藥品認(rèn)證質(zhì)量管理工作中留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)課件

藥品認(rèn)證質(zhì)量管理工作中

留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)

留樣觀察1、企業(yè)質(zhì)量部門(mén)的中心檢驗(yàn)室應(yīng)設(shè)立留樣觀察室，建立物料、中間產(chǎn)品和成品的留樣觀察制度，明確規(guī)定留樣品種、批數(shù)、數(shù)量、觀察項(xiàng)目、觀察時(shí)間等，并指定專(zhuān)人進(jìn)行留樣觀察，填寫(xiě)留樣觀察記錄，建立留樣臺(tái)帳。定期做好總結(jié)，并報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)。留樣觀察

留樣觀察要填寫(xiě)留樣申請(qǐng)單和留樣登記表。

留樣申請(qǐng)單內(nèi)容包括：

文件編號(hào)、代號(hào)、品名、批號(hào)、規(guī)格、日期、留檢樣品的法定樣及實(shí)驗(yàn)樣、需要的樣品量及理由、申請(qǐng)人簽名留樣員簽名和填寫(xiě)申請(qǐng)單日期等。

留樣登記表內(nèi)容包括：

文件編號(hào)、日期、代號(hào)、品名、批號(hào)、數(shù)量單位、留樣量及經(jīng)手人等留樣觀察2、留樣觀察室的場(chǎng)地應(yīng)能滿(mǎn)足留樣要求，并有足夠的樣品存放設(shè)施，有溫濕度測(cè)試裝置和記錄。留樣量要滿(mǎn)足留樣期間內(nèi)測(cè)試所需的樣品量。3、產(chǎn)品留樣應(yīng)采用產(chǎn)品原包裝或模擬包裝，留樣儲(chǔ)藏條件應(yīng)與產(chǎn)品規(guī)定的儲(chǔ)藏條件相一致。留樣樣品保存到藥品有效期后一年，不規(guī)定效期的藥品保存三年。留樣觀察

4、產(chǎn)品留樣期間如出現(xiàn)異常質(zhì)量變化，應(yīng)填寫(xiě)留樣樣品質(zhì)量變化通知單，報(bào)送質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人，由質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人呈報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)及部門(mén)采取必要的措施。5、成品一般應(yīng)按批號(hào)留樣，留樣數(shù)量為全檢量的3倍，成品留樣宜采用貨架包裝，原料藥的留樣采用模擬小包裝。穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：

（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用1批原料藥進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用3批供試品進(jìn)行。穩(wěn)定性試驗(yàn)

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：

（2）原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品（如片劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況靈活掌握），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：

（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)

原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)：

1、影響因素試驗(yàn)：該項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行的。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲(chǔ)存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品用一批原料藥進(jìn)行。根據(jù)原料藥的不同情況，分別攤成≤5mm厚的薄層備用。

穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、影響因素試驗(yàn)：（1）高溫試驗(yàn)：供試品置于適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、影響因素試驗(yàn)：

（2）高濕度試驗(yàn)：

供試品置于恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢驗(yàn)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)

2、加速試驗(yàn)：

此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的3批供試品，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)

2、加速試驗(yàn)：

在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（4-8℃），此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6個(gè)月。穩(wěn)定性試驗(yàn)

3、長(zhǎng)期試驗(yàn)：

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，溫度在25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)

藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)：

藥物制劑的穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、加速試驗(yàn)：

此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的3批供試品，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的田間下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、加速試驗(yàn)：

在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（4-8℃），此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6個(gè)月。穩(wěn)定性試驗(yàn)

2、長(zhǎng)期試驗(yàn)：

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，溫度在25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)

2、長(zhǎng)期試驗(yàn)：對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存條件下的有效期。有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值。口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑：性狀、檢查有無(wú)分層、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度。藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼劑：性狀