黃體酮在婦科應(yīng)用

婦科內(nèi)分泌疾病治療中孕激素的的應(yīng)用

246810121416182022242628501001502002503003504004505002468101214162018E2pg/mlng/mlP

黃體酮的主要藥理作用

1、AmericanSocietyforReproductiveMedicine,Birmingham,Alabama。FertilSteril_2008;90:S150–3.轉(zhuǎn)化、愛護(hù)內(nèi)膜促進(jìn)、維護(hù)妊娠

孕激素分類黃體酮屈螺酮醋酸甲羥孕酮甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸環(huán)丙孕酮炔諾酮醋酸炔諾酮異炔諾酮去氧炔諾酮雙醋炔諾酮左炔諾孕酮去氧孕烯炔諾肟脂孕二烯酮地諾孕素19去甲睪酮17α-羥孕酮類

螺內(nèi)酯類自然合成類地曲孕酮19去甲孕酮諾美孕酮,普美孕酮,曲美孕酮、諾美孕酮、

醋酸烯諾孕酮

、己酸孕諾1.針劑（如：黃體酮注射針劑，普維拉針劑）；2.片劑（如：炔諾酮片），供口服；3.膠囊劑（如：黃體酮軟膠囊），可以口服，也可以置

陰道內(nèi)；4.丸劑（如：黃體酮膠丸，含炔諾酮的探親避孕丸），

供口服；5.緩釋劑（如：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、含甲地孕酮

的緩釋陰道避孕環(huán)、含左炔諾孕酮的皮下埋植劑），

可以置子宮腔內(nèi)，或置陰道內(nèi)，或皮下埋植。孕激素劑型及運(yùn)用途徑17、BourgainC,HumReprod.1990Jul;5(5):537-43.陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對(duì)比探討17、BourgainC,HumReprod.1990Jul;5(5):537-43.陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對(duì)比探討陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對(duì)比探討

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素PAnti-EEAAnti-AGlucoCAnti-MC黃體酮++??±++達(dá)芙通?+

+??±?±醋酸環(huán)丙孕酮+

+??+++?醋酸甲羥孕酮+

+?±?+?炔諾酮++++???左炔諾孕酮++?+???孕激素的生物學(xué)作用(1)

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素排卵抑制劑量(mg/天口服)轉(zhuǎn)化劑量(mg/周期)轉(zhuǎn)化劑量(mg/天口服)微?；S體酮3004200200-300達(dá)芙通?>3014010-20醋酸環(huán)丙孕酮1201醋酸甲羥孕酮10805-10炔諾酮0.5100-150/

孕激素的生物學(xué)作用(2)1、AmericanSocietyforReproductiveMedicine,Birmingham,Alabama。FertilSteril_2008;90:S150–3.2、CsapoA.etal.AmJObstetGynecol1972;1128:1061–1067.當(dāng)人體須要,但自身缺乏或產(chǎn)生不足時(shí),必需外源性補(bǔ)充.孕激素的治療作用婦科疾病1.功血2.內(nèi)膜簡潔型增生過長3.月經(jīng)過多4.高促性腺激素性閉經(jīng)5.PCOS6.經(jīng)前驚惶綜合癥7.原發(fā)性痛經(jīng)8.內(nèi)異癥,腺肌癥9.慢性盆腔痛10.HRT生殖及協(xié)助生育1.黃體支持2.先兆流產(chǎn)3.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)4.早產(chǎn)黃體酮黃體酮或合成孕激素2010年《不孕癥的規(guī)范化診斷治療》黃體酮在婦科疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，發(fā)揮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜及調(diào)整月經(jīng)的作用；通過抑制下丘腦GnRH的釋放，使LH、FSH分泌受抑制，從而抑制排卵；使宮頸粘液削減，粘度增加，子宮內(nèi)膜增生受抑制，腺體發(fā)育不良而不適于受精卵著床，從而發(fā)揮避孕的作用。孕激素試驗(yàn)

微粒化黃體酮 100mg/次，2次/天，口服10天醋酸甲羥孕酮 10mg/次，1次/天，口服8～10天

有孕激素撤退流血說明體內(nèi)有確定內(nèi)源性雌激素；停藥后無撤退性流血者則可能存在兩種狀況：①內(nèi)源性雌激素水平低落；②子宮病變所致閉經(jīng)。雌孕激素試驗(yàn)服用足夠量的雌激素:如戊酸雌二醇或17β雌二醇2-4mg/d或結(jié)合型雌激素0.625-1.25mg/d，共20天-30天后再加用孕激素（具體用法如孕激素試驗(yàn)）停藥后有撤退性流血者可解除子宮性閉經(jīng)；停藥無撤退性流血者可確定子宮性閉經(jīng)。功血和閉經(jīng)止血：①孕激素使雌激素作用下持續(xù)增生的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，達(dá)到短暫止血作用，停藥后撤退性出血使子宮內(nèi)膜脫落較完全，又稱“藥物性刮宮”，要求患者血紅蛋白不低于80-90g/dl。a.微粉化黃體酮100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用5-7天b.甲羥孕酮片8-12mg/d，口服，連用5-7天。功血和閉經(jīng)止血：②大劑量孕激素長時(shí)間運(yùn)用可使子宮內(nèi)膜萎縮，達(dá)到止血目的，又稱內(nèi)膜萎縮法。a.微粉化黃體酮100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用21天b.甲羥孕酮6-8mg/次,每6-8小時(shí)重復(fù)一次，血止后3天起先減量，每三天減量不超過1/3，維持量為4-8mg/d，連用21天功血和閉經(jīng)調(diào)經(jīng)；①無排卵性功血后半周期療法對(duì)內(nèi)源性雌激素足夠而孕激素缺乏所致的閉經(jīng)，定期孕激素治療可使雌激素充分的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)撤退性出血從而愛護(hù)子宮內(nèi)膜，具體用法：a.微粉化黃體酮100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用10天b.甲羥孕酮8-12mg/d，口服，連用10天。從撤退性出血第12-15天起運(yùn)用。功血和閉經(jīng)調(diào)經(jīng)；雌孕激素序貫治療（人工周期）適用于年輕女性，從月經(jīng)期第5天起先每天應(yīng)用雌激素連用21天，最終10天加用孕激素，用法用量如后半周期療法。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療（短效復(fù)方口服避孕藥）特殊適用于有避孕要求的生育期女性。功血和閉經(jīng)②有排卵性功血黃體功能不全和子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落

(排卵后)a.微粉化黃體酮200-400mg/d，口服或陰道置藥，連用10-14天b.肌注黃體酮10-20mg,連用10-14天；

功血和閉經(jīng)月經(jīng)過多a.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可顯著削減月經(jīng)量，為暫無生育要求的患者的一線選擇。b.復(fù)方短效口服避孕藥。c.甲羥孕酮片或炔諾酮也可在確定程度上削減月經(jīng)量，但效果不及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

功能失調(diào)性子宮出血芬蘭的一項(xiàng)探討17探討對(duì)象：80例合并功能失調(diào)性子宮出血的圍絕經(jīng)期婦女治療方案：炔諾酮15mg/天，或口服自然微粉化黃體酮300mg/天，在月經(jīng)周期的第15-24天用藥。治療結(jié)果：在治療6周后，兩個(gè)治療組患者的子宮內(nèi)膜組織活檢均未發(fā)覺子宮內(nèi)膜增殖結(jié)論：運(yùn)用劑量為300mg/天的自然微粉化黃體酮，與高劑量的炔諾酮等效。17.SaarikosSaarikoskiS.et.al.Maturitas.

1990Jun;12(2):89-97自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

經(jīng)前期綜合癥一項(xiàng)探討對(duì)經(jīng)前期綜合癥患者在月經(jīng)周期后半階段賜予口服安琪坦300mg/天，持續(xù)治療10天。結(jié)果：與勸慰劑相比，在治療的第一個(gè)月即顯示可顯著改善患者經(jīng)前期綜合癥中的生理及精神癥狀。結(jié)論：口服自然黃體酮可用于癥狀不嚴(yán)峻，但須要藥物治療的經(jīng)前期綜合癥的治療。對(duì)于出現(xiàn)浮腫、腹脹氣、水腫、乳腺增生等生理癥狀的患者尤其如此。自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

多囊卵巢綜合征（一）對(duì)無生育要求的多囊卵巢綜合征患者一項(xiàng)探討對(duì)受試者賜予經(jīng)皮給藥雌二醇聯(lián)合陰道給藥自然黃體酮，結(jié)果證明該治療方案在降低患者上升的LH脈沖頻率后，睪酮水平也隨之下降。44.PastorC.JClinEndocrinolMetab1998;83(2):582-590.自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

多囊卵巢綜合征（二）有生育要求的多囊卵巢綜合征患者克羅米芬是治療因多囊卵巢綜合征所致的不排卵和不孕癥的傳統(tǒng)藥物，但該藥物的運(yùn)用伴隨不規(guī)律排卵和低妊娠率。一項(xiàng)探討顯示，稀發(fā)排卵/無排卵的患者接受克羅米芬治療成功誘發(fā)排卵后，對(duì)其接著予以經(jīng)皮雌激素聯(lián)合陰道黃體酮周期序貫治療，全部接受了該治療的受試者的子宮內(nèi)膜均適時(shí)發(fā)育成熟。而在12例未接受激素補(bǔ)充治療的受試者中，有5例的子宮內(nèi)膜發(fā)育顯示延遲成熟。45.HomburgR．HumReprod1996;11(1):29-39.46.Elkind-HirschKE.HumReprod2002;17(2):295-298.子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜增生過長

連續(xù)運(yùn)用:大量孕激素可致蛻膜化及萎縮，對(duì)異位的子宮內(nèi)膜病灶也有同樣作用，同時(shí)可負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制內(nèi)源性性激素產(chǎn)生。a.口服的孕激素：甲羥孕酮（30mg/d），炔諾酮（5mg/d），甲地孕酮（40mg/d），孕三烯酮（2.5mg,每周2次。連用3-6個(gè)月b.注射針劑：甲羥孕酮避孕針150mg肌注，每月一次，連用6個(gè)月。子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜增生過長

周期運(yùn)用：月經(jīng)周期第5~25天或連續(xù)服用，可通過削減前列腺素的合成來緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng)。a.微粉化黃體酮100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用10天b.地屈孕酮片，10mg/次，2~3次/日,局部緩釋：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，用于減輕痛經(jīng)，削減月經(jīng)量，可逆轉(zhuǎn)增生過長的子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜不典型增生對(duì)于年輕、未生育或要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生者，可接受高效孕激素治療，親密隨訪子宮內(nèi)膜的變更。輕度不典型增生甲羥孕酮10-30mg/天，于經(jīng)前10天周期性用藥?；蜃笕仓Z孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。中重度不典型增生甲羥孕酮250-500mg/d，甲地孕酮80-160mg/d，連用3個(gè)月，或局部用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等治療，治療期間定期診刮送組織學(xué)檢查。子宮內(nèi)膜樣癌多用于晚期或復(fù)發(fā)患者或年輕，早期，要求保留生育功能者。以高效、大劑量、長療程為好，4-6周可顯效。對(duì)癌瘤分化良好，PR陽性者療效較好，對(duì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于盆腔復(fù)發(fā)。甲羥孕酮口服100mg/d，甲地孕酮口服80-160mg，連續(xù)用藥1-2年以上。避孕單純?cè)屑に氐谋茉兴幘撸鹤笕仓Z孕酮的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；單純?cè)屑に仡愰L效避孕針，如：普維拉，庚炔諾孕酮注射液；探親避孕藥，如：炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮探親避孕藥。緊急避孕藥，如：含左炔諾孕酮或炔諾孕酮的緊急避孕藥。HRT人工合成黃體酮作為HRT中的孕激素藥物，發(fā)生的一系列不良反應(yīng)引發(fā)人們對(duì)黃體酮制劑運(yùn)用的爭議。9.BeralV.Lancet2003;362(9382):419-427.10.FournierA.etal.IntJCancer2005;114(3):448-454.11.FournierA.etal.BreastCancerResTreat2008;107(1):103-111.12.RossouwJE.etal.JAMA2002;288(3):321-333.自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（一）

口服自然微粉化黃體酮周期序貫治療PEPI探討20－探討對(duì)象：875例保留完整子宮的絕經(jīng)期婦女－治療方案：勸慰劑治療；單用馬結(jié)合雌激素；馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮；在治療周期前12天接受馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮；在治療周期前12天接受馬結(jié)合雌激素聯(lián)合微粉化黃體酮。－探討結(jié)果：與2種聯(lián)合安宮黃體酮的治療方案相比較，睡前賜予口服微粉化黃體酮可更有效的預(yù)防雌激素治療所致的子宮內(nèi)膜增殖，并可顯著削減患者的陰道流血量及嚴(yán)峻程度，結(jié)論：口服自然微粉化黃體酮應(yīng)作為激素，HRT中的首選孕酮用藥。這一結(jié)論得到歐洲專家組的舉薦。20.TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA1995;273(3):199-208.自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（一）PEPI探討的前6個(gè)月，受試者陰道流血的嚴(yán)峻程度自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（二）口服自然微粉化黃體酮連續(xù)聯(lián)合治療一項(xiàng)探討對(duì)絕經(jīng)期女性接受自然黃體酮100mg/天聯(lián)合愛斯妥2.5mg/天（相當(dāng)于雌二醇1.5mg/天）40療效視察：探討前3個(gè)月，80%的受試者月經(jīng)停止，6個(gè)月探討結(jié)束，這個(gè)比例上升至90%。探討過程中未發(fā)覺子宮內(nèi)膜增殖。40.GilletJY.Maturitas1994;19(2):103-115.自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（二）治療3個(gè)月治療6個(gè)月人數(shù)9084月經(jīng)點(diǎn)滴出血20%8.2%停經(jīng)93.3%91.6%自然黃體酮聯(lián)合經(jīng)皮給藥雌二醇的連續(xù)聯(lián)合治療后，受試者中出現(xiàn)月經(jīng)點(diǎn)滴出血或停經(jīng)的發(fā)生率40自然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（三）自然黃體酮陰道給藥巴西的一項(xiàng)探討41探討對(duì)象：10例合并高血壓，并接受降壓藥氨氯地平治療的絕經(jīng)期婦女治療方案：接受陰道給藥自然微粉化黃體酮作為激素替代治療中的孕酮用藥，結(jié)果顯示：受試者的絕經(jīng)期癥狀顯著改善，骨密度得以維持，探討過程中無代謝及心血管不良反應(yīng)事務(wù)發(fā)生，子宮內(nèi)膜無增厚及增殖現(xiàn)象。41.SeelyEW.Hypertension1999;33(5):1190-1194.自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（一）17.SaarikoskiS.etal.Maturitas1990;12(2):89-97.18.deLignieresB.etal.Climacteric2002;5(4):332-340.19.Barrett-ConnorE.etal.Maturitas1997;27(3):261-274.自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（一）PEPI探討顯示運(yùn)用自然黃體酮在脂質(zhì)代謝方面的平安性1919.Barrett-ConnorE.etal.Maturitas1997;27(3):261-274自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（二）20.TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA1995;273(3):199-208.21.BlombackM.etal.ThrombHaemost1997;77(1):105-108.自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（三）對(duì)炎癥標(biāo)記物幾乎無影響一項(xiàng)橫斷面探討22對(duì)健康的絕經(jīng)期婦女接受馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮結(jié)果顯示可使C反應(yīng)蛋白水平顯著上升40%。接受經(jīng)皮給藥雌二醇聯(lián)合黃體酮?jiǎng)t可使C反應(yīng)蛋白水平顯著降低35%。結(jié)論：自然微粉化黃體酮對(duì)口服雌激素的促炎刺激物的增加趨勢并無影響。22.ModenaMG.etal.AmJMed2002;113(4):331-334.23.VehkavaaraS.etal.ThrombHaemost2001;85(4):619-625.自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（四）13.MiyagawaK.etal.NatMed1997;3(3):324-32724.AdamsMR．etal.Arteriosclerosis1990;10(6):1051-1057.25.HonisettSY.etal.JHypertens2003;21(6):1145-1149.自然黃體酮對(duì)人體的影響:

對(duì)心臟和血管的愛護(hù)作用（五）可對(duì)抗雌激素所致的血壓上升影響自然黃體酮對(duì)抗醛固酮的作用接近螺內(nèi)酯，大于其他人工合成黃體酮２６。早期的初期探討對(duì)患有輕中度高血壓的男性和絕經(jīng)期婦女賜予口服自然黃體酮，結(jié)果顯示受試者血壓呈劑量依靠性降低２７。24小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測血壓顯示，陰道黃體酮并不參與經(jīng)皮雌二醇所致的夜間血壓影響,腎素-血管驚惶-醛固酮系統(tǒng)活性增加２８。26.WambachG.ActaEndocrinol(Copenh)1979;92(3):560-567.27.Corvol,etal.RavenPress,1983.28.SeelyEW.etal.Hypertension1999;33(5):1190-1194.自然黃體酮運(yùn)用對(duì)人體的影響：

可促凋亡增殖的乳腺細(xì)胞體外試驗(yàn)顯示，高自然黃體酮濃度下，會(huì)對(duì)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制（促凋亡）影響30。探討提示，自然黃體酮可通過促進(jìn)17β-羥基類固醇脫氫酶II型活性，在局部產(chǎn)生類雌激素作用，從而降低正常乳腺上皮細(xì)胞中雌激素受體的調(diào)整作用31。法國的E3N隊(duì)列探討及其進(jìn)一步探討均證明，雌激素與微粉化黃體酮結(jié)合治療不會(huì)增加乳腺癌發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)10-11。10.FournierA.etal.IntJCancer2005;114(3):448-454.11.FournierA.etal.BreastCancerResTreat2008;107(1):103-11130.FormbyB,MolCellBiochem1999;202(1-2):53-61.31.MaletC.JSteroidBiochemMolBiol2000;73(3-4):171-181.自然黃體酮對(duì)浸潤性乳癌的影響法國的E3N隊(duì)列探討的進(jìn)一步探討證明，雌激素與微粉化黃體酮結(jié)合治療不會(huì)增加乳腺癌發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。ＲＲ＝1.00Menopause,Vol.18,No.8,2011

AlfredO.Mueck,MDThepresenceofamembrane-boundprogesteronereceptorsensitizestheestradiol-inducedeffectontheproliferationofhumanbreastcancercellsResults:1.ProgesteronehadnoinfluenceontheE2-inducedproliferativeeffectonhumanbreastcancercells2.whereasmedroxyprogesteroneacetateenhancedtheE2-inducedproliferativeeffectProgesteronereceptormembranecomponent1(PGRMC1)Menopause,Vol.18,No.8,2011

AlfredO.Mueck,MDConclusions:

1.OverexpressionofPGRMC1sensitizestheproliferativeresponseoftheMCF-7breastcancercelllinetoestradiol.2.Theeffectofprogestogensonbreastcancertumorigenesismaydependonthespecificprogestogenusedforhormonetherapyororalcontraception.自然黃體酮運(yùn)用對(duì)人體的影響：

對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響冷靜作用抗抑郁作用抗癲癇作用動(dòng)物試驗(yàn)顯示，自然黃體酮可抑制癲癇發(fā)作啟動(dòng)，而雌激素則會(huì)刺激癲癇發(fā)作。對(duì)圍絕經(jīng)期癲癇患者在月經(jīng)前期予以口服自然黃體酮治療，結(jié)果顯示患者的癲癇發(fā)作頻率削減了50%以上黃體酮的代