胎第25天左右閉合，后神經(jīng)孔在胚胎第27天左右閉合，于是形成一個(gè)完整的神經(jīng)管。神經(jīng)管的前端膨大，演變?yōu)槟X，神經(jīng)管的后端較細(xì)，演變?yōu)榧顾?。神?jīng)管還發(fā)育為神經(jīng)垂體、松果體和視網(wǎng)膜等。神經(jīng)嵴的細(xì)胞分化為周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、濾泡旁細(xì)胞、頸動(dòng)脈體Ⅰ型細(xì)胞等。第11頁(yè)/共44頁(yè)

2.SecondaryNeurulation

特點(diǎn)：神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細(xì)胞組成的實(shí)心索中空而成。鳥(niǎo)類(lèi)、哺乳類(lèi)、兩棲類(lèi)動(dòng)物胚胎的后部神經(jīng)管及魚(yú)類(lèi)胚胎的全部神經(jīng)管的形成采取此種方式。第12頁(yè)/共44頁(yè)斑馬魚(yú)神經(jīng)管的形成第13頁(yè)/共44頁(yè)

1.Organizermesoderm

誘導(dǎo)神經(jīng)管的形成

兩棲動(dòng)物胚胎胚孔背唇誘導(dǎo)第二胚軸形成的作用叫做primaryembryonicinduction二、神經(jīng)誘導(dǎo)作用第14頁(yè)/共44頁(yè)

主要胚胎誘導(dǎo)作用也存在于其它物種上鴨的Hensen`snode移植到雞胚上誘導(dǎo)一個(gè)次級(jí)胚軸形成第15頁(yè)/共44頁(yè)斑馬魚(yú)的胚盾具有組織中心活性第16頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)誘導(dǎo)作用的機(jī)制

組織中心產(chǎn)生的信號(hào)分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信號(hào)(如BMP4)，從而使其附近的外胚層細(xì)胞朝預(yù)置的神經(jīng)命運(yùn)發(fā)育。第17頁(yè)/共44頁(yè)三、神經(jīng)管的分化

1.腦的分區(qū)第18頁(yè)/共44頁(yè)2.后腦的分區(qū)

脊椎動(dòng)物后腦一般都再分出多個(gè)菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個(gè)菱腦原節(jié)是一個(gè)發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細(xì)胞可交換，而節(jié)間不能交換。

后腦產(chǎn)生控制面部和頸部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴細(xì)胞分化出周邊神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。第19頁(yè)/共44頁(yè)Hox基因在不同的后腦區(qū)域有不同的表達(dá)譜第20頁(yè)/共44頁(yè)Hox基因在菱腦原節(jié)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

Hoxb2的一個(gè)增強(qiáng)子使lacZ在r3和r5中表達(dá)；而Hoxb1的一個(gè)增強(qiáng)子使堿性磷酸酶在r4表達(dá)。第21頁(yè)/共44頁(yè)四、神經(jīng)元的分化1.神經(jīng)元命運(yùn)的確定－lateralinhibition

跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神經(jīng)元命運(yùn)確定中起關(guān)鍵作用。二者互作后，Notch通過(guò)一系列反應(yīng)抑制NeuroD和Neurogenin的表達(dá)。Neurogenin是激活Delta表達(dá)所必需的。第22頁(yè)/共44頁(yè)2.脊髓沿D－V軸線的分化

脊髓沿背－腹軸線的不同區(qū)域的細(xì)胞有不同的發(fā)育命運(yùn).第23頁(yè)/共44頁(yè)脊髓沿D－V軸分化的機(jī)制

腹部命運(yùn)：決定于來(lái)自脊索和floorplate的信號(hào)。將脊索置于脊髓的側(cè)面或背部，其接觸的脊髓部位將形成第二個(gè)floorplate,附近分化出motorneuron,但背部標(biāo)志基因pax3和pax7的表達(dá)受抑制。腹部信號(hào)分子是SonicHedgehog，其不同的濃度決定了不同的腹部命運(yùn)(高濃度誘導(dǎo)motorneurons,而低濃度誘導(dǎo)C.neurons)。

背部命運(yùn)：決定于來(lái)自神經(jīng)管形成中背部外胚層產(chǎn)生的BMP4和BMP7,它們能夠誘導(dǎo)脊髓背部細(xì)胞表達(dá)BMP4和Dorsalin-1。

背、腹部信號(hào)分子間的互作提供了脊髓細(xì)胞分化的位置信息。如將notochord去除后，Dorsalin的表達(dá)區(qū)就向腹部擴(kuò)展。SHH

BMP4、BMP7

BMP4、BMP7

BMP4Dorsalin-1SHH

第24頁(yè)/共44頁(yè)五、神經(jīng)元的生長(zhǎng)和凋亡1.神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)元一般包括4個(gè)組成部分：soma,dendrites,axon,growthcone.第25頁(yè)/共44頁(yè)

軸突絕緣層－髓鞘(myelinsheath)：由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞圍繞axon形成的多層膜系統(tǒng)，以防止電脈沖在傳輸過(guò)程中損耗。外周神經(jīng)元的髓鞘由Schwanncell形成，而中樞神經(jīng)元oligodendrocytes形成。第26頁(yè)/共44頁(yè)2.Guidanceforaxongrowth

神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)首先決定于其自身表達(dá)的基因產(chǎn)物。第27頁(yè)/共44頁(yè)

神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)也決定于其所處的環(huán)境因素(environmentalcues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環(huán)境因素包括其伸展途徑中的組織結(jié)構(gòu)、胞外基質(zhì)成分、相鄰細(xì)胞的表面特性。第28頁(yè)/共44頁(yè)神經(jīng)管中的netrin分泌蛋白對(duì)連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)具有吸引作用第29頁(yè)/共44頁(yè)體節(jié)生骨區(qū)中的ephrin對(duì)motorneuron的生長(zhǎng)起排斥作用第30頁(yè)/共44頁(yè)昆蟲(chóng)肢體中跨膜蛋白semaphorin對(duì)感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng)起排斥作用第31頁(yè)/共44頁(yè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用由靶細(xì)胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種因子對(duì)一種神經(jīng)元起吸引作用，但可能對(duì)另一種神經(jīng)元起排斥作用。第32頁(yè)/共44頁(yè)3.Synapseformation

當(dāng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)錐抵達(dá)靶位(肌細(xì)胞、其它神經(jīng)元、腺體)時(shí)，將在二者間形成特化的連接，即神經(jīng)突觸。如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與肌細(xì)胞間將形成neuro-muscularjunction.第33頁(yè)/共44頁(yè)Agrin誘導(dǎo)乙酰膽堿受體重排和激活其表達(dá)的機(jī)制第34頁(yè)/共44頁(yè)4.Neuralsurvival

在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，50％以上的神經(jīng)元將凋亡。一個(gè)神經(jīng)元對(duì)肌細(xì)胞的激活將引起其它與該肌細(xì)胞接觸的神經(jīng)元的凋亡。第35頁(yè)/共44頁(yè)不同類(lèi)型的神經(jīng)元的存活需要不同的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)因子，同類(lèi)神經(jīng)元在不同的發(fā)育階段也需要不同的因子維持存活。第36頁(yè)/共44頁(yè)六、神經(jīng)嵴細(xì)胞

發(fā)生部位:神經(jīng)管閉合處的神經(jīng)管細(xì)胞和與神經(jīng)管相接的外表層細(xì)胞，它們間質(zhì)細(xì)胞化而成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。

特點(diǎn):具有遷移性。

分化命運(yùn)：因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不同。可分化為感覺(jué)、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞；表皮中的色素細(xì)胞；頭骨軟骨和結(jié)締組織等。第37頁(yè)/共44頁(yè)在由神經(jīng)溝愈合為神經(jīng)管的過(guò)程中，神經(jīng)溝邊緣與表面外胚層相延續(xù)處的神經(jīng)外胚層細(xì)胞游離出來(lái)，形成左右兩條與神經(jīng)管平行排列的索狀細(xì)胞，在神經(jīng)管的背外側(cè)和表面外胚層的下方，即為神經(jīng)嵴，可分化為周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、濾泡旁細(xì)胞、頸動(dòng)脈體Ⅰ型細(xì)胞等。部分細(xì)胞還可變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞，并由此分化為頭頸部的骨、軟骨、及結(jié)締組織。因此這部分神經(jīng)嵴組織又稱(chēng)為中外胚層。

第38頁(yè)/共44頁(yè)第39頁(yè)/共44頁(yè)

軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細(xì)胞。

Ventralmigrationpathway:進(jìn)入體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞。

遷移機(jī)制：即將遷移前表達(dá)Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制SlugmRNA導(dǎo)致其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表達(dá)，在遷移時(shí)停止表達(dá)。第40頁(yè)/共44頁(yè)Migratingneuralcrestcells第41頁(yè)/共44頁(yè)

其它組織對(duì)神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移的影響

體節(jié)細(xì)胞的影響:不同A－P部位的神經(jīng)嵴細(xì)胞都只能從體節(jié)的前半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表達(dá)跨膜蛋白Eph成員，而神經(jīng)嵴細(xì)胞表達(dá)其配體，二者的互作產(chǎn)生排斥。

神經(jīng)管和脊索的影響: