藥理學課件章緒論藥效

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PHARMACOLOGY藥理學

當前1頁，總共65頁。當前2頁，總共65頁。3

藥理學總論

GeneralPrinciples

馬毅QQ:851065118

山東輕工業(yè)學院化學工程學院

當前3頁，總共65頁。第一章緒言

ChapterOneGeneralPrinciples第一節(jié)藥理學的任務和內(nèi)容一、基本概念二、藥理學的任務三、藥理學的研究內(nèi)容四、學習方法和要求當前4頁，總共65頁。一、基本概念1.藥物(drug)含義:預防、治療及診斷疾病的物質(zhì)影響器官生理功能和/或細胞代謝的物質(zhì)當前5頁，總共65頁。中藥

化學藥2.藥物類型:當前6頁，總共65頁。中藥：植物（中草藥）、動物、礦物質(zhì)。西藥：天然物質(zhì)的有效成分，人工合成、半合成品及生物技術(shù)產(chǎn)品。包括：自然界的天然產(chǎn)物（如嗎啡、肝素等）化學方法制備的合成化合物（麻黃堿、磺胺藥等）生物工程技術(shù)獲得的產(chǎn)品（IL-2)毒物：指損害機體的一類化學物質(zhì)。毒物與藥物之間并無絕對的界限，僅存在著劑量的差別。當前7頁，總共65頁。二、藥理學的任務

藥理學(Pharmacology)：

1.藥物效應動力學Pharmacodynamics作用，作用規(guī)律(不良反應，適應癥)2.藥物代謝動力學Pharmacokinetics體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）血藥濃度隨時間變化過程藥物與機體相互作用規(guī)律

藥物機體當前8頁，總共65頁。9

藥物效應動力學（Pharmacodynamics）

藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）

作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄

當前9頁，總共65頁。三、藥理學研究的內(nèi)容

闡明藥物作用、作用機制、臨床適應癥、用法、不良反應、禁忌癥、藥物的體內(nèi)過程提高療效新藥的開發(fā)研制探索細胞生理、生化病理過程學科性質(zhì)橋梁學科基礎醫(yī)學學習目的為臨床合理用藥提供理論依據(jù)學科任務當前10頁，總共65頁。四、學習方法和要求全面掌握：重點藥物的作用、藥動學特性、作用機制、主要用途、重要不良反應、禁忌癥熟悉藥物分類

當前11頁，總共65頁。其中：各類具體藥物藥物基本作用規(guī)律藥物按藥理作用的分類。代表藥物為學習重點--藥動學特點、作用、用途、作用機制、主要不良反應和禁忌證。比較同類的其他藥物的特性?？傉摶靖拍?、基本理論；各論當前12頁，總共65頁。

第二節(jié)藥理學發(fā)展簡史

1．藥物學階段:

中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》

為藥物學的發(fā)展做出了重要的貢獻。

2．藥理學的發(fā)展:從德國化學家F.W.Serturner(1783-1841)

分離嗎啡開始,到20世紀藥理學新領(lǐng)域及

新藥的發(fā)現(xiàn)

3.藥理學從實驗藥理學到器官藥理學，進一步

發(fā)展到分子藥理學

當前13頁，總共65頁。古埃及、蘇美爾、巴比倫、印度

1500BC,埃及,亞伯斯古醫(yī)籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草醫(yī)學，100BC~100用梵語編撰草藥方劑當前14頁，總共65頁。15

歷27年,明末1578年完成52卷，190萬字收藥1892種 插圖1160幅藥方11000條英、日、德、俄、法、拉丁7種文字“本草綱目”（CompendiumofMateriaMedica)李時珍

當前15頁，總共65頁。第三節(jié)新藥的藥理學研究當前16頁，總共65頁。一、新藥的概念1、含義：指未在我國上市銷售過的藥品。 已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑或 制成新的復方制劑也屬于新藥。2、來源：1）對已知化合物進行結(jié)構(gòu)修飾； 2）合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；3）從天然物質(zhì)中提取、分離； 4）應用生物技術(shù)和基因重組方法制備。當前17頁，總共65頁。18

(Rawopium)

(Opiumtincture)

(Poppy)

當前18頁，總共65頁。二、新藥開發(fā)與研究當前19頁，總共65頁。合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗

II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設計申請證書上市ProcessofDrugDevelopment當前20頁，總共65頁。HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+臨床前藥理學臨床前毒理學篩選數(shù)百萬化合物IdeaDrug11-15Years1–2產(chǎn)品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510臨床藥理學和毒理學~100設計方案Pre-clinical當前21頁，總共65頁。新藥研究大致可分三步， 臨床前研究、 臨床研究、 售后調(diào)研。新藥研究新藥藥理作用的有無、強弱、

范圍、特點以及與同類藥或 原劑型相比有哪些優(yōu)越性

過程內(nèi)容當前22頁，總共65頁。1、含義：系指新藥的制劑和動物實驗。2、意義：保證用藥安全。在經(jīng)過藥物管理部 門的對臨床前藥理研究初步審批后 才能進行臨床試驗(為先決條件)。3、目的：要弄清新藥的作用譜、 可能發(fā)生的毒性反應。4、內(nèi)容：4項。（一）臨床前藥理研究當前23頁，總共65頁。（1）藥效學研究：

1）含義：指與該新藥防治作用有關(guān)的

主要藥效藥理作用研究。

2）依據(jù)：該新藥分類、藥理作用特點。 3）內(nèi)容：針對臨床主要適應癥 運用體內(nèi)、體外兩種以上 試驗方法，驗證：作用強度、 特點、優(yōu)點等。 藥物的主要作用部位、 作用性質(zhì)和作用特點

當前24頁，總共65頁。（2）一般藥理學研究：

1）含義：對主要藥效學作用以外進行的 廣泛的藥理學研究，包括

次要藥效學：主要研究藥物非期望的、 與治療目的不相關(guān)的

效應和作用機制。

安全藥理學：研究藥物治療范圍內(nèi)或 治療范圍以上的劑量時， 潛在不期望出現(xiàn)的對生理 功能的不良影響。

當前25頁，總共65頁。a.確定藥物非期望藥效性質(zhì)，關(guān)系到人 的安全性； b.評價不良反應、病理生理作用；

c.研究不良反應機制。

：新化學藥

b.用于發(fā)生臨床不良事件、 c.擬用于新的使用人群 d.擬采用新的給藥途徑等已上市的藥品2）目的：3）適用范圍當前26頁，總共65頁。a.神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后的活動情況和行為變化。b.心血管系統(tǒng)：給藥后對心電圖及血壓等的影響。c.呼吸系統(tǒng)：觀測給藥后對呼吸頻率、

節(jié)律及深度的影響。d.其他系統(tǒng):根據(jù)不同藥物的藥理作用特點，可再適當觀察其他系統(tǒng)的指標（具體要求見各病證藥物的研究），創(chuàng)新藥應多觀察一些指標。4）觀察指標：當前27頁，總共65頁。（3）藥代動力學研究： a.確定藥物的代謝過程和特點，初步判斷是否能成為新藥。 b.分析藥效強度和毒性作用的時程變化， 藥代動力學參數(shù)為毒性試驗設計和毒理效應分析提供依據(jù) c.闡明藥物體內(nèi)處理的種屬差異。 d.分析藥物體內(nèi)分布與作用靶器官的相關(guān)性。 e.

分析藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律、 生物利用度。1）必要性：當前28頁，總共65頁。a.為劑型選擇和給藥途徑選擇的依據(jù)。如對半衰期較短、給藥頻繁的藥物可制成緩釋制劑，對治療指數(shù)窄的藥物可制成控釋制劑，對在胃腸道不穩(wěn)定或肝臟首過效應大的藥物可制成注射劑或其他非口服制劑等；如多肽、酶類藥物口服制劑的生物利用度很低，一般采用注射給藥途徑b.優(yōu)化制備工藝和工藝參數(shù)，也可評價制劑工藝的優(yōu)劣等。c.為藥物的結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)和研究方向，以定向?qū)ふ倚滤?。d.闡明防病治病的機制、制定臨床給藥方案。2)意義當前29頁，總共65頁。高效液相色譜法：多數(shù)申報藥代資料基本采用HPLC法。適用范圍：高沸點、大分子和熱穩(wěn)定性差的化合物的分離分析。目前是藥物分析中最常用的手段。其中紫外檢測法是最常用的檢測方法。氣相色譜法：適用范圍：脂溶性強、易氣化的藥物c.氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù):綜合了氣相色譜和質(zhì)譜的優(yōu)點（氣相色譜的高柱效、高分離性能與質(zhì)譜的定性功能），彌補各自的缺陷，具有靈敏度高、分析速度快、分辨率高、鑒別能力強的特點，是目前能夠達到pg檢測水平的方法。3)研究方法的選擇當前30頁，總共65頁。1）目的：保證用藥的安全有效。2）內(nèi)容：

全身性用藥的毒性試驗

局部用藥的毒性試驗

特殊毒性試驗藥物依賴性試驗（4）新藥毒理學研究：當前31頁，總共65頁。1、Ⅰ期臨床試驗

（1）目的：

a.初步評價臨床藥理學及人體安全性評價試驗， 找出安全劑量，

b.

觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動 力學，為制定給藥方案提供依據(jù)

（2）觀察人群：健康者

（3）觀察人數(shù)：20－30

人

（4）觀察內(nèi)容：人體對于新藥的耐受性

（5）結(jié)果處理：為Ⅱ期臨床試驗提供合理治療方案

（二）臨床藥理試驗

當前32頁，總共65頁。

（治療作用的初步評價階段）（1）目的：

a.初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和 安全性； b.

為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的 確定提供依據(jù)。

（2）觀察人群：適應癥患者

（3）觀察人數(shù)：200－300

人（4）觀察內(nèi)容：治療效果、不良反應（5）結(jié)果處理：可申請新藥生產(chǎn)

（6）試驗方法：隨機雙盲法對照臨床試驗2、Ⅱ期臨床試驗當前33頁，總共65頁。

（治療作用確證階段）

（1）目的：

a.進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用 和安全性

b.

評價利益與風險關(guān)系， c.為藥物注冊批準的依據(jù)（2）觀察人群：特異體征患者（3）觀察人數(shù)：

300

人以上（4）觀察內(nèi)容：安全性、有效性3、Ⅲ期臨床試驗當前34頁，總共65頁。

（上市后由申請人自主進行的應用研究階段）（1）目的 a.考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應 b.評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系

c.改進給藥劑量等（2）觀察人群：適應癥患者

（3）觀察內(nèi)容：安全性

4、Ⅳ期臨床試驗當前35頁，總共65頁。1、含義：

售后調(diào)研(postmarketingsurveillance)是指新藥問市后進行的社會性考查與評價，在廣泛的推廣應用中重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應和遠期療效（包括無效病例）。2、意義：依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）

作出正確的歷史性評價。上市后藥物監(jiān)測

（三）售后調(diào)研當前36頁，總共65頁。第二章藥物效應動力學第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)受體理論第三節(jié)藥效學概述當前37頁，總共65頁。第一節(jié)藥物的基本作用當前38頁，總共65頁。

一、藥物作用的性質(zhì)和方式（drugaction）（一）藥物作用的性質(zhì) 1.含義:(1)藥物作用含義:藥物與機體組織間的原發(fā)作用. (2)藥物效應含義:藥物原發(fā)作用所引起的機體器官 原有功能水平的改變.如:腎上腺素血壓上升。其中：腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應）

當前39頁，總共65頁。 2.表現(xiàn)形式:(1)興奮:使功能提高稱興奮（exicitation）；

(2)抑制:使功能降低稱為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)

（二）藥物作用的方式: 1.局部作用:在用藥部位發(fā)揮直接作用,無需藥物吸收. 2.全身作用:藥物通過吸收經(jīng)血液循環(huán)被分布到機體 有關(guān)部位發(fā)揮的作用.

藥物不同，表現(xiàn)不同當前40頁，總共65頁。二、藥物作用的選擇性和兩重性(一)藥物作用的選擇性1.原因：機體各器官結(jié)構(gòu)不同、成分不一、敏感性不同。 所以藥物分布不同。 2.特點：選擇性高的藥物，藥理活性也高，使用針對性強。 選擇性低的藥物，針對性不強，作用范圍廣， 不良作用較多。(二)藥物作用的兩重性 一是防病治病——稱治療作用（Therapeuticeffect） 二是引起不利反應——稱不良反應當前41頁，總共65頁。1.治療作用(therapeuticeffects)(1)定義:

是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、 生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。 能達到防治效果的作用.

(2)類型:對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，稱對因治療，或稱治本。

治療作用對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀，稱對癥治療，或稱治標。

當前42頁，總共65頁。2.不良反應（Adversereaction,ADR）

(1)定義:與治療無關(guān)的引起的病人不利反應.為藥源性疾?。╠ruginduceddisease）(2)分類: 1)副作用（sidereaction）在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應。選擇性低，治療劑量，固有作用，可預料，隨用藥目的而改變 2)毒性（toxicreaction）藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應。用量大，可預知，應避免急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變當前43頁，總共65頁。3)后遺效應（residualeffect）停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。短期；長期4)停藥反應（withdrawalreaction,反跳）突停，原有疾病(癥狀）加劇5)變態(tài)反應（allergicreaction，過敏反應）特點：致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)免疫反應半抗原與劑量無關(guān)與藥物原有效應無關(guān)藥理性拮抗藥無效當前44頁，總共65頁。6)特異質(zhì)反應(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應。

特點：非免疫反應高敏體質(zhì)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效當前45頁，總共65頁。第二節(jié)受體理論

當前46頁，總共65頁。一受體的基本概念受體(receptor)

是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白成分，能識別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應或藥理效應。二受體的特性：

a靈敏性(sensitivity)極高的識別能力、高度選擇性b特異性(specificity)蛋白質(zhì)胞膜、胞漿、細胞核c飽和性(saturability)d可逆性(reversibility)可解離，可置換 〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應 〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質(zhì)

e多樣性(multiple-variation)

配體a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性

當前47頁，總共65頁。三受體類型與受體調(diào)節(jié)(一)受體類型門控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體細胞內(nèi)受體

當前48頁，總共65頁。含離子通道的受體G蛋白偶聯(lián)受體具有酪氨酸激酶活性的受體調(diào)節(jié)基因表達的受體當前49頁，總共65頁。當前50頁，總共65頁。當前51頁，總共65頁。(二)受體調(diào)節(jié)含義:導致受體數(shù)目和親和力的變化.類型:

(1)根據(jù)受體調(diào)節(jié)結(jié)果: 1)向下調(diào)節(jié):受體數(shù)目和親和力減弱

2)向上調(diào)節(jié):受體數(shù)目和親和力增強 (2)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同: 1)同種調(diào)節(jié)

2)異種調(diào)節(jié)當前52頁，總共65頁。四.受體學說(一)占領(lǐng)學說（OccupationtheorybyClark,1926）藥物作用強度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時,藥物效應增強,當全部受體被占領(lǐng)時,藥物效應達Emax.

(二)速率學說(ratetheory)(三)二態(tài)學說(two-modeltheory)

當前53頁，總共65頁。第三節(jié)藥效學概述一.作用與受體的藥物(一)激動劑和部分激動劑1.激動劑agonist與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。也稱完全激動藥(fullagonist):α=12.部分激動藥(partialagonist,mixedagonist):與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α<1）。

當前54頁，總共65頁。(二)競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑 1.競爭性拮抗劑:(competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體的拮抗藥。2.非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）與激動劑作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體，或作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的。二.藥物作用機制當前55頁，總共65頁。三.藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系(一)藥物的構(gòu)效關(guān)系(二)藥物的量效關(guān)系1.劑量效應關(guān)系(dose-effectrelationship)藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。2.劑量反應曲線(dose-responsecurve)藥理效應為縱坐標，藥物劑量或濃度為橫坐標做圖得量效曲線。當前56頁，總共65頁。1)量反應（gradedresponse）藥理效應以數(shù)或量表示。2)最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,Thresholdconcentration,Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應的濃度。3)最小有效量（minimu