課件免疫學(xué)十chen t cell

第十章T淋巴細胞

TLymphocyteIntroductionT淋巴細胞（Tlymphocyte）來源:骨髓中的淋巴樣干細胞在胸腺中發(fā)育成熟功能：介導(dǎo)適應(yīng)性細胞免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)第一節(jié)T淋巴細胞的分化發(fā)育在胸腺中的發(fā)育在外周淋巴器官中的分化發(fā)育

祖T→前T→未成熟T→成熟TDN(doublenegative)→DP(doublepositive)→SP(singlepositive)T細胞分化、發(fā)育過程是TCR基因重排，形成功能性TCR及T細胞庫的過程。

事件：功能性TCR的表達

陽性選擇獲得MHC限制性

陰性選擇獲得中樞免疫耐受T細胞在胸腺中的分化發(fā)育TCR是由兩條肽鏈構(gòu)成的異二聚體

TCRT：95%~99%

TCRδT：1%~5%

發(fā)育早期,一定數(shù)量的胚系基因片段，通過重排、組合，形成特異性抗原識別受體。TCRαβ鏈基因的重排

DN階段:β鏈基因重排（V-D-J）(7號染色體）

DP階段:α鏈基因重排（V-J）（14號）表達功能性TCRαβ功能性TCR的表達

獲得MHC限制性以適當(dāng)親和力與胸腺上皮細胞表面的抗原肽-MHCⅠ類或Ⅱ類分子復(fù)合物（pMHC)結(jié)合的DP留下來，分化為SP。不能結(jié)合/親和力過高的胸腺細胞會凋亡凋亡細胞占DP細胞總數(shù)的95％

陽性選擇PositiveSelection獲得自身耐受能與皮髓質(zhì)交界區(qū)、髓質(zhì)區(qū)的Mφ、DC表面的MHCⅠ/Ⅱ-自身抗原肽結(jié)合的SP發(fā)生凋亡。

陰性選擇NegativeSelectionT細胞在胸腺中的分化發(fā)育初始T細胞（naiveTcell）：

未接觸抗原的成熟T細胞T細胞在外周淋巴器官與抗原接觸：

效應(yīng)功能的T細胞亞群調(diào)節(jié)性T細胞記憶T細胞T細胞在外周淋巴器官中的發(fā)育一、TCR-CD3復(fù)合物

T細胞特征性表面標志，特異性識別Ag的分子基礎(chǔ)。第二節(jié)T細胞的表面分子及作用TCR

（Tcellreceptor）

參與抗原識別的膜分子與CD3形成復(fù)合物。異源二聚體：

TCR：外周血大部分T細胞。

TCR：皮膚、腸道上皮的T細胞。

TCR立體結(jié)構(gòu)IgSF家族成員胞膜外區(qū)各含有一個可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)(C區(qū)）。兩條肽鏈的V區(qū)是TCR識別抗原肽－MHC復(fù)合物的功能區(qū)。

ab-TCR抗原肽MHCT細胞抗原遞呈細胞（APC）

TCR配體：

MHC-抗原肽的復(fù)合物

TCR不能直接識別蛋白質(zhì)抗原表面的表位，只能特異性識別抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物

5種、六肽鏈、3種二聚體。與TCR跨膜區(qū)形成鹽橋。γ,δ,ε,ζ(zeta),η(eta)肽鏈胞漿區(qū)均含ITAM結(jié)構(gòu)

γ,δ,ε屬于IgSFγ/ε（非共價鍵連接）δ/ε（非共價鍵連接）ζ/ζ（80~90%）或ζ/η（10~20%）

CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能ITAM：

18個氨基酸殘基組成，其中含有2個YxxL/V。

ITAM的酪氨酸殘基磷酸化后，與ZAP-70的結(jié)合是T細胞活化信號傳導(dǎo)過程早期階段的重要生化反應(yīng)之一。

TCR-CD3復(fù)合物生物學(xué)功能

特異性識別AgTCR：特異性識別Ag肽-MHC復(fù)合物.CD3：①穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu).②傳遞T細胞活化信號1.二、CD4和CD8分子1.輔助TCR識別抗原和參與T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。2.成熟T細胞表達CD4或CD8分子。細胞膜表面單鏈糖蛋白，IgSF成員，胞膜外含4個IgSF結(jié)構(gòu)區(qū)。主要表達于輔助性T細胞（ThCell)。ssssssVC2VC2CD4分子TH細胞激活的輔助受體（Co-Receptor)與MHC-II類分子結(jié)合，穩(wěn)定TCR－抗原肽－MHCII

復(fù)合物.參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞漿段直接與酪氨酸蛋白激酶P56LCK相連,可促使CD3分子的ITAM基序酪氨酸磷酸化.CD4分子功能CD4為HIV的受體，與HIVgp120結(jié)合。IgSF成員，含,鏈。主要表達于細胞毒性T細胞(TCTL)CD8與MHC-I類分子結(jié)合，是細胞毒性T細胞識別抗原的輔助受體.胞漿段直接與酪氨酸蛋白激酶P56LCK相連,參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。αβssssVVssssCD8分子

三、協(xié)同刺激分子

接受抗原刺激的為抗原特異性T細胞克隆，T細胞活化的第一信號具有嚴格的特異性。APC或靶細胞表面的協(xié)同刺激分子與T細胞表面的相應(yīng)受體之間相互作用，產(chǎn)生T細胞活化所需的第二信號。主要協(xié)同刺激分子配體/受體

APC/BTB7（CD80/86）CD28CTLA-4CD40CD40LICAM-1LFA-1LFA-3LFA-2（CD2）1.CD28表達于約90％CD4+T細胞，

50％CD8+T細胞2.CTLA-4(CD152)表達于活化的CD4+T細胞和CD8+T細胞，其胞漿帶有ITIM基序。Immunoreceptortyrosine-basedinhibition，motif，ITIM中的酪氨酸殘基被磷酸化后，募集蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（SHP,SHIP)，這些磷酸酶通過對T細胞活化途經(jīng)中重要信號分子的去酸化，抑制T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

CD28、CTLA-4與B7CD28與B7結(jié)合后產(chǎn)生協(xié)同刺激信號（co-stimulatorysignal），使T細胞活化（信號2）.CTLA-4：表達于活化的T細胞，與B7結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，阻止T細胞的進一步活化。

CTLA-4與B7的親和力顯著高于CD28，參與T細胞免疫負調(diào)節(jié)。PD-1,programmeddeath1:

表達于活化的T細胞，抑制T、B細胞的增殖和活化。ICOS,induciblecostimulator:

表達于活化的T細胞，作用晚于CD28，調(diào)節(jié)、促進T細胞增殖。配體：ICOSL/B7-H2CD40L(CD154)/CD40:

CD40L主要表達于活化的CD4＋T細胞。

CD40主要分布于APC（B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）。CD40L/CD40功能1.促進APC活化2.促進T細胞活化(APCB7表達增加,分泌CK)3.促進B細胞活化(提供

B細胞活化的協(xié)同刺激信號)。Immunodeficiencywithincreased

IgM（HIgMsyndrome）

-In70%cases,inheritedas

X-linked

recessivethatresultsfrommutationinCD40L.B細胞不能增殖及不能Ig類別轉(zhuǎn)換。

-LargeamountsofpolyclonalIgM,butIgG、IgAorIgEdeficiency。

-TheytendtoformIgMautoantibodiestoneutrophiles,plateletsandotherelementsoftheblood,aswellastissueantigens(autoimmunedisease)。CD2CD2（LFA-2，綿羊紅細胞體）分布：成熟T（95%）、胸腺細胞（50~70%）、部分NK

細胞功能：CD2—LFA-3/CD48，介導(dǎo)細胞間的黏附應(yīng)用：玫瑰花環(huán)形成實驗四、淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗

第三節(jié)T淋巴細胞亞群

T細胞在表型及功能上均為異質(zhì)性群體。表型與功能并不完全一致。多種分類方法。一、初始T、效應(yīng)T和記憶性T細胞初始T細胞表型：CD45RA+、CD62L+、CD25-（IL-2Rα）特點：未接觸抗原的成熟T，有分化潛能。效應(yīng)T細胞遷往炎癥部位，執(zhí)行細胞免疫效應(yīng)。記憶性T細胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特點：存活期長，接受抗原刺激后可迅速活化。T細胞亞群TCRαβT細胞

CD4+或CD8+T，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要細胞群。TCRγδT細胞

CD4―CD8―T，少數(shù)為CD8+，參與固有免疫。T細胞亞群二、αβT和γδT細胞CD4+亞群（CD3+CD4+CD8-）

CD4分子表達在60－65％TCRαβT細胞，CD4+T細胞識別外源性抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，活化后主要效應(yīng)細胞為Th細胞。CD8+T亞群（CD3+CD4-CD8+）

CD8分子表達于30－35％TCRαβT細胞和部分TCRγδT細胞。

CD8+T細胞識別內(nèi)源性抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物，活化后，效應(yīng)細胞為Tc細胞,即CTL。T細胞亞群三、CD4+T亞群和CD8+T亞群Th細胞初始CD4+T細胞經(jīng)分化，形成Th1,Th2,Th17，Th3和Tr1。

Th1,Th2分別參與細胞免疫和體液免疫。

Tr1和Th3通過分泌TGF-β，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用。T細胞亞群四、Th、Tc（CTL）、Treg細胞細胞免疫體液免疫固有免疫適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞（iTreg):下調(diào)免疫應(yīng)答自然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg)，直接來源于胸腺。初始CD4+T細胞的分化TNFTGF-β,IL-6

調(diào)節(jié)性T細胞(reguletaryTcell，Treg)

主要為表達CD25的CD4+T細胞亞群(CD4+CD25+T)。參與免疫應(yīng)答的負調(diào)節(jié)。1.自然調(diào)節(jié)性T細胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

2.適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細胞（iTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

Tr1和Th3

表10-2兩類調(diào)節(jié)性T細胞的比較特點自然調(diào)節(jié)性T細胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細胞誘導(dǎo)部位胸腺外周CD25表達++轉(zhuǎn)錄因子Foxp3++抗原特異性自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應(yīng)作用的方式細胞接觸，分泌細胞因子主要依賴細胞因子，細胞接觸功能抑制自身反應(yīng)性T細胞應(yīng)答抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)和移植排斥反應(yīng)，有利于腫瘤生長CTL（Tc)細胞:細胞毒性的T細胞通常指表達TCRαβ和CD8分子的Tc細胞。

Tc1：IFN-和IL-12促進其生成

Tc2：IL-4可促進其生成

T細胞亞群

第四節(jié)T淋巴細胞功能TGF-β,IL-6TNF各亞群分泌不同的細胞因子，決定每個亞群的免疫效應(yīng)功能，并調(diào)控各亞群的形成和擴增。一、CD4+Th細胞亞群的功能CD4+Th細胞分化的調(diào)節(jié)Th1細胞的功能分泌CKs：IL-2、IFN-γ、TNFIL-2：促進T細胞的增殖分化、成熟IFN-γ：Mφ的活化因子，促進IgG2a/IgG3生成IFN-γ、IL-2、IL-12：NK激活劑TNF：誘導(dǎo)靶細胞凋亡生物學(xué)功能介導(dǎo)細胞免疫引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)Th2細胞的功能分泌CKs：IL-4、5、6、10、13促進B細胞增殖、成熟和促進抗體生成生物學(xué)功能：輔助體液免疫抗寄生蟲感染正常免疫應(yīng)答中Th1與Th2處于平衡狀態(tài)，一旦失衡可以引起疾病。二、CD8+殺傷性T細胞的功能表型：CD8+TCRαβ功能：特異性直接殺傷靶細胞殺傷機制細胞裂解（細胞毒）誘導(dǎo)靶細胞凋亡接觸相：效-靶結(jié)合

TCR識別pMHCⅠ分子,

粘附分子參與.分泌相：釋放穿孔素

perforin,膜上構(gòu)筑小孔.裂解相：不可逆損傷,

大量小孔致細胞裂解.細胞裂解（細胞毒性）機制A、（CTL）FasL-Fas（靶細胞）結(jié)合→Fas胞漿區(qū)激活caspase8→再激活caspase級聯(lián)反應(yīng)→傳遞死亡信號→靶細胞凋亡B、CTL釋放顆粒酶granzyme，經(jīng)穿孔素小孔→進入胞內(nèi)→激活Caspase10→再激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)→傳遞死亡信號→靶細胞凋亡誘導(dǎo)細胞凋亡機制CTL殺傷特點：a、特異性識別靶細胞b、受MHC限制c、連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷三、調(diào)節(jié)性T細胞的功能自然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg）：抑制CD4+和CD8+T細胞的活化與增殖，達到免疫的負調(diào)節(jié)作用.Th3細胞亞群：分泌TGF-β抑制Th1細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng).Tr1亞群細胞：分泌的IL-10抑制巨噬細胞的功能.

小結(jié)掌握T細胞表面重要的分子TCR-CD3復(fù)合物：T細胞特有標志CD4和CD8分子：T細胞輔助受體