宿主防御區(qū)段醫(yī)學(xué)免疫學(xué)固有

固有免疫Innateimmunity

是生物在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中形成的一系列防御機(jī)制,在個(gè)體出生時(shí)即已具備?？蓪?duì)侵入的病原體迅速發(fā)揮非特異性抗感染效應(yīng)，亦可清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞;并參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫(innateimmunity)固有免疫組成InnateImmunity物理屏障化學(xué)屏障生物屏障淋巴血液過(guò)濾作用免疫屏障免疫分子補(bǔ)體溶菌酶抗菌肽細(xì)胞因子Mo/M、DC、NK、T、NKT、B1細(xì)胞免疫細(xì)胞一.組織屏障(Barrier)(一)皮膚黏膜屏障作用物理屏障:皮膚粘膜具有機(jī)械屏障作用；化學(xué)屏障:脂肪酸、乳酸、胃酸;

粘液中的溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白；微生物屏障:正常菌群間的拮抗作用；機(jī)械性阻擋作用分泌殺菌物質(zhì)正常菌群拮抗作用(二)血－腦屏障軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜,組織結(jié)構(gòu)致密;阻擋病原體和其他大分子有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室；幼兒血-腦屏障發(fā)育不完善,易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。(三)血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基脫膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成.（基蛻膜）妊娠早期此屏障不完善,某些病毒感染可引起流產(chǎn)胎兒畸形和死胎。補(bǔ)體：細(xì)胞因子：二.免疫分子(Molecules)溶菌酶:不耐熱堿性蛋白,裂解G+菌細(xì)胞壁抗菌肽:具有抗菌活性短肽的總稱。400余種,可直接殺傷細(xì)菌、真菌和有包膜病毒乙型溶素:血清中,熱較穩(wěn)定的堿性多肽.作用于G+菌細(xì)胞膜.急性期蛋白：MBL、C反應(yīng)蛋白等。N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡糖氨β1,4-糖苷健四肽側(cè)鏈五肽交連橋XXXXXX溶菌酶(一)吞噬細(xì)胞(phagocyticcell)中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞(二)樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)(三)自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller,NK)(四)NKT細(xì)胞(五)T細(xì)胞(六)B1細(xì)胞三.固有細(xì)胞(Intrinsiccells)單核吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞㈠吞噬細(xì)胞(phagocytes)單核-巨噬細(xì)胞

Mononuclearphagocytesystem,MPS一、組成包括血液中的單核細(xì)胞（monocyte）和由各種組織器官中的巨噬細(xì)胞（macrophage,MΦ）。

CellsLocation

MonocytesBloodstream

KupffercellLiver

MesangialcellKidney

DustcellLung

MicroglialcellBrain

OsteoclastBone

SerosalmacrophagePeritonealcavity

CellsofthemononuclearphagocytesystemMPS單核-巨噬細(xì)胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結(jié)構(gòu)單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。二、細(xì)胞表面分子1、模式識(shí)別受體（PRR）：①mannosereceptor（MR）甘露糖受體②scavengerreceptor（SR）清道夫受體③Tolllikereceptor（TLR）Toll樣受體④LPSreceptor脂多糖受體2、調(diào)理素受體:FcγRI,II,III,CR1,CR33、MHC-I/MHC-II4、CD80/CD86等共刺激分子5、CKR（一）PRR1989年，美國(guó)Janeway提出模式識(shí)別理論，認(rèn)為某些病原體共有某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，這種高度保守的分子結(jié)構(gòu)稱為病原相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP可被固有免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，即模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）所識(shí)別，以保證免疫識(shí)別作用的相對(duì)特異性。(1)病原相關(guān)分子模式(

PAMP)是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu),是PRR的配體。PAMP種類:脂多糖(LPS)肽聚糖和脂磷壁酸細(xì)菌和真菌的甘露糖細(xì)菌、病毒的DNA/RNA(2)模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptors,

PRR)膜型PRR甘露糖受體(MRs)清道夫受體(SRs)Toll樣受體(TLRs)LPS受體分泌型PRRMBLCRP指Mo/M和DC等固有免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PRRs配體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位TLR1Triacyllipopeptides多種細(xì)胞細(xì)胞表面TLR2PGN,LTA,Lipoprotein,lipopeptideLipoarabinomannanZymosan,HSP70外周血淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞表面TLR3dsRNA,PolyI:C樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)TLR4LPS,HSP60單核吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞細(xì)胞表面TLR5Flagellin單核細(xì)胞未成熟樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞表皮細(xì)胞細(xì)胞表面

主要模式識(shí)別受體

PRRs配體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位TLR6LTA,Lipopeptide,ZymosanB細(xì)胞（高水平）、NK和單核細(xì)胞（低水平）細(xì)胞表面TLR7ssRNA,imidazoquinoline類漿細(xì)胞樣前DC細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)TLR8ssRNA,imidazoquinoline單核、NK和T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)TLR9CpG-DNANK和B細(xì)胞巨噬細(xì)胞外周血淋巴細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)TLR10未知類漿細(xì)胞樣前DC細(xì)胞（低水平）、B細(xì)胞未知PRRs配體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位MR

細(xì)胞壁糖蛋白,糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基

巨噬細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞

細(xì)胞表面

SR

G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸

巨噬細(xì)胞

細(xì)胞表面

（二）調(diào)理素受體

主要包括IgGFc受體（FcγR）和補(bǔ)體受體（CR1,CR3）

1．IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用

2．補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用（三）其它表面分子

參與提呈抗原和協(xié)同刺激T細(xì)胞活化的分子包括MHCII類分子和B7分子（CD80和CD86）以及MHCI

。靜息的巨噬細(xì)胞很少表達(dá)MHCII類分子和B7分子，此兩種分子在巨噬細(xì)胞攝取病原體活化后呈高水平表達(dá)，作為抗原提呈細(xì)胞提呈抗原肽給T細(xì)胞，并提供T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)刺激。

L三、殺傷機(jī)制

1.識(shí)別

2.吞噬

3.殺傷（1）胞外殺傷：ADCC作用（2）胞內(nèi)殺傷：氧依賴性機(jī)制氧非依賴性機(jī)制氧依賴性殺菌機(jī)制：Reactiveoxygenintermediates(ROIs):超氧陰離子，過(guò)氧化氫，游離羥基，次氯酸等Reactivenitrogenintermediates(RNIs)：NOS催化L-精氨酸產(chǎn)生NO，發(fā)揮殺菌和細(xì)胞毒作用。氧非依賴性殺菌機(jī)制：酸性PH環(huán)境（3.5-4.0），溶菌酶，Defensin，TNF-a等四、生物學(xué)功能1.吞噬、殺傷作用吞噬、清除衰老死亡的細(xì)胞吞噬和清除病原體殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞等2.抗原提呈作用（1）單核巨噬細(xì)胞是專職抗原提呈細(xì)胞（APC）。（2）加工處理外源性抗原和內(nèi)源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段與MHC分子結(jié)合形成肽－

MHC復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表面，供T細(xì)胞識(shí)別。（3）單核巨噬細(xì)胞B7分子與T細(xì)胞表達(dá)的CD28

作用，提供T細(xì)胞活化第二信號(hào)。

3.參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）分泌多種促炎癥細(xì)胞因子：IL-1、IL-6、

TNF-a等。（2）分泌MIP-1、MCP-1和IL-8等趨化因子

4.免疫調(diào)節(jié)

巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1、

IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，參與免疫調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用血液白細(xì)胞總數(shù)的60%~70%;來(lái)源于骨髓,產(chǎn)生速率高,存活2-3d；胞漿中溶酶體:髓過(guò)氧化物酶、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素等;中性粒細(xì)胞(neutrophil)中性粒細(xì)胞1.主要特性

2.表面受體

（1）

TLRs

（2）MR

（3）SR

（4）OpsonicReceptorsFcα-R,Fcγ-RⅢA（CD16a）,CR1

3.生物學(xué)功能（1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。（2）調(diào)理吞噬作用。（3）殺傷腫瘤作用。DC是專職抗原提呈細(xì)胞；功能:攝取、加工處理和提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。(二)樹突狀細(xì)胞(DC)自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell)是一類缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的特征-無(wú)TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細(xì)胞（largegranularlymphocyte,LGL）。外周血中的NK細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾臟中占1％～2％；淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞的存在。(三)自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller,NK)光鏡下的NK細(xì)胞形態(tài)NNK細(xì)胞MembranemoleculesCD16(FcγRIII),CD56,LFA-1,LFA-2NK細(xì)胞活化受體NK細(xì)胞抑制受體NKcell:TCR-BCR-CD16+CD56+

分為兩個(gè)亞群：CD56bright

和CD56dim一、NK細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制

（一）NK細(xì)胞活化受體活化受體多達(dá)260余種,啟動(dòng)活化信號(hào)。

1.免疫球蛋白樣殺傷受體（KIRs）：

KIR2DS和KIR3DS2.天然細(xì)胞毒性受體（NCR）：

NKp46、NKp30、NKp443.C型凝集素樣受體（KLRs）：

NKG2D

4.其他：CK受體、膜整合素分子等。（二）NK細(xì)胞抑制受體傳遞抑制性信號(hào)，使NK細(xì)胞處于不活化狀態(tài)，無(wú)殺傷效應(yīng)，其配體為MHCI類分子。

1.免疫球蛋白樣殺傷受體（KIRs）：

KIR2DL和KIR3DL2.C型凝集素樣受體（KLRs）：

CD94/NKG2A-B、CD94/NKG2C-E（三）通過(guò)FcγR識(shí)別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞

NK細(xì)胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖

ITIMimmunoreceptortryosine-basedinhibitorymotifsITAMimmunoreceptortryosine-basedactivationmotifsNK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)生理?xiàng)l件下,KIR占主導(dǎo)地位

KIR識(shí)別結(jié)合自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類分子,產(chǎn)生抑制性信號(hào),從而抑制KAR的功能,NK細(xì)胞不殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下,某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞HLAⅠ類分子表達(dá)下降或缺失,KIR因其無(wú)配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用;此時(shí)KAR可發(fā)揮作用,導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。二、殺傷機(jī)制1.穿孔素/顆粒酶途徑（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細(xì)胞上形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過(guò)激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。2.Fas/FasL途徑

活化后NK細(xì)胞（FasL）＋靶細(xì)胞（Fas）→形成Fas三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→與Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合→募集和激活caspase8→caspase8級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。3.TNF-a/TNFR-I途徑

TNF-α＋靶細(xì)胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→激活caspase8→導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。4.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）

NK細(xì)胞（IgGFc受體，F(xiàn)cγRШ），識(shí)別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細(xì)胞。三、NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

1.抗感染

2.抗腫瘤

3.免疫調(diào)節(jié)功能(四)NKT細(xì)胞CD56+TCR+分化發(fā)育:胸腺內(nèi)或胚肝;主要分布于:骨髓、肝臟和胸腺;TCR缺乏多樣性,識(shí)別接受CD1提呈的脂類抗原,不受MHC限制;生物學(xué)效應(yīng)：免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞毒作用TCR-CD3TCR缺乏多樣性,直接識(shí)別某些完整的多肽抗原,如HSP,脂類,病毒蛋白等 殺傷機(jī)制:與NK和CTL