第八章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析演示文稿

第八章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析演示文稿當前1頁，總共48頁。前言局麻藥物的化學結(jié)構(gòu)親脂性芳環(huán)中間連接功能基團親水性胺基局麻藥是一類能在局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳導的藥物當前2頁，總共48頁。前言親脂性芳環(huán)中間連接功能基團親水性胺基對氨基苯甲酸酯當前3頁，總共48頁。前言親脂性芳環(huán)中間連接功能基團親水性胺基酰苯胺當前4頁，總共48頁。一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物具有對氨基苯甲酸酯的母體第一節(jié)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)中芳伯氨基未被取代，而在芳環(huán)對位有取代當前5頁，總共48頁。當前6頁，總共48頁。當前7頁，總共48頁。當前8頁，總共48頁。芳伯氨基酯鍵,易水解脂烴胺Cl－反應鹽酸普魯卡因當前9頁，總共48頁。二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物☆芳伯氨基被酰化

☆共性為具有芳酰氨基當前10頁，總共48頁。鹽酸利多卡因當前11頁，總共48頁。鹽酸布比卡因當前12頁，總共48頁。鹽酸羅哌卡因當前13頁，總共48頁。三、主要化學性質(zhì)1、芳伯氨基特性

對氨基苯甲酸酯類：具有芳伯氨基（鹽酸丁卡因除外）可顯重氮化-偶合反應與芳醛縮合易氧化變色亞硝酸鈉滴定法當前14頁，總共48頁。酰苯胺類：具芳酰氨基，酸性條件下水解產(chǎn)物具芳伯氨基鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因鹽酸羅哌卡因鹽的水溶液較穩(wěn)定原因：酰胺基鄰位存在兩個甲基，受空間位阻影響，較難水解當前15頁，總共48頁。2、水解特性：

水解速度受光、熱或堿性條件的影響3、弱堿性：

脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱堿性

要采用非水溶液滴定法與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應當前16頁，總共48頁。4、溶解性：

具芳伯氨基，或同時具脂烴胺側(cè)鏈，游離堿多為堿性油狀物或低熔點固體，難溶于水，可溶于有機溶劑鹽酸鹽均為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有一定的熔點。在水和乙醇中易溶，難溶于乙醚、氯仿等有機溶劑普魯卡因鹽酸鹽水溶液加氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，有油狀的普魯卡因析出當前17頁，總共48頁。5、與重金屬離子反應的特性酰苯胺類的酰胺氮可與銅離子或鈷離子絡合，生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有機溶劑。6、UV,IR當前18頁，總共48頁。第二節(jié)鑒別試驗一、重氮化-偶合反應注意：在鑒別時，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亞硝酸鈉試液及堿性β一萘酚試劑。當前19頁，總共48頁。直接：鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺當前20頁，總共48頁。鹽酸普魯卡因的鑒別（直接）當前21頁，總共48頁。特例：鹽酸丁卡因COOCH2CH2N(CH3)2CH3(CH2)3NHHCl分子結(jié)構(gòu)中不具芳伯氨基芳香仲胺芳香仲胺酸性亞硝酸鈉試液乳白色N-亞硝基化合物沉淀與具有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別當前22頁，總共48頁。二、與重金屬離子反應

1.與銅和鈷離子反應

當前23頁，總共48頁。3．羥肟酸鐵鹽反應

2．與汞離子的反應

當前24頁，總共48頁。1.鹽酸普魯卡因的鑒別

三、水解產(chǎn)物反應鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因油狀物對氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色）對氨基苯甲酸鈉+HCl對氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）當前25頁，總共48頁。+△使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍HCl當前26頁，總共48頁。2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）當前27頁，總共48頁。

四、制備衍生物測熔點1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2010）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點為228～232℃，熔融時同時分解。鹽酸布比卡因ChP（2010）（熔點：194℃

）當前28頁，總共48頁。2.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點約為131℃。當前29頁，總共48頁。五、紫外特征吸收光譜法1.在λmax處測定供試液的吸光度。例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L鹽酸中（0.40mg/ml），于λmax=263nm和λmax=271nm測定最大吸收，其吸光度分別為0.53～0.58與0.43～0.48

在規(guī)定的濃度測定λmax

例如：鹽酸普魯卡因胺片，5μg/ml，在λmax=280nm處有最大吸收。當前30頁，總共48頁。六、紅外吸收光譜法

鹽酸普魯卡因ChP（2010）

鹽酸普魯卡因胺[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜一致。當前31頁，總共48頁。3500~3100cm-1N-H2645cm-1N-H+1600cm-11511cm-1C=C1640cm-1C=O1280cm-1當前32頁，總共48頁。第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查一、鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查

雜質(zhì)：滅菌溫度、時間、pH、貯藏時間、光、金屬離子等影響當前33頁，總共48頁。

ChP規(guī)定：鹽酸普魯卡因及其注射液、注射用鹽酸普魯卡因檢查對氨基苯甲酸雜質(zhì)

限量：原料、注射用滅菌粉0.5%注射液1.2%

檢查方法2010版：HPLC法

當前34頁，總共48頁。二、鹽酸氯普卡因注射液中有關物質(zhì)和光解產(chǎn)物的檢查

由于鹽酸氯普卡因注射液在生產(chǎn)和貯藏過程中會產(chǎn)生4-氨基-2-氯苯甲酸，影響療效和成品的顏色，故此需要對降解產(chǎn)物進行檢查1、高效液相色譜法（HPLC）2、高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）當前35頁，總共48頁。LC-MS分析：1、色譜條件ZobaxSB-C18(150mm×4.6mm,i.d.,5μm)Columntemperature:25℃Mobilephase:0.5%HAc-CH3CN(0.5%HAc)=87:13flowrate:1.0ml/minDetectionwavelength:254nm當前36頁，總共48頁。2、質(zhì)譜條件PositiveScanmode80~600mau噴霧電壓：4000V裂解電壓：70V干燥氣（N2）：9.5L/min干燥氣壓力：40psi干燥氣溫度：350℃當前37頁，總共48頁。三、鹽酸利多卡因注射液中2,6—二甲基苯胺及其他雜質(zhì)的檢查

采用高效液相色譜法限量：2,6—二甲基苯胺0.04%其他單個雜質(zhì)0.5%其他雜質(zhì)總限量1.0%

當前38頁，總共48頁。四、鹽酸羅哌卡因?qū)τ丑w的純度檢查長效酰胺類局麻藥，R-鹽酸羅哌卡因心臟毒性大臨床使用S－鹽酸羅哌卡因檢查方法：毛細管電泳法當前39頁，總共48頁。第四節(jié)含量的測定一、亞硝酸鈉滴定法1、原理終點指示：永停法（外指示劑法）當前40頁，總共48頁。例：中國藥典收載有☆具有芳伯氨基的藥物——鹽酸普魯卡因及其注射劑、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射劑、注射用鹽酸普魯卡因☆具有潛在芳伯氨基的藥物醋氨苯砜及其注射液具酰胺,經(jīng)水解當前41頁，總共48頁。芳香族硝基化合物,經(jīng)還原無味氯霉素當前42頁，總共48頁。2、主要測定條件（1）加入適量KBr加速反應:KBr為催化劑不同的酸影響反應速度：HBr>HCl>HNO3、H2SO4NaNO2+HCl→HNO2+NaClK1K2K1≈300K2加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度在鹽酸存在下重氮化反應當前43頁，總共48頁。（2）加過量鹽酸的作用：胺類藥物的鹽酸鹽比硫酸鹽的溶解度大可以加快重氮化反應速度增加重氮鹽在酸性溶液中的穩(wěn)定性防止偶氮氨基化合物的生成結(jié)論：加速反應注意事項：酸度不能過大

會阻礙芳伯氨基的游離，影響反應速度可使亞硝酸分解

芳胺類藥物:酸的摩爾比=1:2.5～6當前44頁，總共48頁。（3）控制溫度：在10～30℃條件下滴定溫度每升高lO℃，重氮化反應則加快2.5倍，但重氮鹽分解速度亦相應地加速2倍若溫度過低，反應又太慢當前45頁，總共48頁。（4）滴定管尖端插入液面下滴定

滴定速度：先快后慢滴定時將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次把大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌下迅速加入，使其盡快反應將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再緩緩滴定在近終點時，剩余的芳伯氨基的濃度極稀，需在最后一滴加入后，攪拌1～5min，再確定終點是否真正到達當前46頁，總共48頁。3.指示終點的方法

(1)永停滴定法溶液檢流計終點前：無過量無電流HNO2

終點時：有過量有電流（使指針偏離零HNO2永停在某一位置）(2)外指示劑法用KI-淀粉指示劑指示