止血與抗凝課件

止血與抗凝內(nèi)科周詩(shī)晶2013年11月主要內(nèi)容止血與凝血的機(jī)制常用止血藥常用抗凝藥合理用藥原則止血與凝血的機(jī)制

血液系統(tǒng)中存在著凝血與抗凝血兩種對(duì)立統(tǒng)一的機(jī)制，從而保證了血液的正常流動(dòng)性正常血管內(nèi)皮完整光滑，不易激活因子Ⅻ，不易使血小板吸附和聚集；血液中又無(wú)因子Ⅲ，故不會(huì)啟動(dòng)內(nèi)源或外源性凝血過(guò)程血液不斷流動(dòng)，即使血漿中有一些凝血因子被激活，也會(huì)不斷地被稀釋運(yùn)走止血與凝血的機(jī)制正常的止血機(jī)制，有賴(lài)于完整的血管壁，有效的血小板，以及凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)之間的平衡止血的機(jī)制止血機(jī)制---血管壁的作用血管收縮：具有平滑肌的血管發(fā)生自主神經(jīng)反射性收縮，減慢或阻斷血流血小板激活：血小板聚集粘附于受損血管處，并釋放5-HT等因子凝血系統(tǒng)的激活：組織因子的釋放激活凝血系統(tǒng)，加強(qiáng)止血作用局部血粘度的增高止血機(jī)制---血小板的作用正常血流中，血小板依層流作用沿血管內(nèi)壁排列，不與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生作用血管受損時(shí)，血小板膜糖蛋白粘附于暴露的血管膠原組織，激活血小板基膜上的糖蛋白，發(fā)生聚集（第一相聚集，可逆）多種物質(zhì)加速其聚集，形成不可逆的第二相聚集，形成白色血栓（止血初期）激活的血小板暴露特異性受體，加速凝血酶原的激活及凝血酶的形成血小板收縮蛋白使纖維蛋白網(wǎng)收縮，使血栓更加堅(jiān)固，止血更加完善止血機(jī)制---凝血因子的作用正常生理?xiàng)l件下，凝血因子處于沒(méi)有活性狀態(tài)的血管損傷后，內(nèi)皮下組織暴露，立即從內(nèi)源性和外源性?xún)蓷l途徑啟動(dòng)凝血，最后進(jìn)入共同的途徑完成血液凝固過(guò)程Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅩProthrombinThrombinFibrinogenFIBRINCLOTFibrinmonomer組織因子（TF）ⅦⅦa復(fù)合物Ⅶa-TF-Ca2+外源凝血系統(tǒng)

外源凝血途徑（extrinsicpathway）ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨaⅩProthrombinThrombinFibrinogenFIBRINCLOTFibrinmonomerⅧa-phospholipid-Ⅸa-Ca2+內(nèi)源凝血系統(tǒng)內(nèi)源凝血途徑（intrinsicpathway）固、液凝血過(guò)程一旦開(kāi)始，各個(gè)凝血因子便一個(gè)激活另一個(gè)，形成一個(gè)“瀑布”樣的反應(yīng)鏈直至血液凝固凝血過(guò)程大體上可分為三個(gè)階段：1、因子Ⅹ激活成Ⅹa，繼而組成復(fù)合物（凝血酶原酶)2、因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）3、因子Ⅰ（纖維蛋白原）轉(zhuǎn)變成Ⅰa（纖維蛋白）凝血因子的作用機(jī)制

因子Ⅰ 纖維蛋白原（fibrinogen） 因子Ⅱ 凝血酶原(prothrombin) 因子Ⅲ 組織凝血激素(tissuethromboplastin) 因子Ⅳ Ca2+

因子Ⅴ 前加速素(proaccelerin) 因子Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素(proconvertin) 因子Ⅷ 抗血友病因子(AHF) 因子Ⅸ 血漿凝血激酶(PTC) 因子Ⅹ Start-Prower因子 因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA) 因子Ⅻ 接觸因子(contactfactor) 因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)

按國(guó)際命名法編號(hào)的凝血因子

凝血過(guò)程中因子Ⅹ的激活可以通過(guò)兩種途徑內(nèi)源性激活途徑：只是損傷血管內(nèi)膜或抽出血液置于玻璃管內(nèi)，完全依靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活從而發(fā)生凝血，由因子Ⅻ始動(dòng)外源性激活途徑：依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來(lái)參與因子Ⅹ的激活的，如創(chuàng)傷出血后發(fā)生凝血的情況，不完全靠血漿內(nèi)凝血因子完成，由組織因子始動(dòng)凝血因子作用機(jī)制中的注意點(diǎn)

止血機(jī)制---抗凝系統(tǒng)的作用1.體液抗凝系統(tǒng)①絲氨酸蛋白抑制物：抗凝血酶Ⅲ等抗凝血酶Ⅲ是肝臟合成的球蛋白，能與凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，使凝血酶失去活性能使激活的因子Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa失活與肝素結(jié)合后作用提高1000倍②組織因子途徑抑制物（TFPI）：是小血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的糖蛋白作用：抑制凝血因子Ⅹ的催化活性；結(jié)合和滅活凝血因子Ⅶ-Ⅲ復(fù)合物

體液抗凝系統(tǒng)③蛋白質(zhì)C系統(tǒng)：蛋白質(zhì)C等蛋白質(zhì)C是肝臟合成的VitK依賴(lài)因子其作用為：

1、滅活凝血因子Ⅴ、Ⅷ2、阻礙因子Ⅹ與血小板磷脂膜結(jié)合，從而降低因子Ⅹ對(duì)凝血酶原的激活作用3、刺激纖溶酶原激活物的釋放，增強(qiáng)纖溶酶活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解體液抗凝系統(tǒng)④肝素：是由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的粘多糖，作用如下：與一些體液抗凝物質(zhì)結(jié)合后，增強(qiáng)抗凝血酶物質(zhì)的抗凝活性可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量TFPI和其他抗凝物質(zhì)來(lái)抑制凝血過(guò)程能增強(qiáng)蛋白質(zhì)C的活性和刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物，增強(qiáng)纖維蛋白溶解抑制血小板的聚集與釋放

抗凝系統(tǒng)作用---細(xì)胞抗凝系統(tǒng)體內(nèi)的單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和肝細(xì)胞對(duì)進(jìn)入血流的凝血因子、組織因子、凝血酶原復(fù)合物、可溶性纖維蛋白單體等促凝物質(zhì)和凝血蛋白進(jìn)行吞噬、清除或攝取、滅活

止血機(jī)制---纖溶系統(tǒng)的作用血液中具有纖溶系統(tǒng),能促使纖維蛋白溶解激活抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，使之活動(dòng)相對(duì)平衡，限制血凝塊不斷增大和凝血過(guò)程蔓延出這一局部纖維蛋白的形成和溶解的關(guān)系

止血機(jī)制---血液流變學(xué)的改變當(dāng)血液的流動(dòng)性和粘滯性發(fā)生異常改變時(shí)，可致血液循環(huán)障礙。組織缺氧、缺血，引起一系列病理變化或疾病常用的凝血功能檢查指標(biāo)BT-----出血時(shí)間測(cè)定（受血小板數(shù)量、血管壁通透性和脆性影響）血小板計(jì)數(shù)、血小板平均容積（MPV）、血小板分布寬度(PDW)等CT-----凝血時(shí)間測(cè)定（反應(yīng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中各凝血因子總的情況）APTT--活化部分凝血活酶時(shí)間測(cè)定（反應(yīng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中各凝血因子總的情況）PT----血漿凝血酶原時(shí)間測(cè)定（反應(yīng)外源性凝血系統(tǒng)中各凝血因子總的情況）INR---國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，即PTR（凝血酶原比值）ISI（國(guó)際敏感度指數(shù)）Fbg---血漿纖維蛋白原測(cè)定常用止血藥物

止血（促凝）藥物

促進(jìn)凝血因子活性:維生素K作用于血管：安絡(luò)血、垂體后葉素促進(jìn)纖維蛋白形成抑制纖維蛋白溶解：酚磺乙胺、魚(yú)精蛋白、氨基乙酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸凝血因子制劑作用于血小板：重組人白介素-11、雙乙酰氨乙酸乙二胺維生素K

是肝臟合成凝血酶原（因子Ⅱ）的必需物質(zhì)，天然的K1、K2是脂溶性的，其吸收有賴(lài)于膽汁的正常分泌還參與因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成用于阻塞性黃疸、疸瘺、慢性腹瀉、廣泛腸切除所致腸吸收功能不良患者VitK1：5-40mg/天，分2-3次

酚磺乙胺（止血敏）該藥通過(guò)促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間。同時(shí)，還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性預(yù)防和治療外科手術(shù)出血、血小板減少性紫癜引起的出血口服易吸收，也可肌注、靜滴，靜注1h作用達(dá)峰，作用維持4～6小時(shí)，但對(duì)于原有高凝狀態(tài)的患者，存在安全隱患，靜注有發(fā)生休克的報(bào)道適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內(nèi)出血等?？膳c維生素K并用。酚磺乙胺:肌注或靜脈注射，次，2-3次/天氨甲苯酸、氨基乙酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶抑制纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解。用于纖溶性出血，如腦、肺、子宮、甲狀腺、腎上腺等外傷或手術(shù)出血，以及紫癜等；用量過(guò)大時(shí)，可引起血栓形成氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸（AMCA）是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等（因這些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子），但對(duì)癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無(wú)效該藥能透過(guò)血腦屏障，可進(jìn)入腦脊液，導(dǎo)致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶有藥物過(guò)量致顱內(nèi)血栓形成或出血的報(bào)道氨甲環(huán)酸：靜滴，100ml/1.0g，1次/天抑肽酶抗纖溶藥物的作用機(jī)制決定,此類(lèi)藥物不可避免地會(huì)帶來(lái)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。抑肽酶就是這類(lèi)藥物，曾被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期出血，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而退市。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)資料庫(kù)掌握的對(duì)AMCA擬似不良反應(yīng)的報(bào)告，其中56個(gè)涉及深靜脈血栓和(或)肺栓塞、腦血栓和視網(wǎng)膜栓塞，22個(gè)報(bào)告涉及腦栓塞(包括9例腦動(dòng)脈栓塞)。

卡巴克絡(luò)（新安絡(luò)血，腎上腺色腙）為腎上腺素的氧化衍生物，因其增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，促進(jìn)受損毛細(xì)血管端回縮而止血，有增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力、降低毛細(xì)血管通透性的作用它克服了卡巴克絡(luò)溶解度小需水楊酸助溶的副作用，可肌注、靜注、靜滴給藥，主要用于毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、咯血、特發(fā)性紫癜等因同時(shí)具有腎上腺素的其它部分藥理作用，心腦血管病者（高血壓、冠心病、心梗、腦梗史）應(yīng)慎用用于毛細(xì)血管通透性增加引起的出血，口服次，2-3次/天大量口服時(shí)，正常人可出現(xiàn)精神紊亂

凝血酶又叫纖維蛋白酶，由促進(jìn)難溶性交聯(lián)纖維蛋白多聚體產(chǎn)生是從豬、牛血提取精制而成的無(wú)菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快用于毛細(xì)血管、小血管及實(shí)質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機(jī)能障礙出血的局部止血；也可用于外傷手術(shù)止血、口鼻腔、泌尿系統(tǒng)、婦產(chǎn)科及消化道出血的止血凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布（局部使用），嚴(yán)禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴(yán)重后果凝血酶溶液應(yīng)在臨用時(shí)現(xiàn)配,以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑量、濃度成正相關(guān)血凝酶（巴曲酶、巴曲亭、立止血）從巴西矛頭蛇的毒液中分離、精制的，其結(jié)構(gòu)和功能與人類(lèi)凝血酶相似的“類(lèi)凝血酶”(Thrombinlikeenzyme,TLE)，也稱(chēng)蛇毒血凝酶為糖蛋白，具有類(lèi)凝血酶樣作用和類(lèi)凝血激酶樣作用：類(lèi)凝血酶樣作用能促進(jìn)出血部位（血管破損部位）的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，促進(jìn)纖維蛋白的形成；其凝血激酶作用是加速凝血酶的生成，促進(jìn)凝血過(guò)程在完整無(wú)損的血管內(nèi)無(wú)促進(jìn)血小板聚集的作用目前臨床使用最多最廣泛的止血藥，用于各類(lèi)原因引起的出血1-3個(gè)IU/次，1-3次/天，最大劑量8個(gè)IU/天DIC導(dǎo)致的出血、有血栓或栓塞史的患者禁用，妊娠前三個(gè)月禁用外源性?xún)?nèi)源性ⅦCa2+ⅫⅫaⅪⅪaCa2+Ⅸ

ⅨaⅧCa2+磷脂

ⅩⅩaⅩ組織損傷釋放Ⅲ凝血酶原凝血酶ⅤCa2+磷脂

纖維蛋白原ⅩⅢ難溶性纖維蛋白ⅩⅢa凝血酶原復(fù)合物生成階段凝血酶生成階段

纖維蛋白生成階段膠原HMWK矛頭蝮蛇巴曲酶FXA磷脂在血管破損處形成紅色血栓達(dá)到止血8正常血液凝固過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）纖維蛋白Ⅰ單體纖維蛋白Ⅱ單體脫A肽脫B肽可溶性纖維蛋白Ⅱ多聚體血凝酶與凝血酶的比較蛇毒“類(lèi)凝血酶”凝血酶作用機(jī)理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動(dòng)后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和其多聚體同時(shí)活化凝血因子ⅩⅢ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會(huì)造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）可以全身應(yīng)用和局部應(yīng)用作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血

凝血酶只能局部應(yīng)用，一旦入血將發(fā)生嚴(yán)重的凝血，導(dǎo)致DIC

目前市售的蛇毒血凝酶類(lèi)止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來(lái)源和組份有較大差異。商品名來(lái)源活性組份分子量氨基酸序列蘇靈國(guó)產(chǎn)尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇血凝酶,單一組分的雙肽鏈29K全序列測(cè)定立芷雪巴西矛頭蝮蛇1.巴曲酶，單一肽鏈42KN末端已知2.FXA，激活FⅩ，可序貫激活FⅩⅢ巴曲亭巴西矛頭蝮蛇同上42KN末端已知速樂(lè)涓國(guó)產(chǎn)蝰蛇1.巴曲酶，單一肽鏈不詳不詳2.FⅩA，激活FⅩ，可序貫激活FⅩⅢ邦亭國(guó)產(chǎn)白眉蝮蛇1.類(lèi)凝血酶35KN末端已知2.類(lèi)凝血激酶目前市售蛇毒“類(lèi)凝血酶”產(chǎn)品組份及氨基酸測(cè)序結(jié)果人凝血因子Ⅷ（抗甲種血友病因子）：直接補(bǔ)充凝血因子凝血酶原復(fù)合物（普舒萊士）：用于乙型血友病、重癥肝炎、肝硬化重組人血小板生成素：促進(jìn)體內(nèi)血小板的生成去氨加壓素加壓素的衍生物，但對(duì)平滑肌作用弱高劑量靜脈注射，可在30分內(nèi)提高A型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因子Ⅷ活性3～4倍，同時(shí)增加血中血管性血友病抗原因子（vWF:Ag），藥效持續(xù)90～120分用于控制或預(yù)防某些疾病小手術(shù)出血或藥物誘發(fā)出血對(duì)FⅧ水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有FⅧ抗體者無(wú)效。雙乙酰氨乙酸乙二胺（新凝靈）促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時(shí)間；增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性對(duì)消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定療效，但對(duì)血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果療效不佳常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭昏、心率減慢、乏力、皮膚麻木、發(fā)熱感，口干、嘔吐、惡心等。大多停藥后能消失主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)蛇毒類(lèi)血凝酶可治療和防止多種原因引起的出血，主要推薦用于圍手術(shù)期止血。大中動(dòng)脈、大靜脈出血，必須同時(shí)行外科手術(shù)處理；DIC導(dǎo)致出血時(shí)慎用；有血栓病史者禁用凝血酶局部出血或消化道出血嚴(yán)禁注射；須與出血?jiǎng)?chuàng)面直接接觸才起作用；如出現(xiàn)過(guò)敏癥狀應(yīng)立即停藥氨甲環(huán)酸用于臟器及腺體在纖溶亢進(jìn)狀態(tài)下的出血用量過(guò)大，可促進(jìn)血栓形成；對(duì)有血栓形成傾向或有血栓栓塞性病史者禁用或慎用卡洛磺鈉毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血咯血等。大量出血和動(dòng)脈出血療效差主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)止血敏血小板減少性紫癜及毛細(xì)血管性出血，如鼻出血、眼底出血等毒性低，但靜注有發(fā)生休克的報(bào)道魚(yú)精蛋白因注射肝素過(guò)量而引起的出血，以及自發(fā)性出血如咳血注射宜緩慢醋酸去氨加壓素控制或預(yù)防某些疾病小手術(shù)出血或藥物誘發(fā)出血對(duì)FⅧ水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有FⅧ抗體者無(wú)效。嬰兒及老年患者、有水電解質(zhì)平衡紊亂及顱內(nèi)壓增高者慎用雙乙酰氨乙酸乙二胺消化道出血、眼鼻出血、外科出血對(duì)血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果療效不佳，不良反應(yīng)較多常用止血藥的藥物相互作用藥物相互作用藥物相互作用結(jié)果維生素K香豆素類(lèi)產(chǎn)生相互拮抗作用大劑量水楊酸類(lèi)、硫糖鋁、考來(lái)烯胺、放線(xiàn)菌素D等可影響維生素K療效氨甲環(huán)酸避孕藥或雌激素增加血栓形成危險(xiǎn)止血敏右旋糖酐降低酚磺乙胺的療效氨基己酸聯(lián)合注射可引起中毒卡絡(luò)磺鈉

與抗組胺藥、抗膽堿藥合用可降低卡巴克洛止血效果與抗精神病藥、抗癲癇藥共用可降低合用藥物的療效魚(yú)精蛋白胰島素可延長(zhǎng)胰島素作用凝血酶原復(fù)合物抗纖溶藥（氨甲環(huán)酸）增加發(fā)生血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)1．是否有血小板數(shù)量的顯著降低？這也是圍手術(shù)期出血的重要原因。大量輸血漿、輸液可造成稀釋性血小板減少，長(zhǎng)期使用某些對(duì)血小板數(shù)量和功能有抑制的藥物也可造成。血小板數(shù)量過(guò)低時(shí)，創(chuàng)面滲血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面，在這種情況下，使用作用于凝血因子的藥物如VitK無(wú)效，此時(shí)可使用蛇毒血凝酶同時(shí)輸入濃縮的血小板。使用藥物干預(yù)機(jī)體出血狀態(tài)應(yīng)注意幾種情況

使用藥物干預(yù)機(jī)體出血狀態(tài)應(yīng)注意幾種情況

2．大量輸入4℃的庫(kù)存血后，導(dǎo)致機(jī)體低溫，若不采取預(yù)防措施，可使血小板扣押在內(nèi)臟，外周血中血小板計(jì)數(shù)降低，止血功能受到抑制，機(jī)體復(fù)溫后可以逆轉(zhuǎn)。

使用藥物干預(yù)機(jī)體出血狀態(tài)應(yīng)注意幾種情況

3．病理狀態(tài)下，細(xì)菌內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、腫瘤壞死因子均能刺激血管內(nèi)皮和單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，從而啟動(dòng)凝血-出血的爆發(fā)反應(yīng)，形成DIC。長(zhǎng)期臥床、大手術(shù)、血管炎、高脂血癥、糖尿病等能夠引發(fā)高凝狀態(tài)，那么纖溶亢進(jìn)是機(jī)體對(duì)抗高凝狀態(tài)的一種反應(yīng)，以恢復(fù)血液的流動(dòng)性，在一定范圍內(nèi)對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。如過(guò)量使用抗纖溶藥物，容易促發(fā)高凝狀態(tài)，繼而DIC。因此，應(yīng)減少氨甲環(huán)酸的濫用。小結(jié)綜上所述，合理選用止血藥，不僅需要我們了解止血藥的促凝血作用機(jī)理，更需要根據(jù)機(jī)體的病理狀態(tài)有針對(duì)性適量使用，同時(shí)要了解止血藥與其他藥物的相互作用，才能做到臨床止血安全有效。

常用的抗凝、抗栓藥物

內(nèi)科?周詩(shī)晶

2013年12月

為什么要抗凝、抗栓？心臟血管？腦血管？外周血管？動(dòng)脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因動(dòng)脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛(ài)滋病死亡數(shù)(×106)0246810121416動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA危重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行

不穩(wěn)定性心絞痛}ACS動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過(guò)性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死血栓形成有三個(gè)主要因素血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）

血栓形成

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應(yīng)

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

阻止纖維蛋白形成促進(jìn)纖維蛋白溶解抗凝藥滅活凝血因子阻礙凝血因子的活化抗血小板藥物抑制血小板聚集抑制血小板的釋放反應(yīng)抑制血小板對(duì)介質(zhì)的反應(yīng)一、抗血小板藥物日益增多的證據(jù)表明，血小板在動(dòng)脈硬化的發(fā)病及血栓形成（尤其是動(dòng)脈血栓）過(guò)程中起重要作用抗血小板藥可縮短血小板生存期，在動(dòng)脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位，其療效已得到國(guó)際多個(gè)中心大量臨床肯定血小板除了參與止血功能以外，還參與炎癥反應(yīng)、血管通透性、張力改變等，在動(dòng)脈硬化的發(fā)病、血栓形成過(guò)程中均起重要作用血小板在血栓形成中的作用

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集，形成牢固不能解聚的團(tuán)塊血栓聚集及釋放過(guò)程受二磷酸腺苷（ADP）、5-HT、組胺、PG（血栓素TXA2和前列環(huán)素PGI2）等介質(zhì)的調(diào)節(jié)已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上同時(shí)血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過(guò)纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)化為T(mén)XA以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培達(dá)（–）阿司匹林（–）血管收縮力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF抗血小板藥物分類(lèi)血栓素A2抑制劑阿司匹林(乙酰水楊酸、ASA)磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫（潘生丁）西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、艾替巴肽Eptifibatide、替羅非班Tirofiban、引替瑞林Integrelin、拉米非班Lamifiban等血栓素A2抑制劑

阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集

1.作用于前列腺素（PG）環(huán)節(jié)，抑制環(huán)氧酶，阻礙花生四烯酸AA衍變?yōu)門(mén)XA2，使TXA2合成減少2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放用法：75-300mgq.d.磷酸二酯酶抑制劑

雙嘧達(dá)黃（Dipyridamoll、潘生?。┧幚碜饔茫?、抑制血小板磷酸二酯酶的活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2，抑制內(nèi)源性ADP釋放2、抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集3、高濃度時(shí)（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)用法：25—100gTid

培達(dá)（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性，使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強(qiáng)力抑制血小板，并對(duì)血小板聚集塊有解離作用能抑制血小板的二相聚集，對(duì)一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張?jiān)黾幽┥覄?dòng)脈的血流量用法：50mgBid

ADP-受體拮抗劑

噻氯匹定（Ticlopidine、抵克立得、力抗栓）藥理作用：①ADP誘導(dǎo)下的血小板膜上GPIIb/IIIa受體結(jié)合部位的暴露↓——與纖維蛋白結(jié)合↓——血小板聚集↓ADP介導(dǎo)②血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子）纖（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集③降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力——血小板聚集

ADP亞型受體介導(dǎo)(抑制)④

ADP腺苷環(huán)化酶（AC）環(huán)磷腺苷（cAMP）血小板聚集

用法：力抗栓0.25Bid氯吡格雷（Clopidogrel，波立維，泰嘉）

噻吩吡啶類(lèi)化合物,結(jié)構(gòu)類(lèi)似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用藥理作用：1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對(duì)激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板通過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合，發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

氯吡格雷阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板

氯吡格雷的藥理學(xué)作用口服吸收:快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過(guò)大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg，每天一次

負(fù)荷劑量300mg，能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果氯吡格雷的藥理學(xué)作用波立維與心血管病人大多數(shù)經(jīng)常處方的藥物，沒(méi)有明顯的不良藥物及藥物相互作用當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定血小板纖維蛋白受體拮抗體血小板

粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

橋聯(lián)作用

粘附蛋白纖維蛋白原

誘導(dǎo)劑血小板

激活

血小板膜暴露纖維蛋白原受體

GPIIb/IIIa血小板聚集（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體阿昔單抗（Abciximab）重組鼠—人嵌合抗體藥理作用：特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間，減輕血栓重量，延長(zhǎng)血管堵塞時(shí)間對(duì)心率、血壓及血小板沒(méi)有明顯影響可減輕PTCA術(shù)后死亡率、心梗發(fā)生率及需要再次實(shí)施血管再通術(shù)的發(fā)生率（2）RGD多肽

粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—門(mén)冬氨酸（RGD）三肽序列血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體含有與RDG三肽結(jié)合的位點(diǎn)，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合，使血小板聚集減少（3）引替瑞林Integrelin環(huán)狀7肽，與血小板GPⅡb/Ⅲa的有特異性結(jié)合，抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa，從而抑制血小板聚集反應(yīng)特點(diǎn)：1.生物半衰期短（約10分），停藥后作用消失快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反應(yīng)，減少患者進(jìn)行PTCA術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥

（4）Eptifibatide艾替巴肽

選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時(shí)消失

（5）非肽類(lèi)--替羅非班Tirofiban

分子中含有可以被受體識(shí)別的類(lèi)似RGD序列的結(jié)構(gòu)無(wú)免疫原性靜脈用起效非?？欤胨テ诙?，和出血時(shí)間呈劑量依賴(lài)關(guān)系血小板受體GPⅡb/Ⅲa高選擇性抑制劑阻止Ⅷ因子、纖維蛋白原與血小板結(jié)合，阻止血小板聚集、粘附等活化反應(yīng)用于急性冠脈綜合癥、不穩(wěn)定性心絞痛可以減少急性冠脈綜合征和冠脈內(nèi)介入治療后冠心病事件的發(fā)生率替羅非班（6）Lamifiban拉米非班合成的非肽類(lèi)選擇性GPIIb/IIIa受體拮抗劑半衰期約4小時(shí)奧扎格雷：

可抑制TXA2的合成，具有抗血小板聚集和解除血管痙攣的作用。用于腦缺血癥狀的改善曲克蘆丁（維腦路通）：

能抑制血小板的聚集，防止血栓形成，還能夠降低毛細(xì)血管通透性，防止血管通透性升高引起的水腫。用于腦血栓形成和腦栓塞引起的偏癱、失語(yǔ)等西洛他唑：

擴(kuò)張血管，抑制二磷酸腺苷（ADP）、TXA2引起的血小板聚集。用于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛、冷感和間歇性跛行等缺血性癥狀沙格雷酯：

5-HT受體拮抗劑，能抑制由5-HT介導(dǎo)的血小板聚集，減少血小板內(nèi)5-HT的釋放。用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛、冷感和間歇性跛行等缺血性癥狀

抗血小板藥物分類(lèi)及作用的優(yōu)缺點(diǎn)

損傷

血小板黏附激活

抗凝血酶

阿司匹林(1)磷酸二酯酶

（PDE）花生四烯酸西洛他唑，雙嘧達(dá)莫（2）

噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸環(huán)化酶凝血酶膠原腎上腺素ADP（+）GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost

抗凝血酶

GPⅡb/Ⅲa抑制劑（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點(diǎn)阿司匹林：1、抑制環(huán)氧化酶活性；2、抑制TXA2及6GPF12；3、唯一證實(shí)能降低心腦血管病發(fā)生率和死亡率；4、應(yīng)用前景廣泛的首選抗血小板藥物；5、有消炎作用；6、有胃腸道反應(yīng)、出血等不良反應(yīng)噻氯匹定：1、許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效優(yōu)于ASA；2、阿司匹林不能耐受時(shí)的選用藥物；3、激活纖溶活性，降低Fg；4、有使中性粒細(xì)胞降低的不良反應(yīng)西洛他唑：1、抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP，強(qiáng)力抑制血小板聚集；2、有明確的血管擴(kuò)張作用以及平滑肌細(xì)胞增殖抑制作用；3、療效優(yōu)于ASA；4、周?chē)懿∈走x；5、可降低TG；6、有頭痛、心悸的不良反應(yīng)

結(jié)論

所有危險(xiǎn)病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長(zhǎng)期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動(dòng)脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動(dòng)脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險(xiǎn)因素(如糖尿病)結(jié)論

長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

ADP受體拮抗劑（噻氯匹定和氯吡格雷）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物(如氯吡格雷*或一種GPIIb/IIa拮抗劑)帶來(lái)額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.二、抗凝藥物進(jìn)展阻止纖維蛋白形成促進(jìn)纖維蛋白溶解抗凝藥滅活凝血因子阻礙凝血因子的活化抗血小板藥物抑制血小板聚集抑制血小板的釋放反應(yīng)抑制血小板對(duì)介質(zhì)的反應(yīng)

（一）凝血酶間接抑制劑-----

肝素類(lèi)（Heparin）肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生存在于機(jī)體大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌組織中更為豐富最初來(lái)自動(dòng)物肝臟，故名肝素?，F(xiàn)多由豬、牛、羊腸黏膜或豬、牛肺中提得藥理作用

肝素在體內(nèi)和體外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要機(jī)制在于激活血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ。抗凝血酶Ⅲ可與許多凝血因子結(jié)合，并抑制這些因子的活性，因此影響凝血過(guò)程的許多環(huán)節(jié)改變抗凝血酶III的構(gòu)造滅活多種凝血因子，如因子Ⅻ、因子Ⅺ、因子Ⅸ、因子Ⅹ、因子Ⅱ、因子Ⅷ抑制凝血酶的生成和活性應(yīng)用方面：（1）防治血栓形成和栓塞：如深部靜脈血栓、心肌梗死、肺栓塞、術(shù)后血栓形成等。（2）治療各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）（3）其他體內(nèi)外抗凝：如心導(dǎo)管檢查、心臟手術(shù)體外循環(huán)、血液透析等給藥過(guò)量時(shí)，可用魚(yú)精蛋白拮抗（1mg可中和100IU肝素）用法：500u或70u/kg使APTT維持在正常值倍肝素的臨床應(yīng)用天然肝素是一種分子量不均一的混合物，分子量為2000-35000不等。這種不均一是生物合成過(guò)程有差異所致，不同分子量肝素的生物作用也不完全相同，一般將分子量在7000以下肝素稱(chēng)為低分子量肝素低分子肝素是由肝素經(jīng)酶學(xué)或化學(xué)方法解聚而成，只與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合；而分子量較大的肝素除了能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合外，還能與血小板結(jié)合，激活或抑制血小板的聚集與釋放由于分子量較大的肝素抗凝作用的環(huán)節(jié)較多，作用較為復(fù)雜，易引起出血傾向，而低分子時(shí)肝素具有半衰期較長(zhǎng)，抗凝效果好和引起出血傾向少等優(yōu)點(diǎn)，因而更適于作為外源性抗凝劑低分子肝素

（Lowmolecularweighthaparins，LMWH)

低分子肝素的特點(diǎn)抗凝血因子X(jué)a活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用強(qiáng)，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，出血少不必檢測(cè)APTT1、速避凝（速避林）優(yōu)點(diǎn)：1、從普通肝素中提取的精華成分，含鈣鹽，2、平均分子量4500道爾頓3、慢性腎病長(zhǎng)期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利4、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈5、不含防腐劑6、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險(xiǎn)性

用法：0.1/10kg/次，Bid或0.4ml/次，Bid2、克賽3、法安明

（1985年在德國(guó)被批準(zhǔn)使用作為全球第一個(gè)用于臨床的低分子肝素）優(yōu)點(diǎn)：1、獨(dú)特的提純工藝2、最高的抗Xa因子活性，適宜的抗Ⅱa因子活性3、最高的美國(guó)藥典效價(jià)4、最接近WHO推薦的抗Xa/IIa比值5、出血發(fā)生率低，療效與安全性兼顧用法：12u/kg/次，BidFDA批準(zhǔn)法安明可用于老年患者法安明具有值得信賴(lài)的安全性法安明的臨床研究顯示，≥65歲老年患者(n=5516)或≥75歲老年患者(n=2237)使用法安明與年輕人使用法安明，療效總體上沒(méi)有差異法安明美國(guó)2007版說(shuō)明書(shū)法安明在各科室的用法治療不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病，如：不穩(wěn)定型心絞痛和非Q-波型心肌梗死治療急性深靜脈血栓急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進(jìn)行血液透析和血液過(guò)濾期間預(yù)防在體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生凝血預(yù)防與手術(shù)有關(guān)的血栓形成適應(yīng)癥達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病的用法用量急性期用法：

皮下注射120IU/kg，每日二次最大劑量為10000IU/12小時(shí)。至少治療6天，如認(rèn)為必要可以延長(zhǎng)治療

延長(zhǎng)期用法：

達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)＊體重(kg)＜5050-5960-6970-7980-89≥90＊抗-Xa劑量(IU)55006500750090001000010000＊法安明美國(guó)2007版說(shuō)明書(shū)男＜70kg,女＜80kg每12小時(shí)皮下注射5000IU男≥70kg,女≥80kg每12小時(shí)皮下注射7500IU推薦使用固定劑量作為延長(zhǎng)期治療，直至進(jìn)行血管重建操作，總治療周期不應(yīng)超過(guò)45天，應(yīng)根據(jù)患者的性別和體重來(lái)選擇劑量：急性深靜脈血栓治療的用法用量皮下注射用法:每日一次，也可每日二次每日一次用法：200IU/kg體重，皮下注射每日一次

每日總量不可超過(guò)18000IU

每日二次用法：100IU/kg體重，皮下注射每日二次該劑量適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者持續(xù)靜脈輸注用法：推薦的初始劑量為100IU/kg體重，每12小時(shí)可重復(fù)給藥

本品治療應(yīng)持續(xù)到凝血酶原復(fù)合物水平(因子II.VII.IX.X)降至治療水平，通常聯(lián)合治療至少需要5天達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)血液透析期間預(yù)防凝血的用法用量慢性腎功能衰竭，患者無(wú)已知出血風(fēng)險(xiǎn)：

不超過(guò)4小時(shí)：劑量如下或靜脈快速注射5000IU超過(guò)4小時(shí)：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以每小時(shí)10-15IU/kg體重靜脈輸注急性腎功能衰竭，患者有高度出血風(fēng)險(xiǎn)：靜脈快速注射5-10IU/kg體重，繼以每小時(shí)4-5IU/kg體重靜脈輸注

達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)預(yù)防與手術(shù)有關(guān)的血栓形成的用法用量中度血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者：

術(shù)前1-2小時(shí)皮下注射2500IU，術(shù)后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活動(dòng)，一般需5-7天或更長(zhǎng)

皮下注射5000IU，每天一次

一般需12-14天，持續(xù)性活動(dòng)受限的患者可更長(zhǎng)高度血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者：(患有某些腫瘤的特定患者和某些矯形手術(shù))

術(shù)前晚間皮下注射5000IU，術(shù)后每晚皮下注射5000IU治療須持續(xù)到患者可以活動(dòng)為止，一般需5-7天或更長(zhǎng)

前1-2小時(shí)皮下注射2500IU，術(shù)后8-12小時(shí)皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU

即使患者已可活動(dòng)，全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的治療應(yīng)持續(xù)最多至5周達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)法安明禁忌癥

對(duì)低分子肝素或肝素過(guò)敏，例如有明確病史或懷疑患有肝素誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)型血小板減少癥急性胃十二指腸潰瘍和腦出血嚴(yán)重的凝血系統(tǒng)疾病膿毒性心內(nèi)膜炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及耳部的損傷或施行手術(shù)進(jìn)行急性深靜脈血栓治療伴用局部麻醉或脊椎穿刺的患者達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)法安明不良反應(yīng)本品可能引起出血，尤其在大劑量時(shí)常見(jiàn)副作用為注射部位的皮下血腫和暫時(shí)性輕微的血小板減少癥(I型)且通常在治療中可逆可見(jiàn)暫時(shí)性輕至中度肝轉(zhuǎn)氨酶(ASAT,ALAT)增高罕見(jiàn)皮膚壞死、脫發(fā)、過(guò)敏反應(yīng)和注射部位以外的出血很少見(jiàn)過(guò)敏樣反應(yīng)和嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)型血小板減少癥(II型)伴動(dòng)脈和/或靜脈血栓或血栓栓塞在進(jìn)行脊椎或硬膜外穿刺或麻醉、骨髓穿刺或手術(shù)后使用硬膜外內(nèi)置導(dǎo)管時(shí)，罕有報(bào)告出現(xiàn)與使用低分子肝素相關(guān)的脊柱內(nèi)血腫有報(bào)告出現(xiàn)腹膜內(nèi)和顱內(nèi)出血，其中某些可致命并不是以上列出的所有事件都與達(dá)肝素治療具有因果關(guān)系達(dá)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)(2006年11月13日經(jīng)SFDA批準(zhǔn)更新)5000IU(抗－Xa)/0.2mL注射液?jiǎn)蝿┝孔⑸淦鳎?×0.2mL，10×0.2mL7500IU(抗－Xa)/0.3mL注射液?jiǎn)蝿┝孔⑸淦鳎?×0.3mL，10×0.3mL法安明產(chǎn)品規(guī)格020406080100價(jià)格（元/支）5000IU7500IU4000IU6000IU3075IU4100IU6150IU克賽速碧林72.478.665.247.869.074.080.5法安明與進(jìn)口低分子肝素相比，法安明價(jià)格更優(yōu)越國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)文件發(fā)改價(jià)格【2006】2989號(hào)

低分子肝素比較速避凝法安明克賽特點(diǎn)生產(chǎn)廠家賽諾菲公司法瑪西亞普強(qiáng)羅納普朗克-樂(lè)安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈小鈣質(zhì)局部注射對(duì)皮膚無(wú)刺激半衰期愈長(zhǎng),作用維持時(shí)間愈長(zhǎng)開(kāi)發(fā)研究首先研究開(kāi)發(fā)模仿速避凝模仿速避凝平均分子量450050004500抗Xa/IIa比較3.2：12.0：12.7：1鹽的性質(zhì)鈣鹽鈉鹽鈉鹽血漿抗Xa活性半衰期132-162分

119-139分129-180分

（二）凝血酶直接抑制劑1、水蛭素凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合形成復(fù)和物，使凝血酶失活用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時(shí)0.1mg/kg2、抗凝血酶III是一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，抑制以絲氨酸為活性中心的凝血因子、纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集

3、維生素K拮抗劑凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化，華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成用法：5mg/d，連續(xù)5天，以后每天1-15mg/d凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)倍后改為維持量不良反應(yīng)：出血、皮膚壞死長(zhǎng)期應(yīng)用于心房顫動(dòng)的病人鏈激酶、尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶:促進(jìn)纖溶酶原變成纖溶酶，溶解纖維蛋白，溶解血栓。治療血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、腦血管栓塞等去纖酶（降纖酶）：直接溶解纖維蛋白阿加曲班：具有直接抑制凝血酶作用，從而抑制纖維蛋白的生成。用于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的四肢潰瘍、冷感、靜息痛的改善利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班高度選擇性和可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴(lài)方式延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間板(PT)和凝血酶原時(shí)間(aPTT)利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子X(jué)a的口服藥物。通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對(duì)于血小板有影響利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班與磺達(dá)肝素鈉/肝素的本質(zhì)區(qū)別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因子；而肝素則需要有抗凝血酶III才能發(fā)揮作用，且對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的Xa因子無(wú)效代謝與排泄約有2/3通過(guò)代謝降解，然后其中一半通過(guò)腎臟排出，另外一半通過(guò)糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄，主要是通過(guò)腎臟主動(dòng)分泌的方式。利伐沙班適應(yīng)癥用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等用法用量推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于手術(shù)后6-10小時(shí)之間進(jìn)行。治療療程長(zhǎng)短依據(jù)每個(gè)患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)而定，即由患者所接受的骨科手術(shù)類(lèi)型而定對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個(gè)治療療程為服藥5周。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個(gè)治療療程為服藥2周。如果發(fā)生漏服1次用藥，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥1次?；颊呖梢栽谶M(jìn)餐時(shí)服用利伐沙班，也可以單獨(dú)服用服藥不受進(jìn)食影響

利伐沙班引起的出血處理用藥過(guò)量可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥。尚無(wú)對(duì)抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。如果發(fā)生利伐沙班用藥過(guò)量，可以考慮使用活性炭來(lái)減少吸收如果發(fā)生出血，對(duì)出血的處理采取以下步驟：推遲下次利伐沙班的給藥時(shí)間或適時(shí)終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7-11小時(shí)。適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，例如：機(jī)械性地壓迫、外科手術(shù)、補(bǔ)液以及血液動(dòng)力學(xué)的支持、應(yīng)當(dāng)考慮輸注血制品或成分輸血如果采用上述措施無(wú)法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組因子VIIa。但是，目前尚無(wú)將重組因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的經(jīng)驗(yàn)硫酸魚(yú)精蛋白和維生素K不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。對(duì)服用利伐沙班的患者使用全身止血?jiǎng)┑墨@益或經(jīng)驗(yàn)缺乏科學(xué)依據(jù)，(如：去氨加壓素、抑肽酶、氨甲環(huán)酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班是不可透析的禁忌癥對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過(guò)敏的患者；有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應(yīng)慎用利伐沙班。當(dāng)合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時(shí)，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應(yīng)該慎用利伐沙班。肝損害：在中度肝損害(ChildPughB類(lèi))的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者。對(duì)于中度肝損害(ChildPughB類(lèi))的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用利伐沙班。與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，可能會(huì)升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。氟康唑被認(rèn)為對(duì)于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹(jǐn)慎地合并給藥。在合并使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥)的患者中，需小心用藥其它出血風(fēng)險(xiǎn)：與其它抗血栓藥一樣，伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用利伐沙班：先天性或后天性出血障礙、沒(méi)有控制的嚴(yán)重動(dòng)脈高血壓、活動(dòng)期胃腸潰瘍性疾病、近期胃腸潰瘍、血管源性視網(wǎng)膜病、近期的顱內(nèi)或腦內(nèi)出血、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥）合并使用可能導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎輔料信息：利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問(wèn)題的患者不能服用該藥物對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：尚無(wú)對(duì)駕車(chē)和使用機(jī)械能力的影響的研究。在術(shù)后有過(guò)暈厥和頭暈報(bào)告，可能影響駕車(chē)和使用機(jī)械能力，報(bào)告指出這些不良反應(yīng)并不常見(jiàn)。出現(xiàn)這些不良反應(yīng)的患者不應(yīng)駕車(chē)或使用機(jī)械。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響華法林

華法林是最常用的口服抗凝藥物，其療效確切已被越來(lái)越多的醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨的臨床問(wèn)題

藥理作用是一種雙香豆素類(lèi)抗凝藥是一種間接抗凝藥物主要干擾肝臟合成依賴(lài)于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,從而抑制血液凝固僅在體內(nèi)起效,在體外時(shí)無(wú)抗凝效果

藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過(guò)腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量

藥理作用藥物半衰期受凝血因子的半衰期的影響，口服華法林后至少需要36-48小時(shí)才能表現(xiàn)出抗凝作用停藥后，各凝血因子的合成也需一段時(shí)間，因此凝血功能也需多日后逐漸恢華法林的使用范圍持續(xù)性房顫心臟瓣膜病換瓣術(shù)后藥理作用禁忌癥有出血傾向病人，如血友病、血小板減少性紫癜嚴(yán)重肝腎疾病活動(dòng)性消化性潰瘍腦、脊髓及眼科手術(shù)病人使用方法華法林劑量分為起始量和維持量。一般起始劑量從小劑量開(kāi)始為每天3-5mg，INR達(dá)標(biāo)后給予維持量對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量相應(yīng)減少根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效使用方法個(gè)體化劑量應(yīng)偏小體格小老年腎功能不全心力衰竭甲狀腺功能亢進(jìn)消化系統(tǒng)疾病劑量與監(jiān)測(cè)華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)劑量與監(jiān)測(cè)如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林每日固定時(shí)間服用抗凝藥，如果漏服不能第2天服用雙倍劑量抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)

１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴(lài)凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性）使用方法嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率）指標(biāo)達(dá)標(biāo)范圍：1.6～2.5（歐美指南推薦：2.0～3.0）服用初期2周內(nèi)，每3～4天需檢查INR連續(xù)2～3次INR達(dá)標(biāo)可每1周檢測(cè)1次INR連續(xù)達(dá)標(biāo)，每1月檢測(cè)1次劑量調(diào)整：1/4片

INR監(jiān)測(cè)存在的一些問(wèn)題

INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異系數(shù)越大不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進(jìn)一步減少誤差I(lǐng)NR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）影響藥效的因素----遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)影響藥效的因素----藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過(guò)減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類(lèi)活性，加快華法林代謝雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加影響藥效的因素---藥物的相互影響（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用有些藥物通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等影響藥效的因素---藥物的相互影響（三）阿司匹林、非甾體類(lèi)抗炎藥和高劑量盤(pán)尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)紅霉素和一些促蛋白合成甾類(lèi)加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)影響藥效的因素---飲食

接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來(lái)自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類(lèi)、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg影響藥效的因素--疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收聯(lián)合用藥指導(dǎo)增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物阿司匹林水楊酸鈉胰高血糖素利尿酸甲磺丁脲甲硝唑別嘌呤醇紅霉素氯霉素、某些氨基糖苷類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)西米替丁右旋甲狀腺素對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合用藥指導(dǎo)降低華法林抗凝作用的藥物苯妥英鈉巴比妥類(lèi)口服避孕藥雌激素利福平維生素K類(lèi)氯噻酮螺內(nèi)酯皮質(zhì)激素等聯(lián)合用藥指導(dǎo)不能與華法林合用的藥物鹽酸腎上腺素阿米卡星維生素B12間羥胺縮宮素鹽酸氯丙嗪鹽酸萬(wàn)古霉素等華法林與水合氯醛合用，其藥效和毒性均增強(qiáng)，應(yīng)減量慎用飲食指導(dǎo)保持飲食結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定可增加華法林的抗凝效果大蒜芒果木瓜飲食指導(dǎo)降低華法林的療效富含維生素K的食物：酸奶酪、豬肝、蛋黃、豆類(lèi)、胡蘿卜、