宿主防御區(qū)段醫(yī)學免疫學固有

固有免疫Innateimmunity

是生物在長期種系進化過程中形成的一系列防御機制,在個體出生時即已具備?？蓪η秩氲牟≡w迅速發(fā)揮非特異性抗感染效應，亦可清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細胞;并參與適應性免疫應答。固有免疫(innateimmunity)固有免疫組成InnateImmunity物理屏障化學屏障生物屏障淋巴血液過濾作用免疫屏障免疫分子補體溶菌酶抗菌肽細胞因子Mo/M、DC、NK、T、NKT、B1細胞免疫細胞一.組織屏障(Barrier)(一)皮膚黏膜屏障作用物理屏障:皮膚粘膜具有機械屏障作用；化學屏障:脂肪酸、乳酸、胃酸;

粘液中的溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白；微生物屏障:正常菌群間的拮抗作用；機械性阻擋作用分泌殺菌物質(zhì)正常菌群拮抗作用(二)血－腦屏障軟腦膜、脈絡叢的毛細血管壁和壁外的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜,組織結(jié)構致密;阻擋病原體和其他大分子有害物質(zhì)進入腦組織及腦室；幼兒血-腦屏障發(fā)育不完善,易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。(三)血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基脫膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構成.（基蛻膜）妊娠早期此屏障不完善,某些病毒感染可引起流產(chǎn)胎兒畸形和死胎。補體：細胞因子：二.免疫分子(Molecules)溶菌酶:不耐熱堿性蛋白,裂解G+菌細胞壁抗菌肽:具有抗菌活性短肽的總稱。400余種,可直接殺傷細菌、真菌和有包膜病毒乙型溶素:血清中,熱較穩(wěn)定的堿性多肽.作用于G+菌細胞膜.急性期蛋白：MBL、C反應蛋白等。N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡糖氨β1,4-糖苷健四肽側(cè)鏈五肽交連橋XXXXXX溶菌酶(一)吞噬細胞(phagocyticcell)中性粒細胞、單核巨噬細胞(二)樹突狀細胞(dendriticcell,DC)(三)自然殺傷細胞(naturalkiller,NK)(四)NKT細胞(五)T細胞(六)B1細胞三.固有細胞(Intrinsiccells)單核吞噬細胞中性粒細胞㈠吞噬細胞(phagocytes)單核-巨噬細胞

Mononuclearphagocytesystem,MPS一、組成包括血液中的單核細胞（monocyte）和由各種組織器官中的巨噬細胞（macrophage,MΦ）。

CellsLocation

MonocytesBloodstream

KupffercellLiver

MesangialcellKidney

DustcellLung

MicroglialcellBrain

OsteoclastBone

SerosalmacrophagePeritonealcavity

CellsofthemononuclearphagocytesystemMPS單核-巨噬細胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結(jié)構單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。二、細胞表面分子1、模式識別受體（PRR）：①mannosereceptor（MR）甘露糖受體②scavengerreceptor（SR）清道夫受體③Tolllikereceptor（TLR）Toll樣受體④LPSreceptor脂多糖受體2、調(diào)理素受體:FcγRI,II,III,CR1,CR33、MHC-I/MHC-II4、CD80/CD86等共刺激分子5、CKR（一）PRR1989年，美國Janeway提出模式識別理論，認為某些病原體共有某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構，這種高度保守的分子結(jié)構稱為病原相關分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP可被固有免疫細胞表面的相應受體，即模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。(1)病原相關分子模式(

PAMP)是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構,是PRR的配體。PAMP種類:脂多糖(LPS)肽聚糖和脂磷壁酸細菌和真菌的甘露糖細菌、病毒的DNA/RNA(2)模式識別受體(patternrecognitionreceptors,

PRR)膜型PRR甘露糖受體(MRs)清道夫受體(SRs)Toll樣受體(TLRs)LPS受體分泌型PRRMBLCRP指Mo/M和DC等固有免疫細胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細胞和衰老損傷細胞表面某些共有特定分子結(jié)構的受體。PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR1Triacyllipopeptides多種細胞細胞表面TLR2PGN,LTA,Lipoprotein,lipopeptideLipoarabinomannanZymosan,HSP70外周血淋巴細胞樹突狀細胞單核吞噬細胞細胞表面TLR3dsRNA,PolyI:C樹突狀細胞NK細胞細胞內(nèi)TLR4LPS,HSP60單核吞噬細胞樹突狀細胞細胞表面TLR5Flagellin單核細胞未成熟樹突狀細胞、NK細胞、T細胞表皮細胞細胞表面

主要模式識別受體

PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR6LTA,Lipopeptide,ZymosanB細胞（高水平）、NK和單核細胞（低水平）細胞表面TLR7ssRNA,imidazoquinoline類漿細胞樣前DC細胞B細胞細胞內(nèi)TLR8ssRNA,imidazoquinoline單核、NK和T細胞細胞內(nèi)TLR9CpG-DNANK和B細胞巨噬細胞外周血淋巴細胞小膠質(zhì)細胞細胞內(nèi)TLR10未知類漿細胞樣前DC細胞（低水平）、B細胞未知PRRs配體主要表達細胞細胞定位MR

細胞壁糖蛋白,糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基

巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞

細胞表面

SR

G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸

巨噬細胞

細胞表面

（二）調(diào)理素受體

主要包括IgGFc受體（FcγR）和補體受體（CR1,CR3）

1．IgGFc受體介導的調(diào)理作用

2．補體受體介導的調(diào)理作用（三）其它表面分子

參與提呈抗原和協(xié)同刺激T細胞活化的分子包括MHCII類分子和B7分子（CD80和CD86）以及MHCI

。靜息的巨噬細胞很少表達MHCII類分子和B7分子，此兩種分子在巨噬細胞攝取病原體活化后呈高水平表達，作為抗原提呈細胞提呈抗原肽給T細胞，并提供T細胞活化所需的第二信號刺激。

L三、殺傷機制

1.識別

2.吞噬

3.殺傷（1）胞外殺傷：ADCC作用（2）胞內(nèi)殺傷：氧依賴性機制氧非依賴性機制氧依賴性殺菌機制：Reactiveoxygenintermediates(ROIs):超氧陰離子，過氧化氫，游離羥基，次氯酸等Reactivenitrogenintermediates(RNIs)：NOS催化L-精氨酸產(chǎn)生NO，發(fā)揮殺菌和細胞毒作用。氧非依賴性殺菌機制：酸性PH環(huán)境（3.5-4.0），溶菌酶，Defensin，TNF-a等四、生物學功能1.吞噬、殺傷作用吞噬、清除衰老死亡的細胞吞噬和清除病原體殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞等2.抗原提呈作用（1）單核巨噬細胞是專職抗原提呈細胞（APC）。（2）加工處理外源性抗原和內(nèi)源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段與MHC分子結(jié)合形成肽－

MHC復合物表達于細胞表面，供T細胞識別。（3）單核巨噬細胞B7分子與T細胞表達的CD28

作用，提供T細胞活化第二信號。

3.參與和促進炎癥反應（1）分泌多種促炎癥細胞因子：IL-1、IL-6、

TNF-a等。（2）分泌MIP-1、MCP-1和IL-8等趨化因子

4.免疫調(diào)節(jié)

巨噬細胞通過產(chǎn)生和分泌多種細胞因子，如IL-1、

IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，參與免疫調(diào)節(jié)。巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用血液白細胞總數(shù)的60%~70%;來源于骨髓,產(chǎn)生速率高,存活2-3d；胞漿中溶酶體:髓過氧化物酶、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素等;中性粒細胞(neutrophil)中性粒細胞1.主要特性

2.表面受體

（1）

TLRs

（2）MR

（3）SR

（4）OpsonicReceptorsFcα-R,Fcγ-RⅢA（CD16a）,CR1

3.生物學功能（1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。（2）調(diào)理吞噬作用。（3）殺傷腫瘤作用。DC是專職抗原提呈細胞；功能:攝取、加工處理和提呈抗原，啟動適應性免疫應答。(二)樹突狀細胞(DC)自然殺傷細胞(naturalkillercell)是一類缺乏T細胞和B細胞的特征-無TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）。外周血中的NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的5％～10％；脾臟中占1％～2％；淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細胞的存在。(三)自然殺傷細胞(naturalkiller,NK)光鏡下的NK細胞形態(tài)NNK細胞MembranemoleculesCD16(FcγRIII),CD56,LFA-1,LFA-2NK細胞活化受體NK細胞抑制受體NKcell:TCR-BCR-CD16+CD56+

分為兩個亞群：CD56bright

和CD56dim一、NK細胞的識別機制

（一）NK細胞活化受體活化受體多達260余種,啟動活化信號。

1.免疫球蛋白樣殺傷受體（KIRs）：

KIR2DS和KIR3DS2.天然細胞毒性受體（NCR）：

NKp46、NKp30、NKp443.C型凝集素樣受體（KLRs）：

NKG2D

4.其他：CK受體、膜整合素分子等。（二）NK細胞抑制受體傳遞抑制性信號，使NK細胞處于不活化狀態(tài)，無殺傷效應，其配體為MHCI類分子。

1.免疫球蛋白樣殺傷受體（KIRs）：

KIR2DL和KIR3DL2.C型凝集素樣受體（KLRs）：

CD94/NKG2A-B、CD94/NKG2C-E（三）通過FcγR識別抗體結(jié)合的靶細胞

NK細胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構示意圖

ITIMimmunoreceptortryosine-basedinhibitorymotifsITAMimmunoreceptortryosine-basedactivationmotifsNK細胞活性的調(diào)節(jié)生理條件下,KIR占主導地位

KIR識別結(jié)合自身組織細胞表面HLAⅠ類分子,產(chǎn)生抑制性信號,從而抑制KAR的功能,NK細胞不殺傷自身正常組織細胞。病理情況下,某些病毒感染細胞和腫瘤細胞HLAⅠ類分子表達下降或缺失,KIR因其無配體結(jié)合而喪失負調(diào)控作用;此時KAR可發(fā)揮作用,導致NK細胞活化對靶細胞產(chǎn)生殺傷作用。二、殺傷機制1.穿孔素/顆粒酶途徑（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細胞的細胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進入細胞內(nèi)，導致靶細胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細胞上形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關的酶系統(tǒng)而導致靶細胞凋亡。2.Fas/FasL途徑

活化后NK細胞（FasL）＋靶細胞（Fas）→形成Fas三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構域相聚成簇→與Fas相關死亡結(jié)構域蛋白結(jié)合→募集和激活caspase8→caspase8級聯(lián)反應導致靶細胞凋亡。3.TNF-a/TNFR-I途徑

TNF-α＋靶細胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構域相聚成簇→激活caspase8→導致靶細胞凋亡。4.抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）

NK細胞（IgGFc受體，F(xiàn)cγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細胞。三、NK細胞的生物學功能

1.抗感染

2.抗腫瘤

3.免疫調(diào)節(jié)功能(四)NKT細胞CD56+TCR+分化發(fā)育:胸腺內(nèi)或胚肝;主要分布于:骨髓、肝臟和胸腺;TCR缺乏多樣性,識別接受CD1提呈的脂類抗原,不受MHC限制;生物學效應：免疫調(diào)節(jié)細胞毒作用TCR-CD3TCR缺乏多樣性,直接識別某些完整的多肽抗原,如HSP,脂類,病毒蛋白等 殺傷機制:與NK和CTL