ACEI在糖尿病腎病中的應(yīng)用

ACEI在糖尿病腎病中的應(yīng)用第1頁/共71頁歐洲：糖尿病致ESRD的發(fā)病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人數(shù)5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年第2頁/共71頁內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制

為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究

怎樣用？存在的問題及對策

積極降壓安全嗎？

GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣使用？第3頁/共71頁內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制

為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究

怎樣用？存在的問題及對策

積極降壓安全嗎？

GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣使用？第4頁/共71頁糖尿病腎病病理改變(1)

第5頁/共71頁糖尿病腎病病理改變(2)第6頁/共71頁糖尿病腎病病理改變(3)第7頁/共71頁糖尿病腎病病理改變(3)第8頁/共71頁糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制（1）血流動力學(xué)改變

高糖、高胰島素血癥等腎血流量GFR

腎小球?yàn)V過屏障的改變

GBM中硫酸蛋白聚糖電荷屏障受損高糖導(dǎo)致腎小球硬化的分子機(jī)制第9頁/共71頁Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHG第10頁/共71頁ECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纖維蛋白原膠元蛋白層粘蛋白HG/TGF-B1/AGE第11頁/共71頁MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠腎臟中的表達(dá)和活性

db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/db第12頁/共71頁P(yáng)AI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1對PA系統(tǒng)mRNA表達(dá)的影響第13頁/共71頁ACEI腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心血管系統(tǒng):

血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:

腎素水鈉潴留腎上腺素:

醛固酮兒茶酚胺腦:

交感興奮

ADH血管緊張素原乳糜酶、組織蛋白酶血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收縮PAI-1EDHF內(nèi)皮素氧應(yīng)切力無活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應(yīng)切力ACETabibiazarR,2001第14頁/共71頁ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要擴(kuò)張出球小動脈腎小球腎小球囊入球小動脈出球小動脈腎小球囊內(nèi)壓白蛋白排出率ACEI對腎小球出、入球小動脈的擴(kuò)張第15頁/共71頁ACEI的其他作用：1.改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性

AⅡ能改變腎小球?yàn)V過膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性。

ACEI

阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過2.減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積

AⅡ刺激腎小球系膜細(xì)胞增生ECM產(chǎn)生過多

AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成纖溶酶原激活劑tPA被抑制纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少ECM降解減少

ACEI阻斷了AⅡ的上述作用，減少ECM蓄積第16頁/共71頁糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系

分期GFRUAE血壓主要病理改變

Ⅰ期腎小球高濾過期正常正常---腎小球肥大

Ⅱ期間斷白蛋白尿期或休息正常腎小球系膜基質(zhì)正常運(yùn)動后正常增寬，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病腎病期大致持續(xù)

正常上述病變加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期臨床糖尿病腎病期漸

尿蛋白(+)

上述病變更重大量蛋白尿部分腎小球硬化

Ⅴ期腎功能衰竭期大量蛋白尿

腎小球硬化荒廢

逐漸

第17頁/共71頁腎小球毛細(xì)血管高壓↑腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性蛋白質(zhì)在近端曲管被濃縮大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收內(nèi)溶酶體與內(nèi)漿網(wǎng)大量蛋白堆積刺激炎癥和血管活性基因成纖維細(xì)胞增殖間質(zhì)炎癥反應(yīng)合成細(xì)胞外基質(zhì)腎疤痕化圖.蛋白尿促進(jìn)腎損害的機(jī)理第18頁/共71頁高血壓蛋白尿腎小球損傷腎小管損傷GFR降低高血壓、蛋白尿與GFR降低之間的關(guān)系第19頁/共71頁蛋白尿與糖尿病腎病蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病腎衰發(fā)生率(%)蛋白尿發(fā)生后(年)第20頁/共71頁SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510確診后時(shí)間(年)生存率尿白蛋白濃度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的危險(xiǎn)因子第21頁/共71頁2型糖尿病中高血壓/蛋白尿與死亡率關(guān)系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.第22頁/共71頁蛋白尿和高血壓是導(dǎo)致糖尿病腎病腎功能惡化的主要危險(xiǎn)因子，與患者死亡率密切相關(guān)。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:

降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效第23頁/共71頁常用降壓藥對尿微量白蛋白

的降低作用比較*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制劑鈣通道阻滯劑β受體阻滯劑對照蛋白尿白蛋白尿與基線比的對數(shù)改變相比鈣通道阻滯劑，p<0.05相比對照組，p<0.05***匯總100項(xiàng)、涉及2494例2型糖尿病病人的臨床研究第24頁/共71頁51015GFRml/min80604020Bp165/110Bp135/85ACEI非ACEI時(shí)間（年）控制血壓對腎損害進(jìn)展速度的影響0第25頁/共71頁糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適

〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90

一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)

二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB第26頁/共71頁內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制

對血流動力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究

怎樣用？存在的問題及對策

積極降壓安全嗎？

GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣使用？第27頁/共71頁糖尿病腎病患者血壓控制的目標(biāo)？第28頁/共71頁降壓劑量腎保護(hù)劑量藥物降壓劑量和腎保護(hù)劑量與血壓的關(guān)系示意圖MAPmmHg1201101009080第29頁/共71頁ACEI類用于保護(hù)腎臟的劑量雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依鈉普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（captopril）75mg/d賴諾普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述劑量缺乏腎保護(hù)的目標(biāo)值第30頁/共71頁相關(guān)的臨床研究一覽

與腎病進(jìn)展相關(guān)主要終點(diǎn)

ABCD研究(AppropriateBloodPressureControlinDiabetesTrial)MDRD研究(ModificationofDietaryProteininRenalDiseaseTrial)BakrisDiabetesTrialCaptoprilTrialLebovitzDiabetesTrial次要終點(diǎn)UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)HOT研究(HypertensionOptimalTreatmentTrial)HOPE研究(HeartOutcomesPreventionEvaluation)心血管試驗(yàn)

FACET(FosinoprilversusAmlodipineCardiovascularEventTrial)Syst-Eur(SystolicHypertensioninEurope)SHEP(HypertensionintheElderly)第31頁/共71頁UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)格控制血壓

與非嚴(yán)格控制血壓對2型糖尿病的影響

嚴(yán)格控制血壓非嚴(yán)格控制血壓

(N=758) (N=390)血壓控制目標(biāo)(mmHg) <150/85 <180/105實(shí)際血壓控制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴(yán)格控制血壓相比，嚴(yán)格控制對臨床終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)的降低（%）死亡

-32（-51~-6）*糖尿病相關(guān)終點(diǎn) -24（-38~-8）*中風(fēng) -44（-65~-11）*微血管終點(diǎn) -37（-56~-11）**

P<0.05第32頁/共71頁UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強(qiáng)化血糖控制相比，P<0.05

病例數(shù)N＝1428TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖控制TightBPControl嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥第33頁/共71頁MDRD研究：嚴(yán)格降壓(125/75mmHg)

進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展

普通降壓 嚴(yán)格降壓 (n=407) (n=430)

病人年齡

18-60歲 140/90(mmHg) 125/75

(mmHg)

61歲 160/90(mmHg) 135/80

(mmHg)

用藥情況 n % n %ACE抑制劑 129 32 218 51*鈣通道阻斷劑 121 30 174 40*-阻滯劑 124 30 128 30利尿劑 169 42 216 50*其他 70 17 89 21*

常規(guī)降壓與嚴(yán)格降壓組比較方差檢驗(yàn)值P0.05第34頁/共71頁MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(<92mmHgMAP)結(jié)束GFR(<92mmHgMAP)*：與起始GFR下降比，P<0.05;#：與微量蛋白尿較少但GFR下降相比，P<0.05;MAP:平均動脈壓。***#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min第35頁/共71頁糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適

〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90

一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)

二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB第36頁/共71頁糖尿病合并高血壓的治療

BP>130/85mmHg列入藥物治療BP>140-159/90-99mmHg

與非DM重度高血壓(BP>180/110mmHg)

同等治療

美國JNCV1999WHO國際高血壓協(xié)會中國高血壓防治指南第37頁/共71頁糖尿病腎病患者蛋白尿控制的目標(biāo)？第38頁/共71頁從微量白蛋白出現(xiàn)即開始應(yīng)用用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白延緩腎損害進(jìn)展近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展第39頁/共71頁內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制對血流動力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究

血壓控制的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問題及對策

嚴(yán)格降壓安全嗎？

GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣使用？第40頁/共71頁嚴(yán)格降壓安全嗎？第41頁/共71頁

進(jìn)一步降壓是否會增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長期益處?

過去5年發(fā)表的文獻(xiàn)（包括HOT與UKPDS38）

均表明:

在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至

<85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的不良反應(yīng)第42頁/共71頁單藥治療一般不能達(dá)到強(qiáng)化降壓的目標(biāo)

在糖尿病和/或腎功能不全患者的降壓方案中應(yīng)首選ACE抑制劑，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合其它降壓藥物第43頁/共71頁ACEI引起高鉀血癥？第44頁/共71頁血肌酐＞133mol/L(＞1.5mg/dL)長效ACEI心衰血肌酐＜133mol/L同時(shí)使用利尿劑01234567相對危險(xiǎn)ACEI與高鉀血癥的危險(xiǎn)因素及相對危險(xiǎn)度第45頁/共71頁ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的危險(xiǎn)性:總體趨勢

發(fā)生率:---中-重度腎功能不全患者用ACEI或ARB阻斷

RAS系統(tǒng)后發(fā)生高血鉀的危險(xiǎn)性<2%;

增加幅度:---血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI

可使血鉀升高0.4-0.6mmol/L。

---應(yīng)用最大劑量的ARB僅使血鉀平均升高0.05-0.3mmol/L。第46頁/共71頁ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的幾個因素

攝入過多:如大量進(jìn)食干果、蔬菜和使用代鈉鉀鹽;

排出太少:GFR小于20ml/min時(shí),血鉀清除率下降.

醛固酮產(chǎn)生減少和同時(shí)使用非類固醇類抗炎藥;

存在鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)移第47頁/共71頁

ACEI引起血肌酐升高？第48頁/共71頁長期應(yīng)用ACEI引起的治療開始時(shí)或持續(xù)存在的腎小球?yàn)V過率(GFR)下降是可逆的血壓（mmHg)12511510595基線治療1月治療6年停用ACEI+可樂定(1月)***GFR(mL/min)90806560基線治療1月治療6年

停用ACEI+可樂定(1月)**85707523例2型糖尿病接受ACEI治療（平均5.6年）對血壓和GFR的影響；停用ACEI后加用可樂定維持血壓,但GFR恢復(fù)至基線水平*相比基線,P<0.05*相比基線,P<0.05第49頁/共71頁256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基線1234周(A)腎功能正常伴血容量減少，心衰或雙側(cè)腎動脈狹窄；(B)腎功能異常但無A組伴隨情況；(C)正常腎功能者血肌酐水平.μmol/L(mg/dL)開始使用ACEI或ARBABC不同腎功能接受ACEI/ARB治療后血肌酐水平的改變第50頁/共71頁阻斷RAS出現(xiàn)Scr急性升高時(shí)需要考慮的因素

有效血容量下降過度利尿、非利尿作用所致的血容量丟失、腎病綜合征、心衰使用非甾體類抗炎藥(NSAIDS)

伴或不伴血脂異常的老人(＞65歲)

基線血肌酐水平≥1.4mg/dL，伴或不伴

(1)DM(2)CHF(3)既往長期高血壓史第51頁/共71頁

腎功能不全時(shí)怎樣使用ACEI？第52頁/共71頁CRF患者應(yīng)用ACEI的策略1.

對Scr133~309mol/L的慢性腎衰患者,應(yīng)用ACEI對改善腎臟病的進(jìn)展是有益的,控制血壓的目標(biāo)值為130/80-85mmHg;2.

在應(yīng)用ACEI中,若Scr不升高或升高<30%可繼續(xù)使用,觀察Scr變化;3.

應(yīng)用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI劑量,加用其它降壓藥物,使BP維持靶目標(biāo),并使Scr升高<30%;4.

應(yīng)用ACEI中,若Scr升高50%,需要排除低灌注狀態(tài),排除雙側(cè)腎動脈狹窄,停用或明顯降低ACEI劑量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)時(shí)應(yīng)用ACEI應(yīng)謹(jǐn)慎第53頁/共71頁終末期腎病能否應(yīng)用ACEI保護(hù)殘留腎功能的重要性ACEI應(yīng)當(dāng)使用，但需密切監(jiān)測血鉀第54頁/共71頁ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure,topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia,

isnolongerjustified.(RuggenentiP,Lancet1999,354:359)嚴(yán)重腎衰患者應(yīng)避免使用ACE抑制劑以防止進(jìn)一步腎損害和高鉀血癥的作法已不再是正確的。第55頁/共71頁第56頁/共71頁第57頁/共71頁DN患者ACEI的應(yīng)用策略:

開始ACEI治療血肌酐無變化血肌酐增加大于或等于50%逐漸調(diào)整藥物劑量直到血壓達(dá)到＜130/85達(dá)到目標(biāo)血壓血壓達(dá)不到控制目標(biāo)2－3周后復(fù)查血肌酐繼續(xù)應(yīng)用ACEI;或加其它降壓藥,控制到目標(biāo)血壓排除低灌注狀態(tài)3－4周后查電解質(zhì)、血肌酐血肌酐增加＞30%2-3周后復(fù)查肌酐和電解質(zhì)若穩(wěn)定,每年復(fù)查1次;如果有低灌注狀態(tài),檢查間隔應(yīng)縮短將ACEI用量減半或加其它降壓藥控制到目標(biāo)血壓4周后復(fù)查;如果穩(wěn)定,1年復(fù)查1次;如果＞30%,停用ACEI改用其它藥物控制血壓若肌酐增加＜30%,血壓達(dá)到目標(biāo),每年復(fù)查1次肌酐如果肌酐增加＜30%,血壓沒有達(dá)到控制目標(biāo)加其它藥物使血壓達(dá)到目標(biāo)3-4周后復(fù)查血肌酐如果肌酐增加＞30%,ACEI減50%的量,并加用其它降壓藥做血管造影排除雙側(cè)腎動脈狹窄血肌酐＜30%,無電解質(zhì)改變1－2周后電解質(zhì)和肌酐微白蛋白尿血壓超過目標(biāo)值第58頁/共71頁總結(jié)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制對血流動力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究

血壓的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問題及對策

嚴(yán)格降壓安全嗎？

GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣使用？第59頁/共71頁謝謝！第60頁/共71頁ARB的作用機(jī)制血管收縮血壓調(diào)節(jié)醛固酮分泌緩激肽P物質(zhì)腦啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神經(jīng)激活血管緊張素原AIAIIARB

非-ACE*ACE無活性的碎裂片段腎素AII受體(AT1亞型)第61頁/共71頁EffectsofAT1-receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2-receptorLosartanValsartanIrbesartanCandesartanANGIIANGIIAT2Vasoconstriction↓Growth↓Growth↓DifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowthinhibition第62頁/共71頁ACEI與ARB比較ARB完全阻滯AgII生成（ACE和非ACE）只阻滯AT1受體不阻滯AT2、AT3、AT4

受體不發(fā)生咳嗽無AgII、Ald逃逸ACEI只阻滯ACE途徑生成AgII抑制所有AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng)咳嗽相對常見AgII、Ald逃逸第63頁/共71頁氯沙坦對2型DM和腎病患者腎功能和心功能的保護(hù)作用BARRYM.BRENNER，MDetalNEnglJ