藥物合成設計逆合成法

藥物合成設計逆合成法第一頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.1引言

20世紀60年代后期，以E.J.Corey為代表的合成化學家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他從設計方法學的角度將有機合成涉及的所謂“建筑藝術”與邏輯推理很好地結(jié)合起來，同時吸收了計算機程序設計的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循的有機合成方法學，是對化學的又一巨大貢獻。Corey的有機合成設計原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機合成實踐活動，具有相當大的影響力，Corey也因此獲得了1990年的諾貝爾化學獎。第二頁，共九十五頁，2022年，8月28日

和是二十世紀最偉大的兩個有機化學家。復雜化合物的合成絕對不是輕松的活，官能團的保護，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重復文獻都能搞得人焦頭爛額。

全合成是有機化學整個學科的精華所在，一切的工作都是為了制造對人類有用的，天然無法大量提供的化合物。

的重要貢獻是合成子分析，新合成反應，以及合成重要的天然產(chǎn)物。

1959年31歲的Corey在Illionis大學得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個領域的廣闊宇宙。

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他對于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時候到他獲得1990年諾貝爾獎，他合成了上百種化合物。和同時代的其他化學家一起，到1990年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），?？舅?，卟啉等等。

前面提到過的一大貢獻是逆合成分析。長葉松萜烯(longifolene)的全發(fā)表于1961年，是的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個多環(huán)化合物，在雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架上的兩個非橋頭碳原子又連了一個環(huán)。合成是從萘骨架#開始的。保護羰基后wittig反應，OsO4氧化,pinacol片吶醇重排后就得到了擴環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。

據(jù)說?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無論其結(jié)構測定還是全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因為它有64個手性中心，一百多個碳，幾十個官能團。合成并非從基本原料開始,就是說不是我們出題老師經(jīng)常給的4個碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當?shù)姆椒▽?---這么多碳和手性中心的玩意誰敢慢慢接上來。

很多碳碳鍵都是用wittig反應然后氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應。第四頁，共九十五頁，2022年，8月28日

漂亮，簡單的解決復雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實力。如同當年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龍記》結(jié)尾的一句“只因為我那時候還不明白”藏著多少傷心的故事。

銀杏毒素B，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個很讓人頭暈的家伙。特點在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔，11個手性中心，其中兩個是季碳，六個五員環(huán)。這個家伙上非手性碳沒幾個，才8個而已，其中4個被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團和手性中心太多，無疑是有機合成的天敵。Corey在1988年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護一個醛基的乙二醛的縮合開始，經(jīng)過幾步得到一個螺環(huán)化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關環(huán)，構造了一個三環(huán)化合物。然后是一個[2+2]烯和酮的環(huán)加成得到第四個環(huán)，過氧酸氧化羰基。幾次官能團變換以后用特殊試劑(一個環(huán)氧化物，但是骨架上有個氮，沒見過這種玩意）形成第五個環(huán)，該環(huán)其實就是用氧搭了個橋。最后一個環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開環(huán)生成。

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9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意圖：目標分子（靶分子）中間體1中間體n起始原料結(jié)構變換反應結(jié)構變換結(jié)構變換反應反應第六頁，共九十五頁，2022年，8月28日

2．原料：市場上易購得的合成靶分子的較簡單的有機化合物。廣義的原料還可將多步合成中前一反應的產(chǎn)物（中間體n）視為后一步合成(中間體n－1)反應的原料。

1．靶分子：即目標分子（TM），凡所需合成的目標分子均稱為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間體。在逆合成分析中，可以將前一步結(jié)構變換的中間體視為后一步結(jié)構變換的靶分子（變換靶分子）。

3．中間體：合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場上難以購得的需自行合成的有機化合物。

9.2.2.逆合成法基本概念第七頁，共九十五頁，2022年，8月28日

4．結(jié)構變換：逆合成方向上的結(jié)構變化稱為結(jié)構變換。為了區(qū)別于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的結(jié)構變換過程。

5.合成元（synthon）與合成等效劑:

合成元——逆合成分析中目標分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構單元。合成等效劑——與合成元相對應的具有等同功能的穩(wěn)定化合物。第八頁，共九十五頁，2022年，8月28日表9.1合成元和合成等效劑的幾個實例

示例目標分子合成元合成等效劑轉(zhuǎn)化的依據(jù)1酮與格氏試劑的反應2偶姻反應（酮醇縮合）3Diels-Alder反應第九頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成元的類型：

（1）a型合成元:具有親電性或能接受電子的合成元——碳正離子合成元

（2）d型合成元:具有親核性或能給出電子的合成元——碳負離子合成元

（3）r型合成元:自由基合成元

（4）e型合成元:中性分子合成元合成元與合成等效劑是兩個不同的概念，但二者有互相聯(lián)系。在例3情況下，二者指的是同一種化合物。第十頁，共九十五頁，2022年，8月28日6．結(jié)構變換的主要類型改變靶分子碳骨架的結(jié)構變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構變換

FGIFGAFGRdisconrearr第十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日改變靶分子碳骨架的結(jié)構變換：（1）逆向切斷——切斷化學鍵的方法,把靶分子骨架拆分為兩個或兩個以

（dis)上的合成元，以此來簡化目標分子的一種結(jié)構變換方法（3）逆向重排——按某一重排反應的反方向把目標分子拆開或重新

（rearr)組裝，以此來簡化目標分子。（2）逆向連接——把目標分子中兩個適當?shù)奶荚舆B接起來，使之形成新

（con)的化學鍵，獲得便于進一步拆分的合成元。第十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日不改變靶分子碳骨架的結(jié)構變換：（1）逆向官能團互換（FGI)（2）逆向官能團添加（FGA)（2）逆向官能團除去（FGR)第十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日官能團轉(zhuǎn)化的主要目的是：①使目標分子變換成一種更易合成的前體化合物或易得的原料；②為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過官能團轉(zhuǎn)化把目標分子變換成必要的形式；③添加導向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護基等，以提高化學、區(qū)域或立體選擇性?？傊?，逆合成分析就是通過以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團轉(zhuǎn)化而實現(xiàn)的。第十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日7．逆合成元（ertron）在對目標分子進行逆合成轉(zhuǎn)化時，要求目標分子中存在某些必要的結(jié)構單元.只有這種結(jié)構單元存在時才能進行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成元是逆合成分析中進行某一結(jié)構變換所必要的結(jié)構單元。第十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日

8.合成樹為合成目標分子設計的多條相互關聯(lián)或相互獨立的逆合成路線的平面展示圖，猶如一株倒長的樹，該圖像就稱為合成樹。合成樹的樹根即為目標分子（TM)；每一條枝干的末梢即為每一條逆合成路線的起始原料。第十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.3逆合成分析中的結(jié)構變換技巧

9.3.1.

優(yōu)先考慮骨架的形成分子骨架的形成是設計合成路線的核心，因此在逆合成分析的結(jié)構變換中，應盡可能優(yōu)先考慮碳碳鍵形成（升級反應）的逆向結(jié)構變換，亦即優(yōu)先考慮“dis”。例1：74第十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日骨架的形成往往離不開官能團的協(xié)同作用，因為碳-碳鍵形成的位置往往就在官能團所在的或受官能團影響的鄰近部位上。因此，要形成碳-碳鍵，必須考慮在目標分子官能團附近的適當位置上拆卸目標分子。9.3.2碳－雜原子鍵先拆連接雜原子（如O、N、S等）的化學鍵往往是不穩(wěn)定的，而且在合成過程中既容易連接，也容易斷裂，因此在合成復雜分子時，將碳雜原子之間的鍵留在最后幾步形成，是比較有利的。這樣做，一方面可以避免早期反應對這個鍵的侵襲，另一方面又可以選擇溫和的反應條件來連接，避免在后期反應中，傷害已引入的官能團。故優(yōu)先切斷目標分子中的碳－雜原子鍵對合成路線是有利的。例2：第十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例3：TM3逆合成分析：

第十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例4：逆合成分析：第二十頁，共九十五頁，2022年，8月28日例5：逆合成分析：第二十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：匯聚型合成91第二十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日9.3.3優(yōu)先在官能團處切斷

官能團是分子中最活躍的部位，也是鍵容易連接的地方。在逆合成分析中，應優(yōu)先考慮官能團處的切斷。合成：例6：逆合成分析：第二十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例7：逆合成分析：第二十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日9.3.4添加輔助官能團后再切斷有些化合物直接拿來切斷比較困難，此時如果在某一部位添加某種官能團，問題就會得到解決。但在添加輔助官能團時應確認它又是易被除去的，否則不能添加。脂

例8：逆合成分析：合成：第二十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例9：逆合成分析：第二十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例10：逆合成分析：第二十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日

合成：例11：逆合成分析：第二十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例12：逆合成分析：第二十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.3.5鏈分支處優(yōu)先拆開目標分子中支化度較高的部位，常常是由一些碳－碳成鍵反應造成的。優(yōu)先拆開目標分子中支化度較高部位的碳鏈，有助于快速簡捷地簡化目標分子。例13：逆合成分析：在a和b處拆開，均最靠近官能團，但a處最靠近支化度較高的部位，故選擇a處拆開。第三十頁，共九十五頁，2022年，8月28日TM13合成：第三十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例14：逆合成分析：第三十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日

合成：

9.3.6分子對稱性的利用有些目標分子包含或隱含著對稱結(jié)構，恰當?shù)乩眠@種結(jié)構上的對稱性可以使合成路線大為簡化。例15：逆合成分析：第三十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例16：逆合成分析：此分子表面上并無對稱性，但是經(jīng)適當?shù)慕Y(jié)構變換或回推就可以找到分子的對稱性，即目標分子存在潛在的分子對稱性。79第三十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例17：逆合成分析：武茲反應第三十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日9.4幾種重要化合物的合成路線設計9.4.1單官能團化合物

將目標分子通過結(jié)構變換的逆合成分析，變換為結(jié)構較為簡單的合成前體，必須將目標分子的結(jié)構進行適當?shù)牟痖_——分子的拆開，也就是將目標分子中的某些化學鍵進行切斷。根據(jù)拆開的化學鍵的相對位置，單官能團化合物的切斷可分為：α-切斷、β-切斷和γ–切斷等數(shù)種方式：第三十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例18：逆合成分析：

9.4.1.1醇的合成路線設計合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏試劑和羰基化合物的反應，但切斷的方式要視目標分子的結(jié)構而定。第三十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日

合成：例19：逆合成分析：第三十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日

合成：例20：逆合成分析：TM20第三十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日

合成：例21：逆合成分析：第四十頁，共九十五頁，2022年，8月28日9.4.1.2胺的切斷及合成路線設計合成胺最常用的方法是用鹵代烴與氨作用，但這一反應最大的缺點是產(chǎn)物為混合物，不利于高產(chǎn)率的有機合成要求。所以，通常用還原腈、硝基化合物來制備伯胺，用伯胺與酰鹵、醛或酮反應然后再還原制備仲胺和叔胺。合成：例22：逆合成分析：第四十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例23：逆合成分析：第四十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例24：逆合成分析：在a方案中，要保證格氏試劑對α，β-不飽和酮的1,4-加成，需用亞銅鹽催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不飽和酮在還原氨化反應中酮基的氨化與烯鍵催化氫化的同步性，使合成路線大為簡化。第四十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.4.1.3羧酸的合成羧酸也是一類重要的有機物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制備。羧酸的合成除了先回推到醇再切斷的路線外，還有兩種方法可利用：一種是利用格氏試劑與二氧化碳反應制備羧酸，另一種是利用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應制備羧酸。例25：逆合成分析：第四十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日TM.25合成：9.4.2雙官能團化合物

根據(jù)兩個官能團的相對位置，雙官能團化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能團等化合物。

第四十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日合成：例26：逆合成分析：9.4.2.11,2-二官能團化合物1．1,2-二醇

1,2-二醇類化合物通常用烯烴氧化來制備，故切斷時1,2-二醇先回推到烯烴再進行切斷。如果是對稱的1,2-二醇，則利用兩分子酮的還原偶合直接制得，偶合劑是Mg-Hg-TiCl4。第四十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日

2.α-羥基酮α-羥基酮是利用醛、酮與炔鈉的親核加成反應，然后在叁鍵上催化水合制得。所以α-羥基酮的切斷方式如下：例27：逆合成分析：合成：第四十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例28：逆合成分析：合成：第四十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日例29：逆合成分析：合成：第四十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.4.2.21,3-二官能團化合物1．β-羥基羰基化合物和α,β-不飽和羰基化合物β-羥基羰基化合物屬于一種1,3-二官能團化合物，由于它很易脫水生成α,β-不飽和羰基化合物,所以在此將二者的合成放在一起討論。β-羥基羰基化合物是醇醛（酮）縮合反應的產(chǎn)物，所以切斷β-羥基羰基化合物的依據(jù)是醇醛（酮）縮合反應。例30：逆合成分析：合成：第五十頁，共九十五頁，2022年，8月28日例31：逆合成分析：合成：第五十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日此外，β-羥基羰基化合物還可以利用Knoevenagel反應、Reformatsky反應、Perkin反應、Claisen-Schmidt反應、Doebner反應、Cope反應等（詳見第2、5章）來合成。這些反應同時也是α,β-不飽和羰基化合物的切斷依據(jù)。合成α,β-不飽和羰基化合物的反應歸納如下：那么，α,β-不飽和羰基化合物的的切斷就可歸納為：第五十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日

例32：逆合成分析：合成：第五十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日例33：逆合成分析：合成：第五十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日

2．1,3-二羰基化合物Claisen縮合反應是切斷1,3-二羰基化合物的依據(jù)。Claisen縮合反應包括Claisen酯縮合、酮酯縮合、腈酯縮合等，這些縮合分別得到結(jié)構式略有差異的化合物，但最終都能生成1,3-二羰基化合物，因此目標化合物可切斷為?；衔锖挺?氫試劑兩種合成等效劑：酰化試劑有：提供α-氫的試劑有醛、酮、酯、腈。第五十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日例34：逆合成分析：合成：第五十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日例35：逆合成分析：合成：第五十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日例36：逆合成分析：合成：第五十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日例37：逆合成分析：合成：第五十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日例38：逆合成分析：合成：第六十頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.4.2.31,5-二羰基化合物Micheal加成反應是合成1,5-二羰基化合物的重要反應。它是活潑亞甲基化合物（CH2XY）與α,β-不飽和羰基化合物在堿性催化劑作用下的1,4-親核加成反應。其中活潑亞甲基化合物是Micheal加成的給予體，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。α,β-不飽和羰基化合物是Micheal加成的受體，包括α,β-不飽和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此1,5-二羰基化合物的切斷方式如下：

第六十一頁，共九十五頁，2022年，8月28日例39：逆合成分析：合成：第六十二頁，共九十五頁，2022年，8月28日例40：逆合成分析：合成：a法：B法：第六十三頁，共九十五頁，2022年，8月28日例41：逆合成分析：合成：第六十四頁，共九十五頁，2022年，8月28日9.4.2.41,4-二官能團化合物

1,4-二官能團化合物包括γ-羥基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面舉例說明此類化合物的逆合成方法。1．1,4-二羰基化合物切斷后得到A、B兩個合成元，A屬于正常的親核性合成元，它的合成等效劑是含α-氫的醛或酮，而B卻是一個不合邏輯的反常的親電合成元。然而，這種反常的合成元確能找到相應的合成等效劑——α-鹵代羰基化合物（α-鹵代酮、酸、酯），因為在鹵原子和羰基的共同作用下α-碳帶了部分正電荷，使之成為好的親電試劑。然而必須指出，α-鹵代酮（酸、酯）的α-氫的酸性也較大，因而它也是好的親核試劑。因此在1,4-二羰基化合物的合成時，使用活潑性比α-鹵代酮（酸、酯）更大的親核試劑來控制反應的取向是至關重要的。第六十五頁，共九十五頁，2022年，8月28日例42：逆合成分析：合成：第六十六頁，共九十五頁，2022年，8月28日例43：逆合成分析：合成：第六十七頁，共九十五頁，2022年，8月28日

2．γ-羥基羰基化合物

例44：逆合成分析：合成：第六十八頁，共九十五頁，2022年，8月28日

9.4.2.51,6－二羰基化合物1,6-二羰基化合物可以由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備，而環(huán)己烯及其衍生物又是Diels-Alder反應的產(chǎn)物，很容易獲得。因此，1,6-二羰基化合物的切斷策略是重接法。例如：此外，Micheal加成反應、Baeyer-Villger反應也是1,6-二羰基化合物的合成依據(jù)。例45：逆合成分析：合成：第六十九頁，共九十五頁，2022年，8月28日例45：逆合成分析：合成：第七十頁，共九十五頁，2022年，8月28日