毒理總課件c3體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

第三章

外源化學(xué)物在體內(nèi)的

生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化主要內(nèi)容體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化毒物動(dòng)力學(xué)第一節(jié)

化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)2023/3/945毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物2023/3/96

機(jī)體對(duì)外源性化合物的處置（disposition）過(guò)程，

ADME過(guò)程吸收（absorption）分布（distribution）生物轉(zhuǎn)化即代謝（metabolism）排泄（excretion）

2023/3/97

第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)2023/3/982023/3/99脂質(zhì)分子在水溶液中的排列

圓粒結(jié)構(gòu)雙分子層結(jié)構(gòu)

2023/3/910

2023/3/911（二）外來(lái)化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式

簡(jiǎn)單擴(kuò)散

①被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

易化擴(kuò)散濾過(guò)

②主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

胞吞（endocytosis)

③膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吐2023/3/912被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)之一

簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion），又稱(chēng)順流轉(zhuǎn)運(yùn)。在膜兩側(cè)的外來(lái)化學(xué)物從高濃度向低濃度擴(kuò)散，直至達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡

特點(diǎn):此過(guò)程不消耗能量，也不與膜起反應(yīng)。

2023/3/913簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響因素(3個(gè)因素)

（1）濃度梯度

（2）脂/水分配系數(shù)

（lipid-waterpartitioncoefficient）

當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。（3）解離度和體液pH值

2023/3/914（3）解離度和體液pH值

解離型，脂溶性低；非解離型，脂溶性高。外來(lái)化合物的離解程度取決于本身的離解常數(shù)（pKa）和體液的pH值。

pH呈酸性時(shí)，弱酸性物質(zhì)解離減少，脂溶性增高

pH呈堿性時(shí)，弱酸性物質(zhì)解離增多，脂溶性減少2023/3/915被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)之二易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散

facilitateddiffusion）

特點(diǎn)：

1.需要蛋白載體

2.不能逆濃度梯度進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能2023/3/916被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)之三

膜孔濾過(guò)（filtration）

是化學(xué)物通過(guò)細(xì)胞膜上的親水性孔道的過(guò)程。

動(dòng)力為生物膜兩側(cè)的液體靜壓梯度差和滲透壓梯度差

?毒理學(xué)意義

水溶性差的化合物低滲染毒

化合物的腎小球?yàn)V過(guò)

2023/3/917主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

?特點(diǎn)

1.需要通過(guò)蛋白載體

——結(jié)構(gòu)的選擇性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可飽和性

2.逆濃度差，需要耗能?幾個(gè)重要的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體系….2023/3/918?毒理學(xué)意義

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式對(duì)于被吸收后化學(xué)物的不均勻分布及從腎和肝排泄過(guò)程特別重要。2023/3/919特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（新進(jìn)展）外源化學(xué)物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的研究取得了重要進(jìn)展。目前已被識(shí)別的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)包括：①多藥耐受（mdr）蛋白或P-糖蛋白家族，其基因是從具有化療藥物抗性的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，可將化療藥物從腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出去，導(dǎo)致腫瘤的耐藥。該系統(tǒng)也可將化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)出小腸細(xì)胞、腦上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞等使這些細(xì)胞免受損害，還可保護(hù)胎兒免受某些化學(xué)毒物的傷害；②多耐受藥物(mrp)蛋白家族，它們也可將化學(xué)毒物移出細(xì)胞，Ⅱ相反應(yīng)代謝物，如葡萄糖醛酸和谷胱甘肽結(jié)合物是其最適宜的底物；特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（新進(jìn)展）③有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(oatp)家族轉(zhuǎn)運(yùn)酸、堿和中性化合物，在肝臟吸收外源化學(xué)物時(shí)特別重要；④有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(oat)家族在腎臟吸收陰離子中十分重要，⑤有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(oct)家族在肝臟、腎臟吸收外源化學(xué)物時(shí)都很重要；⑥核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(nt)家族、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dmt)和肽類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(pept)分別協(xié)助胃腸道吸收核苷、金屬、二肽和三肽。以上統(tǒng)稱(chēng)SLC蛋白家族2023/3/921主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點(diǎn)：不需要能量，有飽和性2023/3/922

外來(lái)化學(xué)物的吸收

2023/3/923吸收途徑?胃腸道呼吸道皮膚其他2023/3/924（一）經(jīng)胃腸道吸收

消化道是外來(lái)化合物的主要吸收部位。25（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。

如安眠藥、有機(jī)磷等。影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.毒物在胃腸道各部位的停留時(shí)間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢（約有60種細(xì)菌對(duì)毒物有轉(zhuǎn)化作用）

一、吸收（absorption）

2023/3/926吸收方式：1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

脂溶性化合物

簡(jiǎn)單擴(kuò)散被認(rèn)為是化合物通過(guò)消化道吸收最基本最重要的吸收方式。簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要取決于外源化合物的pka、脂溶性和胃腸道腔內(nèi)的pH。

2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性化合物及金屬離子；甲基汞3．內(nèi)吞作用主要吸收顆粒物質(zhì)，如偶氮染料

27主要影響毒物通過(guò)細(xì)胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量2023/3/928（二）經(jīng)呼吸道吸收

空氣中的化學(xué)物是以氣體，蒸氣和氣溶膠等形式存在，因而呼吸道是氣態(tài)化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑。氣溶膠（aerosol）是指懸浮在空氣中的煙、霧和粉塵的總稱(chēng)。

29胃腸道血液

氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km鼻咽支氣管肺泡毒物2023/3/930

1.氣體和蒸氣

機(jī)制：簡(jiǎn)單擴(kuò)散

影響因素：氣態(tài)的濃度氣態(tài)化學(xué)物在血液中的溶解度2023/3/931氣體吸收的影響因素氣態(tài)化學(xué)物在血液中的溶解度：

血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）——在飽和狀態(tài)時(shí)，氣體在血液中的濃度（mg/L）與肺泡氣中的濃度（mg/L）之比血/氣分配系數(shù)高的化合物，吸收取決于肺通氣量血/氣分配系數(shù)低的化合物，吸收取決于肺血流量血?dú)夥峙湎禂?shù)對(duì)一個(gè)特定的化學(xué)物，血?dú)夥峙湎禂?shù)是一個(gè)常數(shù)乙烯0.14二硫化碳5苯6.85三氯甲烷20乙醇1300甲醇1700問(wèn)題：上述哪種化學(xué)物最不易達(dá)到平衡？血液溶解度如何？2023/3/933經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過(guò)皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）分布藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細(xì)胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～252023/3/936?毒理學(xué)意義分布的概念：化學(xué)毒物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱(chēng)為分布（distribution）研究分布的意義：

?不同的化學(xué)毒物在體內(nèi)各器官組織的分布也不一樣。

?利于了解化學(xué)毒物的靶器官和貯存庫(kù)。2023/3/937影響分布的因素:血流量在分布的開(kāi)始階段，器官和組織內(nèi)化學(xué)物的分布主要取決于器官和組織的血液供應(yīng)量。擴(kuò)散速率親和力

再分布（redistribution）2023/3/938再分布（redistribution）：化學(xué)毒物的最終分布受化學(xué)毒物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官對(duì)化學(xué)毒物的親和力的影響，在機(jī)體內(nèi)的不均勻分布。

如鉛一次經(jīng)口染毒后2h，劑量的50％在肝內(nèi)。1個(gè)月后鉛體內(nèi)殘留劑量的90％與骨的晶格結(jié)合。

一次靜脈注射二惡英（TCDD）后5分鐘，劑量的15％在肺內(nèi)，僅約1％在脂肪中，但24小時(shí)后僅有劑量的0.3％在肺中，約20％在脂肪中。2023/3/939組織細(xì)胞與化合物的親和力不同:①高度親和力：代謝轉(zhuǎn)化---貯存庫(kù)②低親和力：不易進(jìn)入該組織

---特殊的屏障2023/3/940二貯存庫(kù)

定義：進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱(chēng)為貯存庫(kù)（storagedepot）

主要貯存庫(kù)：

血漿蛋白貯存庫(kù)肝、腎貯存庫(kù)脂肪貯存庫(kù)骨骼貯存庫(kù)2023/3/941（1）血漿蛋白貯存庫(kù)：

血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物的功能，尤以清蛋白的結(jié)合量最高。故外源化合物在血中存在的形式有血漿蛋白結(jié)合型和未結(jié)合的游離型兩者之間存在動(dòng)態(tài)平衡。

白蛋白結(jié)合型可以認(rèn)為是暫時(shí)性?xún)?chǔ)存外源化合物的一種保護(hù)機(jī)制，使游離型的外源化合物濃度降低。

不同的外源性化合物與血漿蛋白的結(jié)合是有競(jìng)爭(zhēng)性的。

2023/3/942（2）肝、腎貯存庫(kù)：

可能的機(jī)制：①肝血管竇是一種高度多孔性膜

②肝、腎細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白，與毒物的親和力很強(qiáng)）

③在肝細(xì)胞漿中，還有金屬硫蛋白（metallothionein，MT）

其他載體蛋白，如γ蛋白（配位蛋白）

2023/3/943（3）脂肪貯存庫(kù)：脂溶性高的化合物如PCB、有機(jī)氯農(nóng)藥如DDT等，由于不易被機(jī)體代謝，所以進(jìn)入體內(nèi)后容易儲(chǔ)存在脂肪組織，普通人的脂肪約占體重的20%，胖人占50%。

2023/3/944

（4）骨骼貯存庫(kù)：

由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高：

氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的OH－，使骨氟含量增加，

鉛和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。

2023/3/945貯存庫(kù)的毒理學(xué)意義：保護(hù)作用貯存庫(kù)對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減緩化學(xué)物到達(dá)毒作用點(diǎn)的量。

二次污染源是慢性中毒的重要條件。2023/3/946

三特殊的屏障

屏障是阻止或減少化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。

主要的屏障有血腦屏障和胎盤(pán)屏障

47體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤(pán)屏障Placentalbarriers2023/3/9482023/3/949（1）血腦屏障（blood-brainbarrier）

①中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密；②毛細(xì)血管周?chē)恍切文z質(zhì)細(xì)胞突包圍；③在CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低；④腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有mdr。2023/3/950

2023/3/951意義脂溶性的、未解離的、未與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物才有可能透過(guò)血腦屏障一些物質(zhì)可借助特殊轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)血腦屏障例如葡萄糖系非脂溶性，但有專(zhuān)用載體結(jié)合，并通過(guò)易化擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。

2023/3/952（2）胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）

有選擇地阻止某些物質(zhì)進(jìn)入胎盤(pán)的功能與結(jié)構(gòu)。2023/3/9外來(lái)化學(xué)物的排泄

2023/3/954

排泄（excretion）是化學(xué)物及代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。

被機(jī)體吸收的化合物可通過(guò)各種不同的途徑排出體外。2023/3/955一經(jīng)腎臟排泄2023/3/9561.腎小球?yàn)V過(guò)

腎小球的毛細(xì)血管有較大的膜孔（約70nm），并有濾過(guò)壓，因此除與大分子蛋白結(jié)合的化學(xué)毒物外，分子量＜60000的化學(xué)物分子幾乎都能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)而到達(dá)腎小管。2023/3/9572腎小管細(xì)胞簡(jiǎn)單擴(kuò)散

經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，腎小管原尿中水被重吸收，脂溶性化學(xué)毒物的濃度增高，可經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散從腎小管回到血液中。調(diào)節(jié)尿液pH可減少毒物經(jīng)腎小管重吸收。尿呈酸性時(shí)，有利于堿性毒物的解離和排出；尿呈堿性時(shí)則酸性化學(xué)毒物較易排出。如苯巴比妥中毒時(shí)可服用碳酸氫鈉使尿呈堿性而促進(jìn)排泄。

2023/3/9583.腎小管細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

腎小管細(xì)胞共有兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，以排出N-甲基煙酰胺為典型例子；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，以排出對(duì)－氨基馬尿酸為典型例子，還包括羧酸，磺酸，尿酸和磺酰胺等有機(jī)酸。2023/3/959

膽汁排泄可看作為經(jīng)尿排泄的補(bǔ)充途徑，小分子經(jīng)腎排泄，較大分子經(jīng)膽汁排泄二糞便排泄2023/3/9602.外來(lái)化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后的去路

化學(xué)毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道。一部分可隨糞便排出，一部分由于腸液或細(xì)菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）。

肝臟膽汁化學(xué)毒物腸道肝臟61腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。2023/3/962腸肝循環(huán)的生理學(xué)和毒理學(xué)意義：

生理學(xué)重新利用機(jī)體需要的化合物。

毒理學(xué)腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長(zhǎng)，毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。

例如甲基汞主要通過(guò)膽汁從腸道排出，由于腸肝循環(huán),使其生物半減期平均達(dá)70天。2023/3/9632023/3/964生物轉(zhuǎn)運(yùn)小節(jié)ADME名詞及意義腸肝循環(huán)，血/氣分配系數(shù)，貯存庫(kù)，吸收的方式、部位及影響因素（毒物自身，機(jī)體及環(huán)境等。。）分布與再分布血液---組織或器官，影響因素排泄部位及影響因素轉(zhuǎn)運(yùn)與毒性作用的關(guān)系第二節(jié)

毒物的代謝轉(zhuǎn)化2023/3/966

主要內(nèi)容

生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化的類(lèi)型影響生物轉(zhuǎn)化的因素2023/3/967生物轉(zhuǎn)化（biotransformation），代謝轉(zhuǎn)化（metabolictransformation），

外來(lái)化學(xué)物（毒物）在體內(nèi)經(jīng)多種酶催化，轉(zhuǎn)化形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過(guò)程。意義:改變外源化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)

減毒或增毒

生物轉(zhuǎn)化意義2023/3/968代謝解毒

化學(xué)毒物經(jīng)代謝后，變成低毒或無(wú)毒的產(chǎn)物。叫生物解毒作用。代謝活化（生物活化bioactivation)

一些原來(lái)無(wú)毒或低毒的化合物，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后變?yōu)橛卸净蚨拘愿蟮拇x產(chǎn)物，這種代謝轉(zhuǎn)化叫生物活化或致毒作用、增毒作用。

意義之一代謝減毒和代謝增毒如對(duì)硫磷可在體內(nèi)代謝為毒性更大的對(duì)氧磷氯乙烯、苯并(a)芘等本身不致癌，但其代謝物具有致癌作用。2023/3/9702023/3/971增毒/代謝活化產(chǎn)物:生成親電子劑生成自由基生成親核劑生成氧化還原劑2023/3/972環(huán)氧化

N-羥化（在微粒體中進(jìn)行）N-羥化的產(chǎn)物有的可以與生物大分子共價(jià)結(jié)合，引起腫瘤或組織壞死、引起溶血或高鐵血紅蛋白癥；有的進(jìn)一步與硫酸根結(jié)合成為誘變劑和致癌物——Ⅱ相反應(yīng)也可引起代謝活化。如：苯胺N-羥化N-羥基苯

高鐵血紅蛋白癥

β-萘胺N-羥化β-萘胺-N-氧化物人膀胱癌

1.常見(jiàn)的活化方式有：2023/3/973在胃腸道活化亞硝胺食物中廣泛存在的亞硝酸鹽和一些胺類(lèi)在胃內(nèi)的酸性環(huán)境條件下可以反應(yīng)生成亞硝胺，其中一些已被證明是致癌物，可以引起多種動(dòng)物的各種腫瘤。其他活化形式：CCI4均裂三氯甲烷自由基·CCl3

脂質(zhì)過(guò)氧化；乙醇脫氫酶乙醛，后者與乙醇的毒性有關(guān)意義之二化學(xué)物溶解度的變化I相反應(yīng)底物暴露

+獲得某些基團(tuán)（增加水溶性+進(jìn)行II相反應(yīng)）II相反應(yīng)內(nèi)源性輔因子與I相反應(yīng)產(chǎn)物獲得的基團(tuán)而形成結(jié)合物，水溶性顯著，排泄加速。特殊性CNS生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性廣泛的底物特異性，一類(lèi)或一種酶可代謝幾種化學(xué)毒物?？纱x多種內(nèi)源性物質(zhì)如乙醇、丙酮、甾體激素、維生素A和維生素D、膽紅素、膽酸、脂肪酸和花生酸等。生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性生物轉(zhuǎn)化酶包括結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶。前者可在體內(nèi)持續(xù)地表達(dá)；后者在外源化學(xué)物刺激或誘導(dǎo)下合成。某些生物轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）在不同個(gè)體有所差別，即存在多態(tài)性，致使其代謝活性不同。這是造成化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化速度出現(xiàn)個(gè)體差異的根本原因。生物轉(zhuǎn)化表現(xiàn)出立體選擇性，一種立體異構(gòu)體的代謝速率要快于它的另一立體異構(gòu)體。生物轉(zhuǎn)化酶的命名生物轉(zhuǎn)化酶的分布分布廣泛，在細(xì)胞內(nèi)則存在于數(shù)種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中。肝臟是含有代謝化學(xué)毒物酶類(lèi)最多的器官腸道菌群對(duì)于某些化學(xué)毒物的代謝起著重要作用2023/3/978毒物代謝酶及其基本特性底物特異性廣泛少量持續(xù)表達(dá),結(jié)構(gòu)酶;誘導(dǎo)酶多態(tài)性氨基酸序列和活性不同立體選擇性2023/3/9791.

底物特異性廣泛而交叉一類(lèi)或一種酶可以代謝幾種外源化學(xué)物或者還可代謝內(nèi)源化學(xué)物，如：乙醇、丙酮、甾體類(lèi)激素、維生素A和D、膽紅素、膽酸、脂肪酸及花生酸等。2.

結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶代謝酶持續(xù)少量地表達(dá)，可稱(chēng)為結(jié)構(gòu)酶；外源化學(xué)物可誘導(dǎo)很多代謝酶類(lèi)的合成，可稱(chēng)為誘導(dǎo)酶。2023/3/980代謝酶的誘導(dǎo)與應(yīng)用誘導(dǎo)肝臟和胃腸道粘膜內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化酶對(duì)于經(jīng)口攝入的化學(xué)毒物的首過(guò)消除限制了它們的周身生物活性作用。如環(huán)孢素和嗎啡分別在小腸經(jīng)氧化或與葡萄糖醛酸結(jié)合后，全身性藥效降低。各組織對(duì)化學(xué)毒物代謝能力的差別決定其所致?lián)p傷的組織特異性。如肝毒物質(zhì)乙酰氨基苯和四氯化碳被主要位于肝小葉中央?yún)^(qū)的細(xì)胞色素P450酶代謝活化后，造成局部組織的變性壞死。肝臟和大多數(shù)組織中，生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）和細(xì)胞質(zhì)，線粒體、細(xì)胞核和溶酶體中則分布較少。2023/3/9823.

酶的多態(tài)性個(gè)體間某些代謝酶結(jié)構(gòu)和活性不同，即具有多態(tài)性。

代謝轉(zhuǎn)化酶的多態(tài)性造成了外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化的個(gè)體差異。4.

生物轉(zhuǎn)化的立體選擇性代謝酶對(duì)底物中的一種對(duì)映體或立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化速率比另一種快；或受到某些對(duì)映體或立體異構(gòu)體選擇性的抑制；或選擇性地生成某種占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體或立體異構(gòu)體產(chǎn)物。

2023/3/983（三）代謝酶的分布其中以肝臟的代謝功能最強(qiáng)、最活躍、最重要。在細(xì)胞內(nèi)則分布于幾種亞細(xì)胞組分中，如：主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶性部分（胞漿）中。經(jīng)過(guò)胃腸道吸收的外源化學(xué)物可以在肝臟和腸道上皮進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，改變其生物學(xué)活性，稱(chēng)首過(guò)效應(yīng)。2023/3/984生物轉(zhuǎn)化的兩大類(lèi)反應(yīng)

I相反應(yīng)

II相反應(yīng)2023/3/985

I相代謝反應(yīng)：氧化反應(yīng)：環(huán)氧化作用；羥基化作用；O-，N-，S-去烷基化作用，以氧取代雜原子；脫氫作用。還原反應(yīng)：重氮還原；N還原；羰基還原。水解反應(yīng)：酯水解；胺水解；環(huán)氧化物水解。2023/3/986

II相代謝反應(yīng)：

．谷胱甘肽結(jié)合．葡萄糖醛酸化．硫酸結(jié)合．乙?；饔茫谆饔茫被峤Y(jié)合Ⅰ相反應(yīng)的功用主要是修飾外來(lái)化合物的結(jié)構(gòu)，引入/暴露一個(gè)適于進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)的功能基。經(jīng)Ⅰ相反應(yīng)，毒物可能帶有的極性基團(tuán)有：—OH、—SH、—COOH、—NH2等。Ⅱ相反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的外來(lái)化合物及其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物或基團(tuán)結(jié)合，發(fā)生生物合成反應(yīng)。所形成的產(chǎn)物稱(chēng)為結(jié)合物（Conjugate）。結(jié)合反應(yīng)就是在此基礎(chǔ)上引入一個(gè)GA、硫酸、aa等。2023/3/9882023/3/989I相代謝的氧化作用（oxidation）1.

細(xì)胞色素P-450酶系——又稱(chēng)微粒體混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase，MFO）其特點(diǎn)是需要一個(gè)氧分子，其中一個(gè)氧原子被還原為H2O，另一個(gè)則摻入底物，與其結(jié)合，即在被氧化的化合物分子上增加一個(gè)氧原子，故又稱(chēng)為加單氧酶（monooxygenase）。

2023/3/990P-450催化的氧化的總反應(yīng)為：

底物（RH）+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+2023/3/991混合功能氧化酶的組成：?血紅素蛋白類(lèi)：細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5還原酶，?黃素蛋白類(lèi)：NADPHP細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH一細(xì)胞色素b5還原酶。是電子傳遞體系。?磷脂類(lèi):磷脂酰膽堿2023/3/992所有的細(xì)胞色素P-450基因都屬于一個(gè)超基因家族，基因根據(jù)其序列同源性歸為不同的基因家族和亞家族，氨基酸序列同源性高于40%者歸為同一家族，高于55%以上者歸入同一亞家族。目前有約1000個(gè)不同的細(xì)胞色素P-450基因完成了序列測(cè)定，分別屬于74個(gè)基因家族已知有17個(gè)人類(lèi)P-450基因家族，其中有20個(gè)亞家族已在人類(lèi)基因組中定位。參與人體代謝的主要為CYP1至CYP3家族以及CYP4家族部分成員的基因產(chǎn)物。2023/3/9932023/3/994

P-450催化的幾個(gè)典型反應(yīng)

（1）雙鍵環(huán)氧化：香豆素——→香豆素—3’，4’—環(huán)氧化物2023/3/995P-450催化的幾個(gè)典型反應(yīng)（2）羥基化作用：

脂肪族碳羥基化：

睪酮—CYP3A4—→6—羥基睪酮

2023/3/996P-450催化的幾個(gè)典型反應(yīng)（3）雜原子去烷基化：以咖啡因?yàn)槔?023/3/997P-450催化的幾個(gè)典型反應(yīng)（4）雜原子氧化：4—（甲基亞硝胺基）—1—（3—吡啶基）—1—酮（NNK）——→N—氧化NNK2023/3/998I相代謝反應(yīng)的還原作用2023/3/999還原作用2023/3/9100I相代謝反應(yīng)的水解作用2023/3/9101

II相代謝反應(yīng)：

．谷胱甘肽結(jié)合．葡萄糖醛酸化．硫酸結(jié)合．乙?；饔茫谆饔茫被峤Y(jié)合2023/3/91022023/3/9103II相代謝反應(yīng)

1.谷胱甘肽結(jié)合(glutathioneconjugation)：

谷胱甘肽S—轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferases,GST，EC2.5.1.18）催化內(nèi)源還原性谷胱甘肽GSH與遺傳毒物或其代謝中間物（大多是I相反應(yīng)酶催化反應(yīng)的結(jié)果）分子上的親電子碳原子的結(jié)合，之外它還可催化底物分子上親電子雜原子（如O，N及S）和GSH的結(jié)合，增加分子的親水性。2023/3/9104谷胱甘肽結(jié)構(gòu)

2023/3/9105II相代謝反應(yīng)

葡糖醛酸結(jié)合尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,UGT）催化多種外源化學(xué)物質(zhì)和—D—尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）的結(jié)合，UGT是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位酶，主要分布在肝臟內(nèi)。葡糖醛酸結(jié)合代謝主要是發(fā)生在富電子的親核雜原子（O、N或S）上，合適底物包括羥基,羧基,胺基和巰基的化合物等。從所負(fù)擔(dān)代謝量的角度看，葡糖醛酸結(jié)合可能是最重要的II相代謝反應(yīng)。

2023/3/9106葡糖醛酸結(jié)合2023/3/9107葡糖醛酸結(jié)合2023/3/9108II相代謝反應(yīng)

N—乙?；?N—acetylation)

N—乙酰基轉(zhuǎn)移酶（N—acetylase,NAT，EC2.3.1.5）催化的N—乙?；潜姸喾枷惆泛王ｋ骂?lèi)物質(zhì)主要的代謝轉(zhuǎn)化途徑之一。反應(yīng)要求輔因子乙酰輔酶A（Ac–CoA）的參與，整個(gè)反應(yīng)是一個(gè)兩步過(guò)程，首先乙酰基—CoA轉(zhuǎn)移到酶活性中心的半胱氨酸的巰基上，釋放出CoA，然后乙?；鶑谋灰阴；拿阜肿愚D(zhuǎn)移到底物分子上，酶分子得到再生。

2023/3/9109II相代謝反應(yīng)

硫酸鹽化(sulfation)：

磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases，SULT，EC2.8.3）負(fù)責(zé)催化磺酸基由共底物3‘—磷酸腺苷5’—磷硫酸（PAPS）向底物親核中心的轉(zhuǎn)移。SULT的底物譜基本上同尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶相同，SULT不能以羧酸為底物，一些羧酸，如苯甲酸、萘甲酸、萘乙酸、水楊酸反而是SULT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。2023/3/91102023/3/9111影響化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的因素

影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素包括遺傳因素和環(huán)境因素兩類(lèi)。遺傳因素涉及動(dòng)物的物種、性別、年齡、生理和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類(lèi)、分布、數(shù)量和活性的差別。代謝酶的遺傳多態(tài)性是不同個(gè)體對(duì)毒物的敏感性存在差異的重要原因。遺傳多態(tài)性毒物代謝酶的誘導(dǎo)與阻遏毒物代謝酶抑制和激活，毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性

代謝酶的遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphismofmetabolicenzyme)指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式由于基因組內(nèi)不同位點(diǎn)的DNA序列發(fā)生改變是非常普遍的現(xiàn)象，故參與Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)的代謝酶中很多具有多態(tài)性。2023/3/9幾個(gè)實(shí)例CYP1A1

CYP1A1

芳烴羥化酶，在肝外組織表達(dá)，肺的活性最強(qiáng)?？纱呋喾N芳香烴成為致癌物。該酶的基因位于15號(hào)染色體上，含有7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)6311個(gè)堿基對(duì)。目前認(rèn)為CYP1A1存在Msp1多態(tài)和第7外顯子多態(tài).2023/3/9幾個(gè)實(shí)例CYP1A1

Msp1位于CYP1A1的3’端非編碼區(qū)，為限制性?xún)?nèi)切酶的作用位點(diǎn)。根據(jù)該位點(diǎn)的存在與缺失，可分為A、B、C3種基因型?；蛐虯為優(yōu)勢(shì)型純合子，其Msp1位點(diǎn)缺失；基因型C也為純合子，其Msp1位點(diǎn)的胸腺嘧啶核苷被胞嘧啶核苷取代，比較少見(jiàn)；基因型B是基因型A和基因型B的雜合子。2023/3/9

幾個(gè)實(shí)例在第7外顯子的血紅素結(jié)合區(qū)，可發(fā)生A→G突變，使原編碼的異亮氨酸(Ile)轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸(Val)，也可分為3種基因型：Ile/Ile型、Ile/Val型和Val/Val型。CYP1A1的Msp1多態(tài)和第7外顯子多態(tài)可增加個(gè)體對(duì)于肺癌的易感性。在日本的肺癌患者中，基因型C的比例比正常對(duì)照組高2倍；攜帶基因型C的個(gè)體罹患肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度比具基因型A和B者高7.31倍。在我國(guó)，Val/Val型患肺癌的危險(xiǎn)度為其他基因型的2.43～2.91倍。此外，CYP1A1的遺傳多態(tài)性還與膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等的易感性有關(guān)。2023/3/92023/3/9116酶誘導(dǎo)---某些化學(xué)毒物可使某些代謝過(guò)程催化酶系的含量增加和活力增強(qiáng)，此種現(xiàn)象稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)（induction）。凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化合物稱(chēng)為誘導(dǎo)物（inducer）。誘導(dǎo)劑分為雙功能和單功能誘導(dǎo)劑毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏2023/3/9117酶誘導(dǎo)的毒理學(xué)意義誘導(dǎo)的結(jié)果可促進(jìn)其它外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，使其增強(qiáng)或加速。

①酶誘導(dǎo)可使長(zhǎng)期接觸毒物時(shí)耐受性增強(qiáng);②酶誘導(dǎo)能增強(qiáng)毒物的代謝而解毒，也可增強(qiáng)其毒性.增強(qiáng)毒物的代謝

,后果:

代謝解毒者毒性↓代謝活化者毒性↑2023/3/9118（二）毒物代謝酶的直接活化（激活）和抑制毒物代謝酶的直接活化（activation）是指外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加。2023/3/9119抑制作用（inhibition）

?抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合

?

兩種不同的化學(xué)毒物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制

?

破壞酶

?

減少酶的合成

?

變構(gòu)作用

?

缺乏輔因子

第三節(jié)

毒物動(dòng)力學(xué)122毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物2023/3/9定義毒物動(dòng)力學(xué)涉及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來(lái)揭示化學(xué)毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)-量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心問(wèn)題。經(jīng)典的方法是把整個(gè)機(jī)體視為由一個(gè)或多個(gè)房室組成的系統(tǒng)并研究毒物在其中的配置方式。2023/3/9基于生理學(xué)的毒物動(dòng)力學(xué)模型則使用一系列質(zhì)量平衡方程式來(lái)代表機(jī)體的各個(gè)組織器官，并從生理學(xué)的角度描述毒物在它們當(dāng)中的變化情況。生理模型?？深A(yù)測(cè)化學(xué)毒物的組織器官濃度，以提供較經(jīng)典模型更多的有關(guān)毒物的體內(nèi)配置信息。毒物動(dòng)力學(xué)研究中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)一般使用計(jì)算機(jī)程序處理。如WinNonlin、PKAnalyst、Summit、SAS和國(guó)內(nèi)的3P97等軟件可利用毒物動(dòng)力學(xué)資料建立房室模型。2023/3/9毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的：

①求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；②根據(jù)毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。126

動(dòng)力學(xué)模型

(Kineticmodel)動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics生理動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics127房室概念和房室模型：

動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)

二房室模型(twocompartmentmodel)

中央室(centralcompartment)

周邊室(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics2023/3/9一、經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)通過(guò)獲得生物組織來(lái)測(cè)定一種毒物的濃度并明確該濃度與毒效應(yīng)之間的關(guān)系是非常困難的。取血是損傷最小且最簡(jiǎn)單的方法，易于操作和實(shí)施。如果化學(xué)毒物的血液或血漿濃度與其組織中的濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，血漿濃度的變化就可以反映組織中的濃度變化。由此，對(duì)時(shí)間-體存量關(guān)系的研究就轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)時(shí)間-血漿濃度關(guān)系的研究，使用相對(duì)簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)模型就可以描述機(jī)體內(nèi)毒物的變化情況。2023/3/9(一)基本概念

速率類(lèi)型（typeofrate）和房室模型（compartmentmodel）。

1.速率類(lèi)型按照化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率不同可分為

一級(jí)速率過(guò)程（firstorderrateprocess）

零級(jí)速率過(guò)程（zeroorderrateprocess）

2023/3/9一級(jí)速率過(guò)程一級(jí)速率過(guò)程指毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的一次方呈正比。在一次染毒時(shí)，其特點(diǎn)為：毒物的生物半減期恒定；單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量與體存量呈正比；其半對(duì)數(shù)時(shí)-量曲線為一條直線。大多數(shù)毒物的體內(nèi)過(guò)程符合一級(jí)速率。2023/3/9零級(jí)速率過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程在毒物數(shù)量超過(guò)機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)生。此種情況下，毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的零次方呈正比。在一次染毒時(shí)，其特點(diǎn)為：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，相當(dāng)于機(jī)體的最大消除能力，而與體存量無(wú)關(guān)；其半對(duì)數(shù)時(shí)-量曲線為一條曲線。部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過(guò)程符合零級(jí)速率。2023/3/92.房室模型由Teorell首先提出。所謂房室并不具有解剖學(xué)位置或生理學(xué)功能的概念，是指在動(dòng)力學(xué)上相互之間難以區(qū)分的，轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化性質(zhì)近似的組織、器官和體液。凡是轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似者，均可視為同一房室，這樣便可將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)彼此相互連接的房室系統(tǒng)。2023/3/9一房室模型多房室模型按照這一概念，如果毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現(xiàn)出一致的消除過(guò)程時(shí)，可將整個(gè)機(jī)體視為一房室模型（partmentmodel）如果化學(xué)物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平衡前需要有一個(gè)分布過(guò)程時(shí)，可視為多房室模型（partmentmodel）2023/3/9多房室模型多房室模型由一個(gè)中央室（centralcompartment）和若干個(gè)周邊室（peripheralcompartment）相互連接而成。中央室由血液以及供血豐富、血流通暢的組織臟器，如腎、心、肝、肺等組成，周邊室則為供血量少、血流緩慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的肌肉等。腦由于血腦屏障的作用，屬于哪個(gè)房室應(yīng)視具體毒物的理化特性而定。2023/3/9房室模型又可分為開(kāi)放式和封閉式兩種。如毒物僅在各房室間轉(zhuǎn)運(yùn)，而不從機(jī)體排泄或代謝轉(zhuǎn)化的，稱(chēng)為封閉式模型；反之，稱(chēng)為開(kāi)放式模型。絕大多數(shù)化學(xué)物符合開(kāi)放式模型(圖3－11)。2023/3/91.一房室模型及其時(shí)-量曲線理論上,符合一房室模型的毒物瞬間即可均勻分布到全身，在血液與組織間達(dá)到平衡。一房室模型的微分方程為：dc/dt=－KeC式中，C是在時(shí)間為t時(shí)的毒物血液或血漿濃度，C0為時(shí)間t=0時(shí)的初始血漿濃度，ke是一級(jí)消除速率常數(shù)，用時(shí)間的倒數(shù)表示（如h－1）。137一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計(jì)算公式：138一房室模型藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

一、一次給藥139hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

140二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除2023/3/9時(shí)-量曲線可以通過(guò)血漿濃度的變化定量的反映其組織中的含量變化。同一毒物物經(jīng)由不同途徑染毒時(shí)得到的時(shí)-量曲線并不相同。一次經(jīng)靜脈注射染毒，毒物直接入血，其血漿濃度零時(shí)最高，繼之不斷下降；而經(jīng)靜脈外染毒，毒物血漿濃度的峰值出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)滯后，數(shù)值也較小。這反映了吸收過(guò)程對(duì)于時(shí)-量曲線形式的影響（圖3－12）。2023/3/9

2023/3/92.二房室模型及其時(shí)-量曲線二房室模型由中央室和一個(gè)周邊室組成。毒物首先進(jìn)入中央室，再向周邊室分布，同時(shí)不斷地消除。故需經(jīng)過(guò)一定時(shí)間之后，中央室和周邊室的毒物才能達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二房室模型的半對(duì)數(shù)時(shí)-量曲線為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。前段曲線下降迅速，主要反映了化學(xué)物從中央室向周邊室的分布過(guò)程（同時(shí)還有消除過(guò)程），稱(chēng)為分布相或快相；后段曲線下降趨緩，反映了化學(xué)物的消除過(guò)程，稱(chēng)為消除相或慢相（圖3－13）。2023/3/9

2023/3/9血漿濃度反映的是中央室內(nèi)化學(xué)毒物濃度的變化。

c1=Ae―αt＋Be―βtB為消除項(xiàng)曲線外推至縱軸的截距；該外推線段稱(chēng)為消除項(xiàng)理論曲線。將分布項(xiàng)曲線上的實(shí)測(cè)值減去消除項(xiàng)理論曲線上各相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的計(jì)算值，可得相同數(shù)目的差值，將這些差值在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上畫(huà)點(diǎn)并連線，得到的線段稱(chēng)為消除項(xiàng)理論曲線。146一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分。2023/3/9(三)基本參數(shù)1.表觀分布容積（apprentvolumeofdistribution,Vd）是表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等,而這種情況十分罕見(jiàn),故稱(chēng)之為“表觀”。但由于化學(xué)毒物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對(duì)恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的高低來(lái)大致估計(jì)化學(xué)毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。2023/3/9(三)基本參數(shù)經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算Vd的公式為：

Vd=X0/C0式中X0為染毒劑量（mg/kg），C0是t=0時(shí)毒物的血漿濃度（mg/L），Vd的單位為L(zhǎng)/kg。2023/3/9(三)基本參數(shù)二房室模型計(jì)算Vd的公式為：

k12X0Vd＝V1（毒物在中央室的分布容積）（1＋k21－β）＝ (A/α＋B/β)β

2023/3/9(三)基本參數(shù)Vd的數(shù)值越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣當(dāng)Vd分別為0.05L/kg、0.2L/kg和0.6L/kg時(shí)，表示毒物主要在血漿、細(xì)胞外液或全身分布如果Vd值過(guò)大，常提示毒物在體內(nèi)有大量蓄積。2023/3/9(三)基本參數(shù)2.消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant，Ke）Ke表示單位時(shí)間內(nèi)化學(xué)物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例,單位為時(shí)間的倒數(shù)h－1。對(duì)于特定的化學(xué)毒物而言，其Ke值為一常數(shù)。Ke的大小反映了化學(xué)物從機(jī)體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h－1，即表示該物質(zhì)每小時(shí)約有體存總量的10％被消除。Ke是毒物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，所有與消除過(guò)程相關(guān)的其它參數(shù)均與它有關(guān)。2023/3/9(三)基本參數(shù)3.曲線下面積（areaundercurve，AUC）曲線下面積系指化學(xué)物從血漿中出現(xiàn)起開(kāi)始到完全消除為止這一時(shí)間過(guò)程內(nèi)時(shí)-量曲線下覆蓋的總面積。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算AUC的公式為：

AUC＝X0/VdKe＝C0/Ke二房室模型計(jì)算AUC的公式為：

AUC＝A/α＋B/β

2023/3/9AUC意義AUC也是一個(gè)反映機(jī)體消除能力大小的參數(shù)。化學(xué)毒物的AUC越大，從機(jī)體消除的速度越慢。AUC的單位是mg/L·h－1。154hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

2023/3/9(三)基本參數(shù)4.半減期（halflife，t1/2）指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間。它是衡量機(jī)體消除化學(xué)物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過(guò)程屬于一級(jí)速率的化學(xué)物，其半減期為恒定值。半減期的計(jì)算公式為：t1/2＝0.693/Ke在二房室模型中，需分別計(jì)算分布相和消除相的半減期，公式分別為；分布相：t1/2α＝0.693/α消除相：t1/2β＝0.693/β

t1/2的單位為min、h或d。2023/3/9(三)基本參數(shù)5.清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)，機(jī)體所有消除途徑能夠排除的化學(xué)毒物占有的血漿容積值。CL同樣是一個(gè)反映機(jī)體清除化學(xué)毒物效率的參數(shù)。計(jì)算公式為：CL＝Ke·Vd＝X。/AUC二房室模型CL的計(jì)算公式為：CL＝Vd·β＝V1·k10＝X。/AUC

CL的單位是L／kg·h－1。2023/3/9(三)基本參數(shù)6.生物利用度（bioavailability,F）又稱(chēng)生物有效度。指化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸收率。利用此參數(shù)可以比較化學(xué)毒物以不同途徑進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸收程度。一般而言，F(xiàn)值大者對(duì)機(jī)體的毒作用較強(qiáng)。計(jì)算公式為：F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑）2023/3/9

(四)非線性毒物動(dòng)力學(xué)

非線性毒物動(dòng)力學(xué)(non-lineartoxicokinetics)是指體內(nèi)化學(xué)毒物的數(shù)量過(guò)多，超過(guò)了機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力時(shí)，其消除由一級(jí)速率過(guò)程轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)速率過(guò)程的現(xiàn)象。2023/3/9非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程當(dāng)出現(xiàn)下列情形時(shí)，可認(rèn)為出現(xiàn)了非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)①血漿化學(xué)毒物的濃度不呈指數(shù)下降；②AUC與染毒劑量不成正比；③Vd、CL、Ke(或β)、t1/2等參數(shù)隨毒物劑量增加而發(fā)生改變；⑤經(jīng)同一酶系統(tǒng)代謝或經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物之間發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)性抑制；⑥在明顯的飽和效應(yīng)出現(xiàn)之后，劑量-反應(yīng)曲線未隨劑量增加而顯示出成比例的變化。2023/3/9毒理學(xué)意義非線性毒物動(dòng)力學(xué)具有重要的毒理學(xué)意義。因?yàn)榉洗朔N速率過(guò)程的毒物從體內(nèi)消除的速度相對(duì)緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長(zhǎng)的時(shí)間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復(fù)或連續(xù)接觸的條件下，機(jī)體內(nèi)的毒物總量可能會(huì)無(wú)限度的增高，以致不會(huì)有一個(gè)穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時(shí)，化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系不復(fù)存在，表現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強(qiáng)。2023/3/9許多化學(xué)毒物以較大劑量進(jìn)入機(jī)體時(shí)，血漿濃度按零級(jí)速率過(guò)程衰減，在降低至一定水平時(shí)，又按一級(jí)速率過(guò)程衰減，表現(xiàn)為零級(jí)一級(jí)混合速率過(guò)程。極少有毒物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)完全符合零級(jí)速率，因此，應(yīng)把非線性動(dòng)力學(xué)視為機(jī)體處置化學(xué)毒物的一種特例。2023/3/9二、生理毒物動(dòng)力學(xué)模型(physiologicallybasedtoxicokinetics,PBTK)具有以下優(yōu)點(diǎn)：①能夠提供化學(xué)毒物在各器官或組織中的時(shí)間-分布過(guò)程；②能夠估計(jì)生理參數(shù)改變對(duì)毒物組織濃度的作用；③通過(guò)對(duì)動(dòng)物生命周期的等比例縮放，用相同的模型可預(yù)測(cè)毒物在不同物種動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程；④適用于復(fù)雜的染毒方式以及代謝、結(jié)合這樣的飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程。因此，得到了迅速的發(fā)展。2023/3/9(一)生理室的構(gòu)成生理模型的基本單位是彼此連接的室（圖3－14）室是體內(nèi)的一個(gè)具有相同毒物濃度的專(zhuān)一部位,可能是某器官的一個(gè)特殊的機(jī)能單位或解剖位置、圍繞組織的一根血管、肝臟或腎臟等這樣彼此分離的完整器官、或脂肪和皮膚這樣廣泛分布的組織。室由三個(gè)單獨(dú)的、但連接良好的亞室構(gòu)成，它們對(duì)應(yīng)著器官或組織的特定生理部位,包括：①血液灌注入室所流經(jīng)的血管腔；②構(gòu)成細(xì)胞基質(zhì)的間質(zhì)間隙；③由細(xì)胞內(nèi)液構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。2023/3/9在建立生理模型時(shí),首先要解決的問(wèn)題是哪些室應(yīng)包括在內(nèi)以及這些室之間如何連接，這受到生物體和受試毒物兩個(gè)方面的因素影響。例如，一個(gè)研究化學(xué)毒物在魚(yú)體內(nèi)配置的生理模型要把魚(yú)鰓包括在內(nèi)，而研究同一毒物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)配置的生理模型則需說(shuō)明肺中的情況。模型結(jié)構(gòu)也可因受試毒物的性質(zhì)而發(fā)生改變。2023/3/9例如，一種非揮發(fā)性、水溶性、從靜脈染毒的毒物的模型結(jié)構(gòu)（圖3－15）就與另一種具揮發(fā)性、經(jīng)由呼吸道吸入的毒物的模型結(jié)構(gòu)（圖3－16）不同再比如，上述從靜脈染毒的毒物經(jīng)膽汁排泄、糞便消除，腸肝循環(huán)在其配置過(guò)程中十分重要，故應(yīng)有一個(gè)腸道室；而經(jīng)呼吸道吸入的毒物因脂溶性較強(qiáng)，就需要有一個(gè)脂肪室。但這兩種毒物存在共性，即在模型中都有肝室，因?yàn)楦蝺?nèi)代謝對(duì)于這兩種毒物的配置都起了重要作用。2023/3/9

(二)常用參數(shù)

生理模型中最常用的參數(shù)包括解剖學(xué)、生理學(xué)、熱力學(xué)和轉(zhuǎn)運(yùn)等4個(gè)方面的數(shù)據(jù)。

1.解剖學(xué)參數(shù)指生理模型中每個(gè)室的大小，即容積（ml或L）。如果一個(gè)室還包括亞室，則還應(yīng)清楚這些亞室的容積。各室的容積可通過(guò)對(duì)組織器官稱(chēng)重或查閱相關(guān)文獻(xiàn)獲得。2023/3/92.生理學(xué)參數(shù)最常用的是關(guān)于血流、通氣和消除方面的參數(shù)。如到達(dá)每個(gè)室的血流速率（Qt用容積/單位時(shí)間表示，如ml/min或L/h）、總血流速率或心輸出量（Qc）、肺泡通氣速率（Qp）、腎臟清除率和反映生物轉(zhuǎn)化（或代謝）的參數(shù)等。如為經(jīng)飽和過(guò)程代謝的毒物，還應(yīng)獲得Vmax（代謝的最大速率）和Km（1/2Vmax時(shí)該物質(zhì)的濃度）這兩個(gè)參數(shù)。2023/3/9

3.熱力學(xué)參數(shù)主要是毒物在組織中的總濃度（C）、游離濃度（Cf）及二者的比例。有各種數(shù)學(xué)方法描述總濃度與游離濃度之間的關(guān)系。如毒物為自由擴(kuò)散的水溶性物質(zhì)，不與任何分子結(jié)合，其游離濃度就等于總濃度，即C=Cf。但多數(shù)毒物可不同程度的與組織成分結(jié)合，它們?cè)诮M織中分布的數(shù)量主要取決于組織的構(gòu)成而不是其本身的濃度。這樣，游離濃度與總濃度之間具有比例關(guān)系：C=Cf×P。式中，P為分配或分布系數(shù)。2023/3/94.轉(zhuǎn)運(yùn)參數(shù)毒物可以多種方式跨越生物膜，但以被動(dòng)擴(kuò)散為主。毒物的擴(kuò)散可發(fā)生于跨越毛細(xì)血管膜或細(xì)胞膜。對(duì)于簡(jiǎn)單擴(kuò)散，從膜的一側(cè)到另一側(cè)的凈轉(zhuǎn)運(yùn)速率（mg/h）為：凈轉(zhuǎn)運(yùn)速率=[PA]×（C1—C2）=[PA]×C1—[PA]×C2式中，[PA]為滲透系數(shù)，單位為L(zhǎng)/h，是毒物的細(xì)胞膜滲透常數(shù)（P，單位為μm/h）與膜的總面積（A，μm2）的乘積。細(xì)胞膜滲透常數(shù)考慮到特定毒物的擴(kuò)散速率和細(xì)胞膜的厚度。C1和C2是毒物在膜兩側(cè)的游離濃度。對(duì)于任何特定的外來(lái)化合物，膜薄、表面積大、膜兩側(cè)的濃度差大都可以