《藥理學》第38章 β-內酰胺類抗生素

第38章

-內酰胺類抗生素青霉素類；頭孢菌素類；非典型-內酰胺類:如頭霉素、硫霉素、單環(huán)-內酰胺類；-內酰胺酶抑制劑。1-內酰胺類抗生素化學結構均含有-內酰胺環(huán)，此環(huán)是抗菌活性的必需基團，如其被破壞則失活。2第一節(jié)抗菌機制及耐藥性一、抗菌作用機制抑制細菌細胞壁粘肽合成酶（PBPS）的活性，阻礙細胞壁粘肽的合成，細胞壁缺損，菌體膨脹、裂解。3二、細菌耐藥性的產生機制（一）產生水解酶細菌產生β-內酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活.4（二）酶與藥物牢固結合（牽制機制）廣譜、第二、三代頭孢—G-

抗生素與大量的β-內酰胺酶迅速、牢固結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用.5

（三）PBPS結構的改變PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。6（四）胞壁和外膜通透性改變

細菌的細胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進入細菌體內到達作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。7（五）缺少自溶酶-耐受性

細菌缺少自溶酶出現細菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。8第二節(jié)青霉素類抗生素目前仍廣泛應用于臨床的一類療效高而毒性小的抗生素分為天然青霉素人工半合成青霉素9構效關系由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）及側鏈（R-CO-）組成6-APA是由噻唑環(huán)（A）及-內酰胺環(huán)（B）組成B環(huán)為抗菌活性基團側鏈的R-可被不同基團取代，形成各種人工半合成青霉素10構效關系不同的R-可影響其抗菌譜，如廣譜、耐酸等；A環(huán)-COOH上的-H被-Na或-K取代，形成鈉鹽或鉀鹽。11發(fā)現者：英國細菌學家亞歷山大.弗萊明時間：1928年命名時間：1929年臨床前研究：1935年，德國生物化學家錢恩、英國病理學家弗羅里臨床使用時間：二戰(zhàn)時期臨床首次使用地點：美國獲獎:1945年三人共同獲諾貝爾生理學和醫(yī)學獎小常識12一、天然青霉素青霉素G（芐青霉素）側鏈R1為芐基（-CH2）抗菌作用最強，性狀較穩(wěn)定，產量亦較高水溶液則極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、重金屬離子等分解破壞，且不耐熱。13[抗菌譜]大多數G+球菌、桿菌、G-球菌均有強大殺菌效果對螺旋體和放線菌有效對G-桿菌作用弱陰性菌外層有一脂質外膜對真菌、病毒無效14[體內過程]青霉素G不耐酸，口服易被胃酸破壞肌注吸收快而完全，0.5-1.0小時達血藥高峰濃度，并可維持4.0-6.0小時。脂溶性低，吸收后分布在細胞外液及體內各組織外液中，腦脊液中濃度低，但當腦膜炎時，則透入較多，可達有效濃度。15青霉素G排泄快，維持時間短使用難溶性制劑：普魯卡因青霉素（24h/30萬u）和芐星青霉素（15d/120萬u），血藥濃度低，僅用于輕癥病人或預防感染。與丙磺舒合用：與青霉素竟爭從腎小管分泌，僅用于嚴重感染。16[臨床應用]首選敏感的G+球菌的感染溶血性鏈球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等引起的扁桃體炎、心內膜炎、支氣管炎等首選G-球菌的淋球菌引起的淋病17臨床應用首選G+桿菌引起的白喉、破傷風等因青霉素對桿菌產生的外毒素無效，故應合用抗毒素18臨床應用用于放線菌、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等首選草綠色鏈球菌、腸球菌所致的心內膜炎，但宜與氨基苷類合用19[不良反應]過敏反應：嚴重引起過敏性休克：喉頭水腫、肺水腫、呼吸困難、循環(huán)衰竭、昏迷等急救：立即皮下或肌注腎上腺素0.5-1.0mg嚴重時，稀釋后靜注或靜滴必要時加用糖皮質激素和抗組胺藥20原因內含不穩(wěn)定的β-內酰胺環(huán)，水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生：降解反應：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解產物;聚合反應：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；這些具有致敏性的反應產物（半抗原）與體內蛋白質結合形成抗原，引起變態(tài)反應。什么原因呢21致敏原(初次)機體IgE（抗體）+肥大細胞、嗜鹼性粒細胞IgE-肥大細胞、IgE-嗜鹼性粒胞

致敏原（再次）脫顆粒

釋放生物活性介質（如組胺、緩激肽）皮膚（蕁麻疹）

呼吸道（哮喘、變應性鼻炎）胃腸道（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）全身性（過敏性休克）速發(fā)型超敏反應的發(fā)病機制22搶救停藥；皮下或肌內注射0.1%腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質激素、H1-受體阻斷劑等，以增強療效，防止復發(fā)；其它：補充血容量、升壓、給氧、使用人工呼吸機等。一定要及時!23預防：重在預防詳細詢問病史；用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)觀察10-20分；青霉素需現配現用；靜脈給藥選用適宜溶媒；嚴格掌握適應癥，避免局部用藥；注射青霉素不僅第一次可出現過敏，在繼續(xù)用藥中隨時都可發(fā)生；必須備好急救藥品和急救設備。記住了嗎？24局部刺激：肌注時引起疼痛，鉀鹽尤甚；周圍神經炎。大劑量鈉鹽或鉀鹽靜注易致高血鈉、鉀癥，宜靜滴不宜靜注。鞘內注射引起青霉素腦部疼痛。赫氏反應：青霉素G治療梅毒和鉤體病時，出現癥狀加劇現象。25二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類苯氧甲、乙青霉素，耐酸不耐酶，活性較青霉素G弱，不宜用于嚴重感染。26（二）耐酶青霉素類異惡唑類青霉素苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯青霉素。R-為苯基異惡唑，此基團形成空間位阻，保護-內酰胺環(huán)，使其不易被酶及酸所破壞。27耐酶青霉素類抗菌譜與青霉素G相似，對G+菌不及青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染，慢性感染口服有胃腸道反應，與青霉素G有交叉過敏反應。青霉素過敏者禁用。28（三）廣譜青霉素類芐基上的-H被-NH2或-COOH取代除對G+菌有殺滅作用外，對G-菌亦有殺滅作用。耐酸，不耐酶，對耐藥金葡菌無效。291.氨芐青霉素對G+菌抗菌力不及青霉素G，對腸球菌作用較PG強對G-菌如：傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌均有效對綠膿桿菌無效臨床用于傷寒，副傷寒，G-菌敗血癥，呼吸道、膽道、泌尿道感染302.羥氨芐青霉素耐酸，口服吸收好因其血藥濃度高，易進入支氣管分泌液中，故對慢性支氣管炎的療效比氨芐佳313.匹氨西林口服易吸收，血、尿藥濃度較氨芐高；水解后轉化為氨芐發(fā)揮抗菌作用32（四）抗綠膿桿菌的廣譜青霉素類羧芐西林-磺芐西林-替卡西林-呋芐西林-哌拉西林不耐酸，需注射給藥臨床主要用于綠膿桿菌、變形及大腸桿菌引起的尿路感染、肺部感染、敗血癥等單用易產生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能與其混合滴注33

（五）主要用于抗

G-桿菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林對G-菌產生的酶穩(wěn)定用于尿路感染，對大腸桿菌感染的療效甚佳胃腸反應，皮疹、嗜酸粒細胞增多34第三節(jié)頭孢菌素類（先鋒霉素類）也有-內酰胺環(huán)，母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）R1：抗菌譜，對酶的穩(wěn)定性R2：藥動學參數抗菌譜廣，殺菌力強，過敏反應少，對-內酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性35根據抗菌譜及作用特點分四代36第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐37抗菌譜及體內過程：對G+菌（包括金匍菌）作用強于二、三代對G-菌作用差，對綠膿桿菌無效對G-桿菌產生的-內酰胺酶不穩(wěn)定有腎毒性38臨床應用：用于耐藥性金葡菌感染口服用于輕、中度呼吸道及尿路感染39第二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢羥芐磺唑、頭孢氯氨芐40第二代頭孢菌素：對G+作用相似或稍差于第一代，對G-菌作用強于第一代對部分厭氧菌有效，對綠膿桿菌無效對酶較穩(wěn)定無腎毒性或較輕41第二代頭孢菌素：用于大腸桿菌、克氏桿菌和腸桿菌所致的肺炎頭孢呋新可用于治療腦膜炎及肺炎球菌引起的肺炎42第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮43抗菌譜及體內過程：對G+菌作用弱于一、二代，對G-菌作用較一、二代強尤其對綠膿桿菌、腸桿菌屬、厭氧脆弱桿菌有較強殺菌作用對酶穩(wěn)定無腎毒性44臨床應用：治療嚴重的敗血癥及尿路感染，腦膜炎，肺炎等。對綠膿桿菌感染用頭孢他定治療45第四代頭孢菌素：頭孢甲吡唑、頭孢環(huán)戊吡啶對G-菌作用強對G+菌活性增強耐酶，無腎毒性尚在臨床試用階段46藥物抗菌譜對-內酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴重感染第四代~吡肟、~匹羅G+菌、G-桿菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染47抗菌作用機理抑制轉肽酶，阻礙細菌細胞壁的合成與細胞膜的不同青霉素結合蛋白（PBPs）結合，抑制粘肽的形成，抑菌生長有耐藥性，并與青霉素類有部分交叉耐藥性48藥動學本類藥物多數不耐酸，需注射給藥少數如第一代的頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐口服吸收，易透過胎盤吸收。49不良反應毒性低，偶見皮疹、藥熱等過敏反應與青霉素有交叉過敏反應第一代大劑量應用，出現腎毒性，尿素氮升高50第四節(jié)非典型-內酰胺類抗生素對青霉素雙環(huán)進行一系列化學改造，發(fā)展一批新的非典型的-內酰胺類抑制-內酰胺酶的作用，有的具有高強活性51頭霉素類

頭霉素基本結構與頭孢菌素相仿，僅7位上多一個氧甲基。臨床上常用的是其衍生物頭孢西丁?？咕V廣。耐酶。對G-菌的作用較強，對G+菌的作用較弱。對厭氧菌作用較強，適用于盆腔、腹腔感染。52硫霉素類----亞胺培南

廣譜、抗菌活性強和毒性低等優(yōu)點，但穩(wěn)定性極差。臨床上常用其結構改造后的亞胺硫霉素（亞胺培南）。抗菌譜廣，耐酶，穩(wěn)定，不耐酸。在體內易被去氫肽酶I水解失活。因此，常與肽酶抑制劑西司他丁1:1組成復方制劑，靜滴。用于G+、G-菌的治療。注意引發(fā)癲癇。53拉氧頭孢抗菌譜廣，對G+、G-菌菌及厭氧菌等作用強。耐酶，半衰期長，有效血藥濃度維持時間長?？捎糜谀蚵?、呼吸道等感染。不良反應較少，皮疹較多見，偶見藥熱、嗜酸粒細胞增多及肝藥酶活性升高。54單環(huán)-內酰胺類抗生素氨曲南（噻肟單酰胺菌素）是合成的單環(huán)-內酰胺類抗生素，對Ｇ-菌有強大的抗菌作用。對Ｇ+菌作用弱。耐酶、低毒與青霉素無交叉過敏反應?？捎糜谇嗝顾剡^敏患者。常用于大腸桿菌、沙雷氏菌、克氏桿菌和綠膿桿菌所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療。副作用少。55-內酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦1、抗菌譜廣，但抗菌活性低。2、抑酶作用，與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強。56英文題目以及復習請簡述雷尼替丁的臨床應用/藥理作用/不良反應

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