PD1癌癥免疫治療

PD1癌癥免疫治療第1頁/共13頁P(yáng)D-1簡介1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞上有一個(gè)蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)節(jié)的作用。1999年到2000年間，華裔科學(xué)家陳列平和他的團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細(xì)胞上過度產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當(dāng)時(shí)他并不知道PD-1與PD-L1的聯(lián)系。美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應(yīng)的兩個(gè)分子，由此誕生一個(gè)免疫調(diào)節(jié)的分子信號(hào)通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)通路。截至到目前，短短的三年間，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物第2頁/共13頁P(yáng)D-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（programmeddeath1），是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會(huì)對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低T細(xì)胞的增生。第3頁/共13頁T-細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制T細(xì)胞活化的條件（雙信號(hào)激活）信號(hào)1：TCR-Ag-MHC三元體的形成，在此過程中，CD3分子將抗原信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的活化過程。信號(hào)2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增強(qiáng)了T細(xì)胞與APC間的粘附作用；同時(shí)向T細(xì)胞傳遞協(xié)同刺激信號(hào)，使之活化并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如無第二信號(hào)，則T細(xì)胞處于不應(yīng)答狀態(tài)。第4頁/共13頁P(yáng)D-1受體表達(dá)與T細(xì)胞表面和初級(jí)B細(xì)胞的表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個(gè)配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達(dá)于活化T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1相互作用，會(huì)抑制T細(xì)胞的活化，引起T細(xì)胞凋亡，在免疫應(yīng)答和負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。第5頁/共13頁腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識(shí)別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制行信號(hào)，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號(hào)。PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識(shí)別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。第6頁/共13頁P(yáng)D-1免疫療法最新研究第7頁/共13頁Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期的膀胱癌，是羅氏的重磅抗癌藥物，也是唯一一個(gè)獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，包括腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌等。第8頁/共13頁Keytruda

（Pembrolizumab）

Keytruda是一種程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑，是PD-1的細(xì)胞通路的第一個(gè)被批準(zhǔn)的藥物。目前被批準(zhǔn)治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實(shí)體瘤。

第9頁/共13頁Opdivo

（nivolumab）

Opdivo是一個(gè)人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細(xì)胞瘤、尿路上皮癌。第10頁/共13頁仍待解決的問題雖然PD-1阻斷劑對癌癥免疫治療帶來的一絲曙光，但也依然存在一些問題。除了癌細(xì)胞會(huì)使用PD-1進(jìn)行偽裝之外，其他一些正常細(xì)胞也會(huì)使用PD-1來避免被T細(xì)胞攻擊，一旦這個(gè)PD-1阻