藥化第六章解鎮(zhèn)藥非甾體抗炎藥

藥化第六章解鎮(zhèn)藥非甾體抗炎藥第一頁，共八十九頁，2022年，8月28日思考1.為什么把解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥放到同一章節(jié)？2.解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的關(guān)系？3.非甾體抗炎藥與甾體抗炎藥的關(guān)系？第二頁，共八十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第三頁，共八十九頁，2022年，8月28日解熱發(fā)熱：細(xì)菌病毒感染→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生釋放內(nèi)熱原→CNS下丘腦→體溫調(diào)節(jié)中樞→PGE合成釋放↑→體溫調(diào)定點(diǎn)提高→產(chǎn)熱增加散熱減少→體溫↑發(fā)熱第四頁，共八十九頁，2022年，8月28日解熱

解熱作用：作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制PG合成，使發(fā)熱的體溫降至正常第五頁，共八十九頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)痛疼痛：組織受損或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生釋放緩激肽，作用于痛覺感受器，引起疼痛。PG顯著增加痛覺感受器對(duì)緩激肽敏感性，對(duì)炎性疼痛起到放大作用第六頁，共八十九頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥局部PG合成,降低痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感性，緩解炎性疼痛對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥第七頁，共八十九頁，2022年，8月28日解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用機(jī)制鎮(zhèn)痛類型缺點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥中樞阿片受體激動(dòng)劑創(chuàng)傷性劇痛成癮性，耐受性解熱鎮(zhèn)痛外周抑制環(huán)氧酶PG合成慢性鈍痛胃腸道刺激第八頁，共八十九頁，2022年，8月28日第九頁，共八十九頁，2022年，8月28日作用靶點(diǎn)前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行第十頁，共八十九頁，2022年，8月28日解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日代表藥物（一）水楊酸類阿司匹林Aspirin（乙酰水楊酸）1、化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸

第十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)展公元前15世紀(jì)希波克拉地描述咀嚼柳樹皮減痛1838年，水楊酸從植物中提出；第十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日1860年Kolbe合成，開辟了工業(yè)生產(chǎn)的道路

1875年，水楊酸鈉臨床使用，1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床第十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日1853年合成了乙酰水楊酸，1899年開始藥用，副作用低第十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、作用及機(jī)制不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等抑制TXA2合成：抑制血小板凝聚，預(yù)防血栓形成；第十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日作用靶點(diǎn)不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用第十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展第十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、結(jié)構(gòu)修飾：

成鹽藥物水溶性↑阿司匹林鋁（腸吸收）賴氨匹林（可注射）前藥成酯貝諾酯（撲炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性對(duì)胃無刺激性）第二十頁，共八十九頁，2022年，8月28日氟苯柳

5位引入含氟取代基，增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，刺激小，作用時(shí)間長(zhǎng)；

第二十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、構(gòu)效關(guān)系羧基陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位第二十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日6、理化性質(zhì)1）水解及產(chǎn)物的變化水解產(chǎn)物→水楊酸（酚羥基）→醌（淡黃紅棕深棕）影響因素：堿性、光線、高溫、金屬離子第二十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日2）鑒別：水解產(chǎn)物→水楊酸+三氯化鐵→紫堇色阿司匹林不顯色，水楊酸顯紫堇色；

第二十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第二十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日7、制備

雜質(zhì)SalicylicAcid：未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生

鑒別：與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色

限量檢查：硫酸鐵胺第二十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐含量不超過0.003%（W/W）時(shí)，則無影響限量檢查第二十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日其他雜質(zhì)（酯類雜質(zhì)）藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物第二十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日8、代謝阿司匹林→水楊酸→水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸第二十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol

（撲熱息痛）

1、化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺；第三十頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)現(xiàn)1886,乙酰苯胺（退熱冰，毒性大，高鐵血紅蛋白血癥和黃疸）

1887,對(duì)乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，腎毒性胃癌視網(wǎng)膜毒性）

1893,對(duì)乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物）第三十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、性質(zhì)1）水解：生成對(duì)氨基酚第三十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日2）鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色。此為水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚的重氮化偶合反應(yīng)第三十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、代謝第三十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日毒性代謝物：乙酰亞胺醌第三十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、合成主要雜質(zhì)：對(duì)氨基酚與亞硝酰鐵氰化鈉試液呈色

第三十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、作用：解熱、鎮(zhèn)痛、無抗炎對(duì)Aspirin有過敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性第三十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)非甾體抗炎藥第三十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病第三十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日簡(jiǎn)介始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第四十頁，共八十九頁，2022年，8月28日甾體抗炎藥第四十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日分類

3，5-吡唑烷二酮類保泰松，羥布宗；鄰氨基苯甲酸（滅酸）類甲芬那酸，芳基烷酸類吲哚乙酸類吲哚美辛，苯乙酸類雙氯酚酸鈉芳基丙酸類布洛芬,萘普生

1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康，選擇性COX-2抑制劑塞來西布第四十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日一、吡唑酮類

羥布宗（羥基保泰松）1、化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-

吡唑烷二酮

第四十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)現(xiàn)安替比林氨基比林安乃近保泰松（1946）羥布宗（1961）第四十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、理化性質(zhì)1）酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第四十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日2）鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應(yīng)（重氮化偶合）亞硝酸鈉，-萘酚第四十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、體內(nèi)代謝第四十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、構(gòu)效關(guān)系第四十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日二、鄰氨基苯甲酸（滅酸）類

甲芬那酸

1、化學(xué)名：N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸第四十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)第五十頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求第五十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。第五十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、代謝第五十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日6、同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第五十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日7、臨床作用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強(qiáng)，為甲芬那酸的25倍第五十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日三、吲哚乙酸類吲哚美辛（消炎痛）

Indometacin1、化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

第五十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)5-HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin第五十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)第五十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日1）酸性pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第五十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日2）水解性室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定第六十頁，共八十九頁，2022年，8月28日水解產(chǎn)物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第六十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日3）鑒別反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第六十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重第六十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、衍生物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低第六十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日四、芳基丙酸類

布洛芬1、化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸；

第六十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日2、發(fā)現(xiàn)研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen第六十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日3、理化性質(zhì)1）酸性（pKa5.2)：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2）鑒別反應(yīng)：異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

3）體內(nèi)消旋：S（+）異構(gòu)體活性強(qiáng)；

R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體，

藥用外消旋體？第六十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日4、體內(nèi)代謝第六十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日5、合成第六十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日達(dá)森反應(yīng)Darzen反應(yīng)()-環(huán)氧脂的合成醛酮在強(qiáng)堿的作用下(如醇鈉,氨鈉等)和一個(gè)α-鹵代羧酸酯反應(yīng),生成一個(gè)α,β環(huán)氧羧酸酯。α,β環(huán)氧羧酸酯經(jīng)水解加熱、脫羥基制得比原來多一個(gè)碳的醛或酮。第七十頁，共八十九頁，2022年，8月28日6、構(gòu)效關(guān)系第七十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日7、衍生物

萘普生Naproxen

藥用S(+)異構(gòu)體萘丁美酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小前藥，體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活第七十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日萘普生naproxen化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生的代謝第七十三頁，共八十九頁，2022年，8月28日萘普生的合成第七十四頁，共八十九頁，2022年，8月28日五、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium（雙氯滅痛）作用：用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。機(jī)制：抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制脂氧酶，白三烯減少作用于花生四烯酸，使其數(shù)量減少代謝：4-OH構(gòu)效：兩個(gè)間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)非共平面

第七十五頁，共八十九頁，2022年，8月28日六、1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第七十六頁，共八十九頁，2022年，8月28日鑒別反應(yīng)Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色。第七十七頁，共八十九頁，2022年，8月28日活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強(qiáng)，與Indometacin相似，鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強(qiáng)。與Aspirin相似，低于Indometacin。第七十八頁，共八十九頁，2022年，8月28日作用靶點(diǎn)Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放，它也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制Prostaglandins的生物合成第七十九頁，共八十九頁，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)此類藥物多顯酸性，其pka值在4~6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。第八十頁，共八十九頁，2022年，8月28日類似藥物第八十一頁，共八十九頁，2022年，8月28日七、選擇性COX-2抑制劑

1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2，而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反應(yīng)則是抑制了COX-1第八十二頁，共八十九頁，2022年，8月28日COX-1與COX-2COX-1功能是合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無；但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加