課件免疫學(xué)十chen t cell

第十章T淋巴細(xì)胞

TLymphocyteIntroductionT淋巴細(xì)胞（Tlymphocyte）來(lái)源:骨髓中的淋巴樣干細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟功能：介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)第一節(jié)T淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育在胸腺中的發(fā)育在外周淋巴器官中的分化發(fā)育

祖T→前T→未成熟T→成熟TDN(doublenegative)→DP(doublepositive)→SP(singlepositive)T細(xì)胞分化、發(fā)育過(guò)程是TCR基因重排，形成功能性TCR及T細(xì)胞庫(kù)的過(guò)程。

事件：功能性TCR的表達(dá)

陽(yáng)性選擇獲得MHC限制性

陰性選擇獲得中樞免疫耐受T細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育TCR是由兩條肽鏈構(gòu)成的異二聚體

TCRT：95%~99%

TCRδT：1%~5%

發(fā)育早期,一定數(shù)量的胚系基因片段，通過(guò)重排、組合，形成特異性抗原識(shí)別受體。TCRαβ鏈基因的重排

DN階段:β鏈基因重排（V-D-J）(7號(hào)染色體）

DP階段:α鏈基因重排（V-J）（14號(hào)）表達(dá)功能性TCRαβ功能性TCR的表達(dá)

獲得MHC限制性以適當(dāng)親和力與胸腺上皮細(xì)胞表面的抗原肽-MHCⅠ類或Ⅱ類分子復(fù)合物（pMHC)結(jié)合的DP留下來(lái)，分化為SP。不能結(jié)合/親和力過(guò)高的胸腺細(xì)胞會(huì)凋亡凋亡細(xì)胞占DP細(xì)胞總數(shù)的95％

陽(yáng)性選擇PositiveSelection獲得自身耐受能與皮髓質(zhì)交界區(qū)、髓質(zhì)區(qū)的Mφ、DC表面的MHCⅠ/Ⅱ-自身抗原肽結(jié)合的SP發(fā)生凋亡。

陰性選擇NegativeSelectionT細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育初始T細(xì)胞（naiveTcell）：

未接觸抗原的成熟T細(xì)胞T細(xì)胞在外周淋巴器官與抗原接觸：

效應(yīng)功能的T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)性T細(xì)胞記憶T細(xì)胞T細(xì)胞在外周淋巴器官中的發(fā)育一、TCR-CD3復(fù)合物

T細(xì)胞特征性表面標(biāo)志，特異性識(shí)別Ag的分子基礎(chǔ)。第二節(jié)T細(xì)胞的表面分子及作用TCR

（Tcellreceptor）

參與抗原識(shí)別的膜分子與CD3形成復(fù)合物。異源二聚體：

TCR：外周血大部分T細(xì)胞。

TCR：皮膚、腸道上皮的T細(xì)胞。

TCR立體結(jié)構(gòu)IgSF家族成員胞膜外區(qū)各含有一個(gè)可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)(C區(qū)）。兩條肽鏈的V區(qū)是TCR識(shí)別抗原肽－MHC復(fù)合物的功能區(qū)。

ab-TCR抗原肽MHCT細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（APC）

TCR配體：

MHC-抗原肽的復(fù)合物

TCR不能直接識(shí)別蛋白質(zhì)抗原表面的表位，只能特異性識(shí)別抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物

5種、六肽鏈、3種二聚體。與TCR跨膜區(qū)形成鹽橋。γ,δ,ε,ζ(zeta),η(eta)肽鏈胞漿區(qū)均含ITAM結(jié)構(gòu)

γ,δ,ε屬于IgSFγ/ε（非共價(jià)鍵連接）δ/ε（非共價(jià)鍵連接）ζ/ζ（80~90%）或ζ/η（10~20%）

CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能ITAM：

18個(gè)氨基酸殘基組成，其中含有2個(gè)YxxL/V。

ITAM的酪氨酸殘基磷酸化后，與ZAP-70的結(jié)合是T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程早期階段的重要生化反應(yīng)之一。

TCR-CD3復(fù)合物生物學(xué)功能

特異性識(shí)別AgTCR：特異性識(shí)別Ag肽-MHC復(fù)合物.CD3：①穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu).②傳遞T細(xì)胞活化信號(hào)1.二、CD4和CD8分子1.輔助TCR識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。2.成熟T細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子。細(xì)胞膜表面單鏈糖蛋白，IgSF成員，胞膜外含4個(gè)IgSF結(jié)構(gòu)區(qū)。主要表達(dá)于輔助性T細(xì)胞（ThCell)。ssssssVC2VC2CD4分子TH細(xì)胞激活的輔助受體（Co-Receptor)與MHC-II類分子結(jié)合，穩(wěn)定TCR－抗原肽－MHCII

復(fù)合物.參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞漿段直接與酪氨酸蛋白激酶P56LCK相連,可促使CD3分子的ITAM基序酪氨酸磷酸化.CD4分子功能CD4為HIV的受體，與HIVgp120結(jié)合。IgSF成員，含,鏈。主要表達(dá)于細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TCTL)CD8與MHC-I類分子結(jié)合，是細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別抗原的輔助受體.胞漿段直接與酪氨酸蛋白激酶P56LCK相連,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。αβssssVVssssCD8分子

三、協(xié)同刺激分子

接受抗原刺激的為抗原特異性T細(xì)胞克隆，T細(xì)胞活化的第一信號(hào)具有嚴(yán)格的特異性。APC或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體之間相互作用，產(chǎn)生T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)。主要協(xié)同刺激分子配體/受體

APC/BTB7（CD80/86）CD28CTLA-4CD40CD40LICAM-1LFA-1LFA-3LFA-2（CD2）1.CD28表達(dá)于約90％CD4+T細(xì)胞，

50％CD8+T細(xì)胞2.CTLA-4(CD152)表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，其胞漿帶有ITIM基序。Immunoreceptortyrosine-basedinhibition，motif，ITIM中的酪氨酸殘基被磷酸化后，募集蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（SHP,SHIP)，這些磷酸酶通過(guò)對(duì)T細(xì)胞活化途經(jīng)中重要信號(hào)分子的去酸化，抑制T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

CD28、CTLA-4與B7CD28與B7結(jié)合后產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)（co-stimulatorysignal），使T細(xì)胞活化（信號(hào)2）.CTLA-4：表達(dá)于活化的T細(xì)胞，與B7結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號(hào)，阻止T細(xì)胞的進(jìn)一步活化。

CTLA-4與B7的親和力顯著高于CD28，參與T細(xì)胞免疫負(fù)調(diào)節(jié)。PD-1,programmeddeath1:

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，抑制T、B細(xì)胞的增殖和活化。ICOS,induciblecostimulator:

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，作用晚于CD28，調(diào)節(jié)、促進(jìn)T細(xì)胞增殖。配體：ICOSL/B7-H2CD40L(CD154)/CD40:

CD40L主要表達(dá)于活化的CD4＋T細(xì)胞。

CD40主要分布于APC（B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）。CD40L/CD40功能1.促進(jìn)APC活化2.促進(jìn)T細(xì)胞活化(APCB7表達(dá)增加,分泌CK)3.促進(jìn)B細(xì)胞活化(提供

B細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào))。Immunodeficiencywithincreased

IgM（HIgMsyndrome）

-In70%cases,inheritedas

X-linked

recessivethatresultsfrommutationinCD40L.B細(xì)胞不能增殖及不能Ig類別轉(zhuǎn)換。

-LargeamountsofpolyclonalIgM,butIgG、IgAorIgEdeficiency。

-TheytendtoformIgMautoantibodiestoneutrophiles,plateletsandotherelementsoftheblood,aswellastissueantigens(autoimmunedisease)。CD2CD2（LFA-2，綿羊紅細(xì)胞體）分布：成熟T（95%）、胸腺細(xì)胞（50~70%）、部分NK

細(xì)胞功能：CD2—LFA-3/CD48，介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附應(yīng)用：玫瑰花環(huán)形成實(shí)驗(yàn)四、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)

第三節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群

T細(xì)胞在表型及功能上均為異質(zhì)性群體。表型與功能并不完全一致。多種分類方法。一、初始T、效應(yīng)T和記憶性T細(xì)胞初始T細(xì)胞表型：CD45RA+、CD62L+、CD25-（IL-2Rα）特點(diǎn)：未接觸抗原的成熟T，有分化潛能。效應(yīng)T細(xì)胞遷往炎癥部位，執(zhí)行細(xì)胞免疫效應(yīng)。記憶性T細(xì)胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特點(diǎn)：存活期長(zhǎng)，接受抗原刺激后可迅速活化。T細(xì)胞亞群TCRαβT細(xì)胞

CD4+或CD8+T，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞群。TCRγδT細(xì)胞

CD4―CD8―T，少數(shù)為CD8+，參與固有免疫。T細(xì)胞亞群二、αβT和γδT細(xì)胞CD4+亞群（CD3+CD4+CD8-）

CD4分子表達(dá)在60－65％TCRαβT細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞識(shí)別外源性抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，活化后主要效應(yīng)細(xì)胞為Th細(xì)胞。CD8+T亞群（CD3+CD4-CD8+）

CD8分子表達(dá)于30－35％TCRαβT細(xì)胞和部分TCRγδT細(xì)胞。

CD8+T細(xì)胞識(shí)別內(nèi)源性抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物，活化后，效應(yīng)細(xì)胞為Tc細(xì)胞,即CTL。T細(xì)胞亞群三、CD4+T亞群和CD8+T亞群Th細(xì)胞初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)分化，形成Th1,Th2,Th17，Th3和Tr1。

Th1,Th2分別參與細(xì)胞免疫和體液免疫。

Tr1和Th3通過(guò)分泌TGF-β，對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用。T細(xì)胞亞群四、Th、Tc（CTL）、Treg細(xì)胞細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iTreg):下調(diào)免疫應(yīng)答自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg)，直接來(lái)源于胸腺。初始CD4+T細(xì)胞的分化TNFTGF-β,IL-6

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(reguletaryTcell，Treg)

主要為表達(dá)CD25的CD4+T細(xì)胞亞群(CD4+CD25+T)。參與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)。1.自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

2.適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

Tr1和Th3

表10-2兩類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比較特點(diǎn)自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周CD25表達(dá)++轉(zhuǎn)錄因子Foxp3++抗原特異性自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來(lái)抗原發(fā)揮效應(yīng)作用的方式細(xì)胞接觸，分泌細(xì)胞因子主要依賴細(xì)胞因子，細(xì)胞接觸功能抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答抑制自身?yè)p傷性炎癥反應(yīng)和移植排斥反應(yīng)，有利于腫瘤生長(zhǎng)CTL（Tc)細(xì)胞:細(xì)胞毒性的T細(xì)胞通常指表達(dá)TCRαβ和CD8分子的Tc細(xì)胞。

Tc1：IFN-和IL-12促進(jìn)其生成

Tc2：IL-4可促進(jìn)其生成

T細(xì)胞亞群

第四節(jié)T淋巴細(xì)胞功能TGF-β,IL-6TNF各亞群分泌不同的細(xì)胞因子，決定每個(gè)亞群的免疫效應(yīng)功能，并調(diào)控各亞群的形成和擴(kuò)增。一、CD4+Th細(xì)胞亞群的功能CD4+Th細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞的功能分泌CKs：IL-2、IFN-γ、TNFIL-2：促進(jìn)T細(xì)胞的增殖分化、成熟IFN-γ：Mφ的活化因子，促進(jìn)IgG2a/IgG3生成IFN-γ、IL-2、IL-12：NK激活劑TNF：誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡生物學(xué)功能介導(dǎo)細(xì)胞免疫引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)Th2細(xì)胞的功能分泌CKs：IL-4、5、6、10、13促進(jìn)B細(xì)胞增殖、成熟和促進(jìn)抗體生成生物學(xué)功能：輔助體液免疫抗寄生蟲感染正常免疫應(yīng)答中Th1與Th2處于平衡狀態(tài)，一旦失衡可以引起疾病。二、CD8+殺傷性T細(xì)胞的功能表型：CD8+TCRαβ功能：特異性直接殺傷靶細(xì)胞殺傷機(jī)制細(xì)胞裂解（細(xì)胞毒）誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡接觸相：效-靶結(jié)合

TCR識(shí)別pMHCⅠ分子,

粘附分子參與.分泌相：釋放穿孔素

perforin,膜上構(gòu)筑小孔.裂解相：不可逆損傷,

大量小孔致細(xì)胞裂解.細(xì)胞裂解（細(xì)胞毒性）機(jī)制A、（CTL）FasL-Fas（靶細(xì)胞）結(jié)合→Fas胞漿區(qū)激活caspase8→再激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)→傳遞死亡信號(hào)→靶細(xì)胞凋亡B、CTL釋放顆粒酶granzyme，經(jīng)穿孔素小孔→進(jìn)入胞內(nèi)→激活Caspase10→再激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)→傳遞死亡信號(hào)→靶細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制CTL殺傷特點(diǎn)：a、特異性識(shí)別靶細(xì)胞b、受MHC限制c、連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷三、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）：抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化與增殖，達(dá)到免疫的負(fù)調(diào)節(jié)作用.Th3細(xì)胞亞群：分泌TGF-β抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng).Tr1亞群細(xì)胞：分泌的IL-10抑制巨噬細(xì)胞的功能.

小結(jié)掌握T細(xì)胞表面重要的分子TCR-CD3復(fù)合物：T細(xì)胞特有標(biāo)志CD4和CD8分子：T細(xì)胞輔助受體