成人型慢性粒細(xì)胞白血病

（優(yōu)選）成人型慢性粒細(xì)胞白血病當(dāng)前1頁，總共31頁。英文名稱adultchronicmyelogenousleukemia當(dāng)前2頁，總共31頁。類別腫瘤科/小兒腫瘤/小兒白血病當(dāng)前3頁，總共31頁。ICD號C94.7當(dāng)前4頁，總共31頁。概述

1845年以脾大、貧血和粒細(xì)胞增多為特征的CML被臨床醫(yī)師所認(rèn)識。直到1960年P(guān)h染色體發(fā)現(xiàn)以后，對CML的認(rèn)識才有了進(jìn)一步的提高。1951年Dameshek首次提出慢性粒細(xì)胞白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性髓樣化生(agnogenicmyeloidmetaplasia，AMM)都與骨髓增殖綜合征有關(guān)，盡管每個(gè)疾病都有獨(dú)特的臨床、實(shí)驗(yàn)室和生物學(xué)特征，但共同的特征是累及全髓細(xì)胞的多克隆性增殖，表明疾病發(fā)生在多能造血干細(xì)胞。當(dāng)前5頁，總共31頁。概述CML占所有白血病的15%～20%。在兒童CML可以表現(xiàn)為兩種類型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于兒童，有獨(dú)特的臨床、實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞遺傳學(xué)特征。當(dāng)前6頁，總共31頁。流行病學(xué)成人型慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病年齡在5歲以上，以10～14歲較多見，很少見于3歲以下兒童。男女差別不大。在20歲以下ACML的發(fā)病率少于1/10萬，20～50歲為1/10萬～2/10萬，50歲以后慢慢上升，診斷時(shí)的中位年齡67歲，男女比例1.8∶1。當(dāng)前7頁，總共31頁。病因大多數(shù)患者的病因不明，電離輻射是ACML惟一明確的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道日本核爆炸幸存者中，ACML的發(fā)病率增加了7倍，而且在這個(gè)群體中年輕人的發(fā)病率最高，特別是5歲以下的兒童。

CML是累及造血干細(xì)胞系的惡性腫瘤，目前認(rèn)為CML主要因?yàn)榧?xì)胞的凋亡受抑而致病。慢性白血病在小兒時(shí)期較少，占兒童白血病的3%～5%，其中主要為慢性粒細(xì)胞白血病。小兒的慢性粒細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)與成人慢性粒細(xì)胞白血病有顯著差別，故一般將小兒的慢性粒細(xì)胞性白血病分為幼年型和成人型。當(dāng)前8頁，總共31頁。病因以往文獻(xiàn)中亦有分為嬰兒型、家族型、幼兒型、成人型四型者，其中家族型與嬰兒型的表現(xiàn)相似，只是常在近親中發(fā)病。1974年Smith等把兒童慢性粒細(xì)胞性白血病分為3種類型：①成人型；②家族型；③幼年型。當(dāng)前9頁，總共31頁。發(fā)病機(jī)制CML具有特征性的費(fèi)城染色體(Philadelphiachromosome，ph)t(9；22)(q34.1；q11.21)使9號染色體上的原癌基因c-abl與22號染色體上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是惡性克隆的基因標(biāo)志。在CML患者的粒系、紅系、巨核系以及淋巴系均帶有此標(biāo)志，表明病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平。該嵌合基因轉(zhuǎn)錄-8.5Kb的mRNA，編碼-融合蛋白-P210bcr/abl，該融合蛋白通過抑制白血病細(xì)胞的凋亡延遲而在CML發(fā)病中起重要的作用。由于是多能造血干細(xì)胞的惡性增殖，故粒系、紅系、巨核系等多系受累，急變期可轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨图?xì)胞白血病。當(dāng)前10頁，總共31頁。發(fā)病機(jī)制約85%以上的CML患兒存在Ph1染色體，即t(9；22)。對Ph1染色體陰性者，用分子生物學(xué)技術(shù)又可分為有bcr重組(Ph-bcrCML)和無bcr重組(Ph-ber-CML)兩亞型。前者臨床癥狀與Ph1染色體陽性者類似，后者臨床癥狀不典型。當(dāng)前11頁，總共31頁。臨床表現(xiàn)

1.癥狀大多數(shù)患者在診斷時(shí)處于慢性期，發(fā)病緩慢，開始時(shí)癥狀和體征比較輕微，常見的癥狀包括：全身不適、乏力、體重減輕、發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)疼痛。少數(shù)患者無癥狀，僅在血常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)增高而診斷此病。劇烈骨及關(guān)節(jié)疼痛、出血、不明原因的高熱或髓外浸潤多見于急變期。

2.體征(1)肝脾淋巴結(jié)腫大：可見巨脾、肝臟腫大、淋巴結(jié)輕度腫大、上腹飽滿或左上腹有腫塊。約90%的患者脾臟腫大，其程度不一，肋下可及，巨脾者質(zhì)硬常有切跡。當(dāng)前12頁，總共31頁。臨床表現(xiàn)脾區(qū)劇痛或脾區(qū)有摩擦音是發(fā)生脾梗死的征兆。50%的患者有輕至中度的肝臟腫大。淋巴結(jié)腫大罕見。

(2)CNS受累：視網(wǎng)膜病變、視盤水腫等。

(3)皮膚：少數(shù)患者有皮膚浸潤，出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)。

(4)其他：肺功能障礙與關(guān)節(jié)炎、陰莖異常勃起也可出現(xiàn)。約14%的患者易伴發(fā)潰瘍病，多由嗜堿性細(xì)胞增多所致。由于原始細(xì)胞數(shù)過高引起的白細(xì)胞滯留癥在兒童ACML中常見，但癥狀輕微。當(dāng)前13頁，總共31頁。并發(fā)癥可見巨脾，肝臟、淋巴結(jié)腫大，視盤水腫，肺功能障礙，脾梗死，出血，髓外浸潤等。當(dāng)前14頁，總共31頁。實(shí)驗(yàn)室檢查

1.周圍血象主要為白細(xì)胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分類可見粒系增多，包括嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多。原始粒細(xì)胞增多不明顯，以中、晚幼和成熟粒細(xì)胞為主。

2.血液檢查白細(xì)胞堿性磷酸酶減低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但維生素B12和維生素B12運(yùn)載蛋白增高。

3.骨髓檢查增生活躍，以粒系增生為主，原始粒細(xì)胞＜10%，多為中、晚幼粒細(xì)胞及桿狀核細(xì)胞。當(dāng)前15頁，總共31頁。實(shí)驗(yàn)室檢查粒∶紅為10～50∶1。部分患者可見骨髓纖維化。骨髓巨核細(xì)胞明顯增多，以成熟巨核細(xì)胞為主。骨髓培養(yǎng)集落與叢落皆增多。當(dāng)前16頁，總共31頁。其他輔助檢查常規(guī)做胸片、B超、心電圖檢查，其他根據(jù)臨床需要選擇。當(dāng)前17頁，總共31頁。診斷國內(nèi)通常采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)歸納如下：

1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陽性：并有以下任何一項(xiàng)者可診斷。①外周血：白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞＞10%，原始粒細(xì)胞＜10%。②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒細(xì)胞、桿狀粒細(xì)胞增多為主，原始細(xì)胞(ⅠⅡ型)＜10%。

(2)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陰性：須有以下①～④中的3項(xiàng)加第⑤項(xiàng)可診斷。當(dāng)前18頁，總共31頁。診斷①脾大。②外周血：白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高＞30×109/L，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞＞10%，嗜堿性粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(ⅠⅡ型)＜10%。③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞、桿狀粒細(xì)胞增多為主，原始細(xì)胞(ⅠⅡ型)＜10%。④中性粒細(xì)胞磷酸酶(NAP)：積分降低。⑤能排除類白血病反應(yīng)、JMML或其他：類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)、其他類型的骨髓增殖性疾病。當(dāng)前19頁，總共31頁。診斷

2.分期臨床上按疾病的發(fā)展過程可分為慢性期、加速期和急變期。

(1)慢性期分期標(biāo)準(zhǔn)為：①無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。②白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(ⅠⅡ型)＜5%～10%，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核紅細(xì)胞。③增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細(xì)胞核桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(ⅠⅡ型)＜10%。④有Ph1染色體。

當(dāng)前20頁，總共31頁。診斷⑤CFU-GM培養(yǎng)呈集落或集簇較正常明顯增加。

(2)加速期：幼年型與成人型的差別，見表1。確診后第1年約10%的患兒進(jìn)入加速期，少數(shù)患者于短期內(nèi)即發(fā)展為急性白血病，常于數(shù)周內(nèi)死亡。約2/3的患者確診后2～3年間發(fā)展為加速期。本期的主要表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血和由于溶骨性損害而發(fā)生骨痛、關(guān)節(jié)痛。凡出現(xiàn)下述2項(xiàng)者考慮已進(jìn)入本期：①不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重及(或)骨骼疼痛。②脾進(jìn)行性腫大。

當(dāng)前21頁，總共31頁。診斷③非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高。④血中及(或)骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ加Ⅱ型)＞10%。⑤外周血嗜堿粒細(xì)胞＞20%。⑥骨髓中有顯著的膠原纖維增生。⑦出現(xiàn)Ph1染色體以外的其他染色體異常。⑧對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急變期：

75%～85%患兒持續(xù)1～5年(平均3.5～4.5年)進(jìn)入急變期。少數(shù)病例在確診后僅數(shù)月即發(fā)生急變。當(dāng)前22頁，總共31頁。診斷偶有病例10多年后才發(fā)生急變。具備下述之一者可診斷為本期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原單加幼單＞20%。②外周血中原始粒加早幼粒細(xì)胞＞30%。③骨髓中原始粒加早幼粒細(xì)胞≥50%。④有髓外原始細(xì)胞浸潤。此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。急變中以急髓變?yōu)橹?，包括急粒變、急單變，偶見急紅變及急性巨核細(xì)胞變等。急淋變約占20%。

當(dāng)前23頁，總共31頁。鑒別診斷

1.類白血病反應(yīng)類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于嚴(yán)重感染、先天性心臟病和轉(zhuǎn)移癌等，這些疾病白細(xì)胞增高，但一般不超過50×109/L，中性粒細(xì)胞中有中毒顆粒，嗜堿粒細(xì)胞缺如，原始和幼稚細(xì)胞很少見。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增強(qiáng)。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查正常，無Ph染色體，分子生物學(xué)檢查BCR/ABL(-)。原發(fā)疾病控制后，白細(xì)胞數(shù)可以恢復(fù)正常。

2.Ph的ALLACML急性淋巴細(xì)胞變與Ph的ALL進(jìn)行鑒別，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210KD，而PhALL為185KD，通過反轉(zhuǎn)錄PCR的方法檢測融合轉(zhuǎn)錄的斷裂點(diǎn)也有助于鑒別，對治療的反應(yīng)也不同。當(dāng)前24頁，總共31頁。鑒別診斷ALL患者經(jīng)過化療，完全緩解時(shí)Ph染色體消失，染色體核型恢復(fù)正常。當(dāng)前25頁，總共31頁。治療CML型在慢性期的治療以白消安(馬利蘭)或羥基脲為首選藥物。白消安(馬利蘭)劑量為2～6mg/d。一般用藥2～4周后白細(xì)胞開始下降，白細(xì)胞降至20×109/L或血小板＜100×109/L時(shí)應(yīng)停藥，2周后用原劑量的一半，維持白細(xì)胞在15×109/L左右。應(yīng)根據(jù)血象調(diào)整用量。羥基脲用量為20～40mg/(kg·d)。白細(xì)胞下降后減量，白細(xì)胞降至15×109/L左右時(shí)用1/4量維持。近年來，干擾素治療慢粒取得了令人注目的進(jìn)展。在成人的慢粒中，其完全緩解率可達(dá)到60%左右。當(dāng)前26頁，總共31頁。治療但目前在兒童慢粒中應(yīng)用較少。近年新研制的ST1571(為二苯基氨基咪啶的衍生物)能抗蛋白絡(luò)氨酸激酶的活性，特定抑制CML的bcr/abl基因，而被世人重視，但其仍不能使bcr/abl轉(zhuǎn)陰，使CML達(dá)到根治。

CML進(jìn)入加速期，對慢性期常規(guī)治療有效的藥物不再產(chǎn)生療效，治療比較困難。有報(bào)告應(yīng)用羥基脲、干擾素對加速期有效。慢粒急變是最難治療的白血病。不少學(xué)者曾應(yīng)用各種不同的化療方案進(jìn)行治療，效果均不理想。骨髓移植是目前惟一可使CML患兒獲得治愈的治療方法。當(dāng)前27頁，總共31頁。治療Gluckman1990年統(tǒng)計(jì)980例CML，經(jīng)異基因骨髓移植，其5年無病生存率達(dá)到50%。自體骨髓移植起步不久，尚不能作出結(jié)論。當(dāng)前28頁，總共31頁。預(yù)后大約90%的患者診斷時(shí)處于慢性期，慢性期診斷需除外非侵襲性疾病。在甲磺酸鹽(格列衛(wèi)或STI-571)問世以前，患者在慢性期用小劑量化療無病存活期從數(shù)月到數(shù)年不等。如不治療，大多數(shù)患者將在3～8年內(nèi)病情進(jìn)展。進(jìn)入加速期后，通常在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展到急變期。75%～80%的患者如不治療將會發(fā)展到急變期，急變期是ACML的惡性變，很難通過化療控制，短期會導(dǎo)致死亡。

ACML慢性期為單純費(fèi)城染色體，發(fā)展到加速期或急變期時(shí)有新的異常染色體核型(如雙費(fèi)城染色體，Y或8號染色體三體等)出現(xiàn)。當(dāng)前29頁，總共31頁。預(yù)后ACML急變類型多數(shù)為急性髓系白血病，大約1/3為急性淋巴細(xì)胞變，免疫分型多為B