腫瘤分子靶向治療

腫瘤分子靶向治療第一頁，共八十七頁，2022年，8月28日1腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題

及其應對策略南方醫(yī)院腫瘤中心南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院腫瘤中心左強羅榮城

第二頁，共八十七頁，2022年，8月28日2內(nèi)容腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題腫瘤分子靶向治療的展望南方醫(yī)院腫瘤中心第三頁，共八十七頁，2022年，8月28日3何謂腫瘤分子靶向治療？南方醫(yī)院腫瘤中心腫瘤分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。分子靶向治療藥物特點：特異性地作用于腫瘤細胞，不作用或僅很少作用于正常細胞，對正常組織細胞的毒性很小。第四頁，共八十七頁，2022年，8月28日4腫瘤分子靶向治療的分類南方醫(yī)院腫瘤中心按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機制分類激酶阻斷靶向治療（TKI）抗腫瘤新生血管靶向治療放射免疫靶向治療凋亡激動靶向治療……第五頁，共八十七頁，2022年，8月28日5腫瘤分子靶向治療的分類按靶點多少分類單靶點靶向藥物多靶點靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療南方醫(yī)院腫瘤中心第六頁，共八十七頁，2022年，8月28日6已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Glivec（格列衛(wèi)）Imatinib（伊馬替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特羅凱）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（馱瑞塞爾）TemsirolimusmTOR抑制劑Celecoxib（西樂葆）Celebrex（塞來考昔）COX2抑制劑Velcade（萬珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶體抑制劑TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制劑Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制劑南方醫(yī)院腫瘤中心第七頁，共八十七頁，2022年，8月28日7已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Mabthera（美羅華）Rituximab（利妥昔單抗）

CD20Herceptin（赫賽?。㏕rastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2Erbitux（愛必妥）Cetuximab（西妥昔單抗）EGFRAvastin（安維汀）Bevacizumab（貝伐單抗）VEGFEndostar（恩度）Endostatin血管內(nèi)皮南方醫(yī)院腫瘤中心第八頁，共八十七頁，2022年，8月28日8小分子與大分子靶向藥物的不同點與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點在于其半衰期只有幾小時，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強、半衰期長等，大分子靶向藥物的半衰期一般達數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。

南方醫(yī)院腫瘤中心第九頁，共八十七頁，2022年，8月28日9內(nèi)容腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題腫瘤分子靶向治療的展望南方醫(yī)院腫瘤中心第十頁，共八十七頁，2022年，8月28日10腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題分子靶向治療對機體免疫功能的影響

分子靶向治療的療效預測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日11分子靶向治療對機體免疫功能的影響體液免疫細胞免疫南方醫(yī)院腫瘤中心第十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日12分子靶向治療對機體免疫功能的影響早期的靶向治療主要是利用抗體直接封閉腫瘤細胞膜表面相關(guān)抗原，如CD20、CD33、CD52等，但這些抗原在正常淋巴細胞中也有表達，所以抗CD20抗體等藥物會嚴重影響機體的免疫功能。

南方醫(yī)院腫瘤中心第十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日13分子靶向治療對機體免疫功能的影響利妥昔單抗對機體免疫功能的影響

阿侖單抗對機體免疫功能的影響伊馬替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼對機體免疫功能的影響南方醫(yī)院腫瘤中心第十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日14利妥昔單抗對機體免疫功能的影響利妥昔單抗（rituximab，美羅華）：一種抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，主要用于B細胞NHL。CD20抗原：一種33～37kD的非糖基化磷蛋白，從前B細胞開始直至分化為漿細胞，CD20抗原在所有正常B細胞均表達，干細胞表面無CD20抗原表達。多項研究結(jié)果均顯示，利妥昔單抗在封閉腫瘤細胞膜表面CD20抗原的同時，可以導致正常B淋巴細胞的減少，出現(xiàn)免疫功能的抑制和機會性感染風險的增加。南方醫(yī)院腫瘤中心LimSH,etal.LeukLymphoma.2008,49(1):152-3.

PrajapatiV,etal.SkinTherapyLett.2007,12(6):6-9.

FanaleMA,etal.Drugs.2007,67(3):333-50.第十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日15利妥昔單抗對機體免疫功能的影響國內(nèi)一項研究觀察了rituximab聯(lián)合化療治療B細胞NHL的療效和毒副反應，共25例患者接受治療，其中2例出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥（其中1例持續(xù)達半年），3例因免疫功能受損并發(fā)肺部感染（2例發(fā)生真菌感染）；出現(xiàn)免疫系統(tǒng)毒副反應主要考慮與rituximab封閉正常B淋巴細胞表面的CD20抗原，造成漿細胞的減少有關(guān)。南方醫(yī)院腫瘤中心張明智,等.腫瘤基礎與臨床,2008,21(2):129-30.第十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日16分子靶向治療對機體免疫功能的影響利妥昔單抗對機體免疫功能的影響

阿侖單抗對機體免疫功能的影響

伊馬替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼對機體免疫功能的影響南方醫(yī)院腫瘤中心第十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日17阿侖單抗對機體免疫功能的影響阿侖單抗（Alemtuzumab,Campath-1H）：一種抗CD52的人源化單克隆抗體，美國FDA批準其用于難治性CLL。CD52抗原：一種21～28kD的糖肽，幾乎在人類所有的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞表面都表達，但在紅細胞、血小板或骨髓干細胞表面不表達。目前，阿侖單抗治療存在的主要問題是伴隨B/T淋巴細胞減少的同時，出現(xiàn)明顯的免疫抑制和機會性感染風險的增加，特別需要注意的是巨細胞病毒（CMV）的再激活。南方醫(yī)院腫瘤中心KeatingMJ,etal.Blood,2002,99:3554-61.

RaiKR,etal.JClinOncol,2002,20:3891-7.第十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日18阿侖單抗對機體免疫功能的影響在接受阿侖單抗治療前，患者應預防性應用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑和一種抗病毒藥物（如阿昔洛韋），以降低發(fā)生嚴重機會性感染的風險。阿侖單抗治療的患者也有發(fā)生真菌感染的可能，但目前不推薦預防性應用抗真菌藥物。由于正常淋巴細胞和單核細胞均表達CD52，因此與利妥昔單抗相比，阿侖單抗對免疫功能的抑制作用更明顯。南方醫(yī)院腫瘤中心KeatingMJ,etal.ClinLymphoma,2004,4:220-7.

EnbladG,etal.Blood,2004,103:2920-4.第十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日19分子靶向治療對機體免疫功能的影響利妥昔單抗對機體免疫功能的影響阿侖單抗對機體免疫功能的影響

伊馬替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼對機體免疫功能的影響南方醫(yī)院腫瘤中心第二十頁，共八十七頁，2022年，8月28日20伊馬替尼對機體免疫功能的影響伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時還是PDGFR和干細胞因子受體c-kit的強抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。由于依賴于abl蛋白的信號通路與T淋巴細胞激活相關(guān)，因此伊馬替尼有可能影響到體內(nèi)的T淋巴細胞反應。南方醫(yī)院腫瘤中心第二十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日21伊馬替尼對機體免疫功能的影響目前國外有兩項實驗研究了伊馬替尼在體外對T淋巴細胞的作用，結(jié)果均顯示，伊馬替尼可以明顯抑制CD8+和CD4+T淋巴細胞的增殖，同時減少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴細胞表面活性標志的表達，伊馬替尼對T淋巴細胞的抑制作用呈劑量依賴性，但并不誘導T淋巴細胞的凋亡，因此，在停藥后這種抑制作用可以恢復。CwynarskiK,etal.Leukemia,2004,18(8):1332-9.

SeggewissR,etal.Blood,2005,105(6):2473-9.

南方醫(yī)院腫瘤中心第二十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日22伊馬替尼對機體免疫功能的影響另外有兩項實驗研究了伊馬替尼對樹突狀細胞（DC）的影響作用：一項結(jié)果顯示，伊馬替尼在體外可作用于CD34+造血干細胞，抑制CD34+細胞分化為DC細胞，同時降低了DC細胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表達，進而抑制了細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫反應。另一項實驗同樣證實，伊馬替尼不僅僅抑制了轉(zhuǎn)染bcr-abl基因的DC細胞的分化和成熟，同時還降低了其介導的T淋巴細胞增殖反應。AppelS,etal.Blood,2004,103(2):538-44.

BoisselN,etal.JLeukocBiol,2006,79(4):747-56.南方醫(yī)院腫瘤中心第二十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日23伊馬替尼對機體免疫功能的影響以上研究結(jié)果均證實，伊馬替尼對機體的細胞免疫功能具有較明顯的抑制作用，這點需要我們高度重視。南方醫(yī)院腫瘤中心第二十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日24分子靶向治療對機體免疫功能的影響利妥昔單抗對機體免疫功能的影響阿侖單抗對機體免疫功能的影響伊馬替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼對機體免疫功能的影響南方醫(yī)院腫瘤中心第二十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日25達沙替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼（Dasatinib）：一種選擇性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它對abl蛋白的抑制作用顯著高于imatinib，目前主要用于慢性粒細胞白血病，對部分imatinib耐藥的患者同樣有效。多項研究結(jié)果均顯示，達沙替尼可以顯著抑制T淋巴細胞的增殖、活化以及細胞因子的分泌，對機體的免疫功能具有較明顯的抑制作用。BlakeS,etal.Clin

Immunol,2008,127(3):330-9.

SchadeAE,etal.Blood,2008,111(3):1366-77.南方醫(yī)院腫瘤中心第二十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日26分子靶向治療對機體免疫功能的影響利妥昔單抗對機體免疫功能的影響阿侖單抗對機體免疫功能的影響伊馬替尼對機體免疫功能的影響達沙替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼對機體免疫功能的影響南方醫(yī)院腫瘤中心第二十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日27舒尼替尼對機體免疫功能的影響舒尼替尼（sunitinib）：一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。目前，舒尼替尼主要用于轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌、GIST等的治療。一項最新的研究結(jié)果顯示，舒尼替尼能夠明顯抑制人T淋巴細胞的增殖，這種現(xiàn)象不僅僅在腎細胞癌患者，在其他腫瘤患者以及健康志愿者身上均可以發(fā)現(xiàn)。南方醫(yī)院腫瘤中心MotzerRJ,etal.JAMA,2006,295(21):2516-24.第二十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日28舒尼替尼對機體細胞免疫功能的影響舒尼替尼并不誘導T淋巴細胞的凋亡，它主要通過促進細胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細胞因子的分泌、下調(diào)細胞表面活性標志的表達以及阻斷Zap-70蛋白信號肽，從而抑制T淋巴細胞的增殖。因此，這種抑制作用是可逆性的，在停藥后可以恢復。南方醫(yī)院腫瘤中心第二十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日29結(jié)語以上結(jié)果提示我們，在分子靶向治療過程中，需要高度重視分子靶向藥物對患者免疫功能的抑制作用；為了降低這種影響，在分子靶向治療的基礎上同時聯(lián)合細胞免疫治療，如CIK/IL-2、DC/CTL等，將是值得研究的重要課題之一。當然，分子靶向治療對機體免疫功能的影響方面的研究還處于初步階段；隨著研究的深入，分子靶向藥物對于正常細胞與癌細胞的生物學效應以及對機體免疫功能的影響，將會更為清晰，對臨床應用的指導作用將更為明確。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十頁，共八十七頁，2022年，8月28日30腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題分子靶向治療對機體免疫功能的影響分子靶向治療的療效預測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第三十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日31分子靶向治療的療效預測伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變南方醫(yī)院腫瘤中心第三十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日32胃腸間質(zhì)瘤（GIST）GIST是軟組織肉瘤的一種病理亞型，大多數(shù)起因于一種蛋白酪氨酸激酶受體KIT（亦稱CD117）的突變，85～95％GISTCD117陽性，5％GISTCD117陰性。GIST中c-kit基因的突變主要涉及11號、9號、13號和17號四個外顯子，其中以11號外顯子為最常見；除c-kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突變，突變的PDGFR具有不依賴配體的自磷酸化功能，從而導致腫瘤的發(fā)生。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日33GIST中KIT和PDGFR突變外顯子9(11%)外顯子11(67.5%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)KITPDGFR總突變率:87.4%外顯子12(0.9%)外顯子14(0.3%)細胞膜細胞質(zhì)外顯子18(6.3%)南方醫(yī)院腫瘤中心Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.第三十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日34南方醫(yī)院腫瘤中心第三十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日35基因型指導伊馬替尼的治療劑量外顯子9突變的患者應用Glivec治療的劑量應為每日800mg，而外顯子11突變的患者可為每日400mg?？傮w上：400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移性GIST患者的標準劑量，出現(xiàn)疾病進展時可加量。檢測突變有助于選擇治療劑量。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日36分子靶向治療的療效預測伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變南方醫(yī)院腫瘤中心第三十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日37吉非替尼與EGFR突變吉非替尼（gefitinib）：一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在不同類型的腫瘤中具有抗腫瘤作用，尤其是對于NSCLC。Lynch首次報道了EGFR突變與吉非替尼療效的關(guān)系，提出存在EGFR突變的患者對于吉非替尼治療更敏感。Bell對來自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4項臨床試驗的患者標本進行了研究，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸區(qū)域的基因突變與患者對吉非替尼的治療反應相關(guān)。LynchTJ,etal.NEnglJMed,2004,350:2129-39.

DaphneWBell,etal.JClinOncol,2005,23:8081-92.南方醫(yī)院腫瘤中心第三十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日38吉非替尼與EGFR突變Shih經(jīng)過多元回歸分析指出EGFR突變是預測吉非替尼治療反應的獨立指標。Riely分析了EGFR突變類型與生存期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在外顯子19缺失突變的患者較外顯子21突變的患者有更長的中位生存期。Tokumo在對術(shù)后接受吉非替尼治療的患者分析發(fā)現(xiàn)，外顯子21L858R點突變的患者較外顯子19缺失突變的患者有更長的總生存期。Jin-YuanShih,etal.IntJCancer,2006,118:963-9.

GregoryJRiely,etal.ClinCancerRes,2006,12(3):839-44.

TokumoM,etal.AnnalsofOncology,2005,11:1167-73.南方醫(yī)院腫瘤中心第三十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日39分子靶向治療的療效預測伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變南方醫(yī)院腫瘤中心第四十頁，共八十七頁，2022年，8月28日40EGFR單克隆抗體--西妥昔單抗西妥昔單抗（cetuximab,Erbitux）：一種抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能特異性的阻斷配體（EGF、TGF-α）介導的EGFR信號傳導。西妥昔單抗主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、局部晚期及復發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（SCCHN），并取得了非常好的療效。南方醫(yī)院腫瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

BonnerJA,etal.NEnglJMed,2006,354(6):567-78..

VermorkenJB,etal.NEnglJMed,2008,359(11):1116-27.第四十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日41EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競爭性抑制配體（EGF、TGF-

）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號傳導。EGFR單克隆抗體的作用機制南方醫(yī)院腫瘤中心第四十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日42西妥昔單抗與K-ras基因目前的研究證實，表達野生型K-ras基因的結(jié)直腸癌患者，對西妥昔單抗和化療聯(lián)合治療的療效較好；而K-ras基因為突變型的患者，則在化療的基礎上加用西妥昔單抗并沒有表現(xiàn)出額外的益處。南方醫(yī)院腫瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

NormannoN,etal.NatRevClinOncol,2009,6(9):519-27.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.第四十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日43CRYSTALIII期臨床研究南方醫(yī)院腫瘤中心VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第四十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日44CRYSTAL研究K-ras基因表達分析回顧性研究FOLFIRI±Erbitux一線治療mCRC，觀察腫瘤的K-ras基因表達狀態(tài)對有效率和PFS的影響。K-ras可評估人群的療效再評價從存放的腫瘤組織標本中提取基因組DNA測序方法檢測K-ras基因第12、13密碼子的突變狀態(tài)南方醫(yī)院腫瘤中心第四十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日45CRYSTAL研究：K-ras基因表達可評估人群南方醫(yī)院腫瘤中心587例患者進行K-ras表達狀態(tài)檢測540(45%)例患者:K-ras檢測可評估348(64.4%)K-ras野生型192(35.6%)K-ras突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI第四十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日46按照K-ras基因表達狀態(tài)評估的患者人群基線分析K-ras可評估人群（%）K-ras野生型

（n=348）K-ras突變型

（n=192）年齡＜65歲65.859.9男性57.857.8ECOG0/196.697.9先前接受輔助治療21.612.5疾病受累部位≤285.383.3局限于肝臟19.321.9南方醫(yī)院腫瘤中心第四十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日47CRYSTAL研究K-ras表達狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點:有效率K-ras野生型(n=348)P=0.0025K-ras突變型(n=192)P=0.46南方醫(yī)院腫瘤中心第四十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日48CRYSTAL研究：ITT人群與K-ras不同狀態(tài)患者

療效數(shù)據(jù)對比ITT人群K-ras野生型K-ras突變型FOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋Erbitux例數(shù)（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR（%）394743594036P=0.0038P=0.0025P=0.46PFS（months）8.08.17.6HR0.850.681.07P=0.048P=0.017P=0.75南方醫(yī)院腫瘤中心第四十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日49CRYSTAL研究K-ras表達狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點：總生存期（OS）ITT人群K-ras野生型K-ras突變型FOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋Erbitux（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）生存期（OS）18.619.92124.917.717.5（95％CI）(16.9-19.8)(18.5-21.3)(19.2-25.7)(22.2-27.8)(14.4-20.6)(15.6-20.2)風險比0.930.841.03（95％CI）（0.81-1.07）（0.64-1.11）（0.74-1.44）P值5南方醫(yī)院腫瘤中心第五十頁，共八十七頁，2022年，8月28日50CRYSTAL研究：結(jié)論FOLFIRI＋Erbitux對于野生型K-ras基因的患者獲益更顯著。PFS：9.9vs8.7（HR=0.68，P=0.017）有效率：59%vs43%（P=0.0025）K-ras表達野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應發(fā)生率相似。南方醫(yī)院腫瘤中心第五十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日51OPUSIII期臨床研究BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)南方醫(yī)院腫瘤中心第五十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日52OPUS研究K-ras基因表達分析回顧性研究FOLFOX±Erbitux一線治療mCRC，觀察腫瘤的K-ras基因表達狀態(tài)對有效率和PFS的影響。南方醫(yī)院腫瘤中心第五十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日53OPUS研究：K-ras基因表達可評估人群233(69%)subjects:K-ras可評估患者134(58%)K-ras野生型99(42%)K-ras突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX南方醫(yī)院腫瘤中心第五十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日54OPUS研究：患者人群基線分析K-ras可評估人群（%）K-ras野生型

（n=134）K-ras突變型

（n=99）年齡＜65歲63.462.6男性55.249.5ECOG0/188.890.9先前接受輔助治療18.717.2疾病受累部位≤277.677.8局限于肝臟28.425.3南方醫(yī)院腫瘤中心第五十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日55OPUS研究：K-ras基因表達狀態(tài)對有效率的影響K-ras野生型：n=134（58%）P=0.011南方醫(yī)院腫瘤中心第五十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日56OPUS研究：ITT人群與K-ras不同狀態(tài)患者

療效數(shù)據(jù)對比ITT人群K-ras野生型K-ras突變型FOLFOXFOLFOX＋ErbituxFOLFOXFOLFOX＋ErbituxFOLFOXFOLFOX＋Erbitux例數(shù)（n=169）（n=168）（n=61）（n=73）（n=47）（n=52）ORR（%）364637614933P=0.064P=0.011P=0.106PFS（months）HR0.9310.571.83P=0.62P=0.016P=0.019南方醫(yī)院腫瘤中心第五十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日57OPUS研究：結(jié)論對于K-ras表達野生型患者FOLFOX聯(lián)合Erbitux可以顯著提高：有效率提高達24％（61%vs37%,P=0.011）PFS顯著延長（7.7vs7.2,P=0.016）復發(fā)轉(zhuǎn)移風險降低43％FOLFOX聯(lián)合Erbitux安全性良好。南方醫(yī)院腫瘤中心第五十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日58西妥昔單抗在mCRC的治療總結(jié)K-ras基因的表達狀態(tài)可以作為西妥昔單抗治療mCRC的療效預測因子。西妥昔單抗開辟了mCRC個體化治療的新紀元。VanCutsem教授指出，在腫瘤治療領域，我們已經(jīng)真正進入了個體化治療時代，可以根據(jù)患者的具體情況進行個體化治療。南方醫(yī)院腫瘤中心VanCutsemE,etal.AnnOncol,2009,20(4)49-50.第五十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日59結(jié)語盡管分子靶向藥物伊馬替尼、吉非替尼及西妥昔單抗在各自的治療領域取得了重大進展，然而，在其他腫瘤領域，類似的研究僅僅處于初步階段，要達到真正意義上的分子標志指導下的個體化治療，還有大量的工作需要完成。如意大利學者發(fā)現(xiàn)，在接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或DP治療的胃癌患者中，存在K-ras或BRAF突變與否與療效無明確相關(guān)性。國內(nèi)沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配體TGF-α的表達與療效和TTP有明顯相關(guān)性，值得進一步探討。南方醫(yī)院腫瘤中心第六十頁，共八十七頁，2022年，8月28日60腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題分子靶向治療對機體免疫功能的影響分子靶向治療的療效預測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第六十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日61分子靶向藥物的耐藥性目前多藥耐藥基因（MDR1基因）擴增及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白（P-gp）的過度表達是已發(fā)現(xiàn)的最重要的一種MDR機制，它是通過將藥物排出細胞外，降低腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥。分子靶向藥物主要通過抑制腫瘤表面相關(guān)生長因子受體或信號傳導，從而使腫瘤細胞生長受到抑制，其耐藥機制與傳統(tǒng)化療藥物完全不同。信號傳導是一個多因素、多環(huán)節(jié)、交叉對話的網(wǎng)絡調(diào)控系統(tǒng)，分子靶向藥物耐藥因素是多方面的。南方醫(yī)院腫瘤中心第六十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日62分子靶向藥物的耐藥性吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗類EGFR抑制劑的耐藥南方醫(yī)院腫瘤中心第六十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日63吉非替尼的耐藥EGFR突變與吉非替尼耐藥性的研究主要集中于外顯子20T790M突變。Tokumo報道了2例病例，均攜帶2種EGFR突變類型，分別為外顯子20T790M合并外顯子21L858R和外顯子21L858R合并外顯子19D761Y，2例患者均出現(xiàn)了對吉非替尼的耐藥。Susumu報道了1例對吉非替尼耐藥的71歲老年男性患者，攜帶外顯子20T790M和外顯子21L858R突變。南方醫(yī)院腫瘤中心MasakiTokumo,etal.LungCancer,2006,53:117-21.

KobayashiS,etal.NEnglJMed,2005,352(8):786-92.第六十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日64吉非替尼的耐藥JeffreyA利用H3255細胞（L858R突變）經(jīng)過逐漸增加劑量后篩選出吉非替尼耐藥細胞株H3255GR，測序結(jié)果顯示，H3255GR存在T790M突變而親本細胞未發(fā)現(xiàn)，提示T790M突變可能更廣泛的存在，是吉非替尼耐藥的標志。目前多認為外顯子20T790M突變合并其他突變是引起吉非替尼耐藥性的原因之一。南方醫(yī)院腫瘤中心JeffreyAEngelman,etal.JClinInvest,2006,116:2695-706.第六十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日65分子靶向藥物的耐藥性吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗類EGFR抑制劑的耐藥南方醫(yī)院腫瘤中心第六十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日66HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥細胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受體，導致赫賽汀無法有效與HER-2結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。南方醫(yī)院腫瘤中心Price-SchiaviSA,etal.IntJCancer,2002,99(6):783-91.

NagyP,etal.CancerRes,2005,65(2):473-82.第六十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日67HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路導致赫賽汀耐藥HER-2與EGFR的同時過表達與赫賽汀耐藥有關(guān)，西妥昔單抗能在一定程度上克服赫賽汀耐藥，提示同時抑制HER-2和EGFR有可能逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑lapatinib能抑制赫賽汀耐藥株的增殖。南方醫(yī)院腫瘤中心RitterCA,etal.IntJClinPharmacolTher,2004,42(11):642-3.

KonecnyGE,etal.CancerRes,2006,66(3):1630-9.第六十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日68HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路導致赫賽汀耐藥HER-2及磷酸化的p95都能與HER-3形成穩(wěn)定的異源二聚體并活化下游PI3K及MAPK信號通路，提示共表達HER-3可能是赫賽汀耐藥機制之一。新一代的重組人源化HER-2單抗pertuzumab（帕妥珠單抗）能通過阻斷EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動的下游信號通路，在逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥方面發(fā)揮一定的作用。南方醫(yī)院腫瘤中心RobinsonAG,etal.ClinBreastCancer,2006,7(3):254-61.

AgusDB,etal.CancerCell,2002,2(2):127-37.第六十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日69HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信號通路的持續(xù)活化赫賽汀耐藥株中PI3K/AKT信號通路即使在赫賽汀存在的情況下仍持續(xù)活化，持續(xù)活化的AKT導致赫賽汀介導的細胞生長抑制的缺失，從而產(chǎn)生耐藥。PTEN功能缺失導致PI3K/AKT信號通路持續(xù)活化及赫賽汀耐藥，通過蛋白酶體抑制劑增加PTEN表達水平后，能恢復耐藥株對赫賽汀的敏感性。熱休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG能夠抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。過度活化的IGF-IR信號通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信號通路導致赫賽汀耐藥。南方醫(yī)院腫瘤中心ChanCT,etal.BreastCancerResTreat,2005,91(2):187-201.

FujitaT,etal.AnticancerDrugs,2006,17(4):455-62.

ZsebikB,etal.ImmunolLett,2006,104(1-2):146-55.

NahtaR,etal.CancerRes,2005,65(23):11118-28.第七十頁，共八十七頁，2022年，8月28日70HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥細胞表面粘蛋白的過表達通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路HER-2下游信號通路的持續(xù)活化南方醫(yī)院腫瘤中心第七十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日71分子靶向藥物的耐藥性吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗類EGFR抑制劑的耐藥南方醫(yī)院腫瘤中心第七十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日72單抗類EGFR抑制劑的耐藥目前對單抗類EGFR抑制劑耐藥機制的研究主要集中于信號通路的旁路活化，推測EGFR抑制劑獲得性耐藥可能與以下幾點有關(guān)：豐富的EGFR旁路，如IGF-1R、PDGFR等，其活性超過EGFR而直接活化其下游的信號通路。功能性PTEN基因的失活引起AKT通路的過度活化。EGFR下游效應分子的結(jié)構(gòu)性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上調(diào)，與EGFR失去偶聯(lián)。南方醫(yī)院腫瘤中心JonesHE,etal.EndocrRelatCancer,2004,11(4):793-814.

KokuboY,etal.BrJCancer,2005,92(9):1711-9.

SheOB,etal.ClinCancerRes,2003,9(12):4340-6.第七十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日73EGFR信號通路EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應和基因活化，從而促進細胞周期的進程南方醫(yī)院腫瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.第七十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日74EGFR靶點的重要作用抑制細胞凋亡促進細胞增殖促進細胞的低分化促進血管生成促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲南方醫(yī)院腫瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.第七十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日75EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥目前的研究已證實，K-ras突變會導致結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗原發(fā)性耐藥，所有考慮給予西妥昔單抗治療的患者，必須首先進行K-ras基因型的檢測，如果是突變型，則沒有必要給予這類的昂貴藥物治療。與結(jié)直腸癌不同，目前研究者們對西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌并沒有進行條件限制。南方醫(yī)院腫瘤中心RaoulJL,etal.BMCCancer,2009,14(9):112.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-754.KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-1765.

第七十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日76南方醫(yī)院腫瘤中心以5-8F（人鼻咽癌細胞株）為研究對象，采用逐步增加劑量法，成功誘導建立了西妥昔單抗耐藥細胞5-8F/Erbitux。耐藥細胞5-8F/Erbitux不存在與傳統(tǒng)化療藥物相似的MDR。H-ras基因擴增與過表達是導致5-8F/Erbitux對西妥昔單抗耐藥的主要機制之一