單劑量的奈韋拉平

單劑量的奈韋拉平第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日摘要：兩個隨機、單劑量、交叉的生物利用度的研究結(jié)果，描述了奈韋拉平（是一種新型的非核苷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物）的藥代動力學和口服生物利用度。ABSTRACT:Theresultsoftworandomized,single-dose,crossoverbioavailabilitystudiesarepresentedwhichdescribethepharmacokineticsandoralbioavailabilityofnevirapine,anovelnonnucleosideantiretroviraldrug.第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日在第一個研究中，向12名健康男性志愿者體內(nèi)短期靜脈注射15mg奈韋拉平，或者口服50mg的片劑，或者口服參比溶液（50mg/200mL）。靜脈注射完之后，奈韋拉平有一個較低的全身清除率(Mean±S.D.,Cl=1.4±0.3L/h)和一個延長的消除相(t1/2β=52.8±14.8h;MRT=81.4±22.4h).

。

Inthefirststudy12healthymalevolunteersreceivednevirapine15mgviashort-termi.v.infusionororallyasa50mgtabletorreferencesolution(50mg:200mL).Followingthei.v.dose,nevirapinehadalowsystemicclearance(Mean±S.D.,Cl=1.4±0.3L/h)andaprolongedeliminationphase(t1/2β=52.8±14.8h;MRT=81.4±22.4h).第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日奈韋拉平的絕對生物利用度分別為：注射劑是93±9%，片劑和口服溶液是91±8%。在第二個研究中，24名健康男性志愿者服用200mg片劑奈韋拉平或者口服參比溶液（200mg/200mL）。片劑和參比溶液的生物利用度沒有顯著的不同。Nevirapineabsolutebioavailabilitywas93±9%and91±8%forthetabletandoralsolution,respectively.Inthesecondstudy,24healthymalevolunteerswereadministerednevirapineasa200mgproduction-linetabletororalreferencesolution(200mg/200mL).Therewasnosignificantdifferenceinbioavailabilitybetweenthetabletandreferencesolution.第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日總之，對50mg和200mg劑量的藥代動力學參數(shù)進行比較，結(jié)果顯示，服用臨床相關劑量的奈韋拉平能夠被很好的吸收。使用解卷積法得到的吸收曲線表明，這兩種劑量或是每種劑量的給藥途徑?jīng)]有由特定的酶誘導。Overall,comparisonofthepharmacokineticparametersbetweenthe50and200mgdosesindicatesthatnevirapineiswellabsorbedatclinicallyrelevantdoses.Theabsorptionprofilesusingdeconvolutionrevealednoevidenceofdifferentialenzymeinductionbetweenthetwodosesorroutesofadministrationfollowingasingledose.第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日介紹：奈韋拉平的結(jié)構是二吡啶并二氮雜卓酮（如圖），它是第一類適用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在細胞培養(yǎng)中，奈韋拉平通過與逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接，抑制RNA依賴和DNA依賴的聚合酶活性。Nevirapine,adipyridodiaqepinone(Figure1),wasthefirstdrugofthenonnucleosidereversetran-scriptaseinhibitor(NNRTIs)classtobeapprovedfortreatingthehumanimmunodeficiencyvirus(HIV)infectioninhumans.Bybindingdirectlytoreversetranscriptase,nevirapineinhibitstheRNA-dependentandDNA-dependentpolymeraseactivi-tiesincellculture第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日在臨床試驗中，當奈韋拉平與核苷類和蛋白酶類藥物用于聯(lián)合治療時，能夠證明奈韋拉平是強效的、持久的抗病毒藥物。Inclinicaltrials,nevirapinehasdemonstratedpotentandsustainedantiviralactivitywhenusedintriplecombinationtherapywithdrugsofthenucleosideandproteaseinhibitorclasses第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服給藥后，人體能夠迅速的吸收奈韋拉平達到400mg。服用200mg劑量的奈韋拉平，給藥4小時后，血漿濃度峰值達到大約2μg/mL，盡管之后多重峰的次級峰值濃度也能被監(jiān)測出。劑量達到200mg時，血藥濃度-時間曲線下面積和最大濃度呈線性關系。Inhumans,nevirapineappearstobereadilyab-sorbedfollowingoraladministrationofdosesupto400mg[7,8].Followingasingle200mgdosenevi-rapinepeakplasmaconcentrationsofapproxi-mately2μg/mLareachievedby4hpostdose,althoughsubsequentmultiplesecondarypeakconcentrationsarealsoobserved.Areaundertheplasmaconcentration–timecurve(AUC)andCmaxbothexhibitdoselinearityatdosesupto200mg.第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日奈韋拉平的藥代動力學特征是服用單一劑量后，有持續(xù)很長時間的藥代動力學作用時期(t1/2>45h）奈韋拉平經(jīng)過P450酶的代謝形成羥基葡糖苷酸它作為無活性代謝物主要被排泄到尿中。單劑量中不到3%作為原藥排到尿中。Thepharmacokineticsofnevirapinearealsocharac-terizedbyaprolongedpharmacokineticdispositionphase(t1/2>45h)followingasingledose.Nevirap-ineundergoesextensiveP450metabolismtohydroxylatedglucuronides,whicharelargelyexcretedintotheurineasinactivemetabolites.Lessthan3%ofadoseisexcretedinurineasparentcompound.第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日加倍劑量的藥代動力學特征是，當從單劑量到200mg/day或更高劑量持續(xù)治療兩周時，細胞色素P450同工酶3A(CYP3A)和2B6(CYP2B6)代謝的自身誘導，導致全身清除率明顯增加1.5-2倍。自身誘導也會導致奈韋拉平末期半衰期的減少，使其在血漿中從單一劑量的45小時減少到多劑量的25-30小時。Themultipledosepharmacokineticsarecharac-terizedbymetabolicautoinductionofcytochromeP450isozymes3A(CYP3A)and2B6(CYP2B6)re-sultingina1.5-to2-foldincreaseinnevirapineapparentsystemicclearanceastreatmentcontinuesfromasingledoseto2weeksofdosingwith200mg/dayorhigher[8].Autoinductionalsoresultsinadecreaseinthenevirapineterminalphasehalf-lifeinplasmafrom45hfollowingasingledoseto25–30hwithmultipledosing.第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日憑借它的弱堿性和電離(pKa=2.8)，奈韋拉平的溶解度與PH相關。當PH值小于酸度系數(shù)時，奈韋拉平在緩沖溶液中的溶解度很高。隨著PH值的升高，奈韋拉平自由堿在水中的溶解度會逐漸降低到0.1mg/mL。盡管奈韋拉平口服容易吸收，但是尤其是服用50mg或是更高的劑量時，顯示溶解度限制了吸收的速率（延遲了到達峰值的時間，加倍了峰值濃度），并且生物利用度也有稍微的下降。Byvirtueofitsweaklybasiccharacterandionization(pKa=2.8)nevirapineexhibitspHdependentsolubility.AtpHvalueslessthanthepKanevirapineishighlysolubleinaqueousbuffer.AthigherpHvaluesnevirapinefree-basesolubilityinwaterdecreasesasymptoticallytoapproximately.0.1mg:mL.Althoughthedrugappearstobereadilyabsorbedorally,nevirapine,particularlyatdosesof50mgandhigher,exhibitscharacteristicsofsolubil-ityrate-limitedabsorption(delayedtime-to-peak,multiplepeakconcentrations)andaslightfall-offinbioavailability.第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日本文描述了兩個研究的結(jié)果，這兩個研究旨在表明奈韋拉平在人體內(nèi)絕對和相對生物利用度的特征。在這兩個研究中，將片劑和口服參比溶液作比較，確定是否是藥物的劑型或是物理特性或是兩者皆有，導致了奈韋拉平在吸收的速率或程度上有所不同。另外，由于長時間的藥代動力學作用時期和假設在不同的靜脈注射和口服劑量之間藥代動力學的線性關系，我們利用解卷積法來更好的評價奈韋拉平的口服吸收特性。Thisreportdescribestheresultsoftwostudiesaimedatcharacterizingtheabsoluteandrelativebioavailabilityofnevirapineinhumans.Inbothstudiesatabletformulationwascomparedtoanoralreferencesolutiontodeterminewhetheranydifferencesintherateorextentofnevirapineab-sorptioncouldbeattributedtoeithertheformula-tionorthephysicalcharacteristicsofthedrug,orboth.Additionally,becauseoftheprolongedphar-macokineticdispositionphaseandtheassumptionofpharmacokineticlinearitybetweendifferenti.v.andoraldoses,deconvolutionwasutilizedtofur-therassessthecharacteristicsofnevirapineoralabsorption.第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日實驗對象和方法

這兩個研究都是在Quintiles公司進行的（以前在Innovex公司），每一個研究用的納入與排除的標準都一樣。實驗對象是不吸煙的健康的男性志愿者，年齡范圍是從18歲到50歲。在研究過程中，志愿者不能服用其他藥物，要戒除煙草制品、酒精、含咖啡因的飲料。要求志愿者的身高體重比在大城市人壽保險公司表定義的正常范圍內(nèi)占10%。志愿者是由相當好的健康狀況決定的，它包括病史、外部身體檢查和實驗室檢查（血液學、血液化學和尿液分析）。BothstudieswereconductedatQuintiles,Inc.(for-merlyInnovex,Inc.),Lenexa,KS,USA.Thesameinclusionandexclusioncriteriawereusedforeachstudy.Subjectswerenonsmoking,healthymalevol-unteers,ranginginagefrom18to50years.Noconcomitantmedicationswereallowedandsubjectswererequiredtoabstainfromtobaccoproducts,alcoholorcaffeinecontainingbeveragesduringthestudy.Subjectswererequiredtohaveaheight:weightratiowithin10%ofnormalasdefinedbytheMetropolitanLifeInsuranceCompanyTa-bles.Subjectsweredeterminedtobeinreasonablygoodhealthbasedonmedicalhistory,physicalex-aminationandalaboratoryscreen(hematology,bloodchemistryandurinalysis)第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日試驗設計

第一個研究通過服用片劑和參比溶液與靜脈注射顯示的(血藥濃度時間)曲線下面積作比較，評估奈韋拉平的絕對生物利用度。這個實驗根據(jù)一個公開的、單一劑量、隨機的對12個健康的男性志愿者進行交叉實驗。在進行藥代動力學實驗之前，我們在另一個實驗中評估了12個志愿者（三個志愿者每劑量水平加上四倍的安慰劑）對三種靜脈注射劑量（5、15和30mg）的奈韋拉平的安全性和耐藥性。ThefirststudywasdesignedtoassesstheabsolutebioavailabilityofnevirapinefromtabletsandanoralreferencesolutionbycomparisonoftheextentofsystemicexposuretotheAUCfromanintra-venousdose.Thestudywasconductedaccordingtoanopenlabel,singledose,randomized,crossoverdesignin12healthymalevolunteers.Beforethepharmacokineticstudy,thesafetyandtoleranceofthreei.v.doses(5,15and30mg)ofnevirapinewereassessedin12subjects(threesubjectsperdoselevelplusfourplacebos)inaseparatestudy.第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日因為接受30mg劑量的志愿者有關節(jié)痛、頭疼等癥狀，并且增加的肝功能檢測表明，這些癥狀很可能由試驗藥物導致的，因此在目前的實驗中，確定15mg是使用靜脈注射的最高耐受劑量。為了確定奈韋拉平的絕對生物利用度，十二個志愿者接收單一劑量的奈韋拉平，分別是靜脈注射15mg，口服片劑50mg，口服溶液50mg。片劑用250mL的水送服，口服溶液（在1.5%的檸檬酸水溶液中每200mL含50mg奈韋拉平，PH<3）用50mL水送服，靜脈注射是通過手臂表面靜脈注射37.5分鐘（15mg/18.75mL）。不同的劑量由兩周的清除時間分隔開。Becauseoneofsubjectsreceivingthe30mgdoseexperiencesymptoms(e.g.arthralgia,headache)andincreasedliverfunctionteststhatwerepossiblyattributedtothestudydrug,itwasdeterminedthat15mgwasthehighesttolerablei.v.doseforuseinthepresentstudy.Fordeterminationofabsolutenevirapinebioavailability12subjectsreceivedsingledosesofnevirapineasanintravenousinjection(15mg),anoraltablet(50mg),andanoralsolution(50mg).Thetabletwasadministeredwith250mLofwater,theoralsolution(50mgin200mLof1.5%citricacidaqueoussolution,pHB3)with50mLofwater,andthei.v.injectionwasadministeredinaperiph-eralarmveinasani.v.infusion(15mg:18.75mL)over37.5min.Doseswereseparatedbya2-weekwashoutperiod.第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日在奈韋拉平的臨床研究中進行的第二個實驗，設計用來對200mg的片劑奈韋拉平與200mg的參比溶液的口服生物利用度進行比較，作為維樂命注冊要求的一部分。這是一個在24個成年男性志愿者中進行的隨機的、單一劑量的交叉實驗。志愿者用250mL水送服一片200mg的奈韋拉平（在商業(yè)批量的條件下生產(chǎn)），50mL水送服參比溶液（每200mL3%檸檬酸水溶液中含奈韋拉平200mg，PH<3）。24個志愿者中18個完成了實驗。不同的劑量由三周的清除時間分隔開。Thesecondstudy,occurringlaterintheclinicaldevelopmentofnevirapine,wasdesignedtoassesstheoralbioavailabilityofnevirapine200mgtabletscomparedtoa200mgoralreferencesolutionaspartoftheregistrationrequirementsforViramune?.Thiswasarandomized,singledose,crossoverstudyin24adultmalevolunteers.Subjectswereadministerednevirapineasa200mgtablet(manu-facturedundercommercialbatchconditions)with250mLofwaterandasanoralreferencesolution(200mgin200mLof3%citricacidaqueoussolu-tion,pHB3)with50mLofwater.Eighteenofthe24enrolledsubjectscompletedthestudy.Doseswereseparatedbya3-weekwashoutperiod.第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日過程

每種單一劑量都前一天晚上十點快速開始，服藥后持續(xù)四小時，奈韋拉平大約在早上八點給藥。在口服50mg劑量和靜脈注射15mg劑量奈韋拉平五分鐘之后開始計時，在0.17,0.33,0.5,0.63,0.75,0.83,1,1.25,1.5,1.75,2,3,4,8,12,16,24,48,72,96和168小時的時候，抽取一系列用于藥代動力學分析的靜脈血樣。Eachsingledosewasprecededbyanovernightfastbeginningat22:00handlastinguntil4hafterdosing.Nevirapinewasadministeredatapproxi-mately08:00h.Serialsamplingofvenousblood(5mL)forpharmacokineticanalysiswasdone5minbefore(0h)andat0.17,0.33,0.5,0.63,0.75,0.83,1,1.25,1.5,1.75,2,3,4,8,12,16,24,48,72,96and168hfollowingthe50mgoraland15mgi.v.doses.第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日在第二個實驗中，在200mg劑量服用之前和服用之后的0.5,1,2,4,6,8,12,16,24,48,72,96,120,144和168小時收集血漿樣品。血液被收集在肝素真空管中，然后在相對離心力10000的作用下離心十分鐘。血漿被收集起來后轉(zhuǎn)移到螺旋蓋凍存管儲存在-20℃，然后用色譜法對奈韋拉平進行含量測定。Inthesecondstudyplasmasampleswerecollectedpriortoand0.5,1,2,4,6,8,12,16,24,48,72,96,120,144and168hfollowingthe200mgdoses.Bloodwascollectedinheparinizedevacuatedtubes,whichwerethencentrifugedat10000gfor10min.Aliquotsofplasmawerecollected,transferredtoscrew-topcryotubesandstoredat20°CuntiltheywerechromatographicallyassayedfornevirapineatBoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日分析方法

使用高效液相色譜法和紫外檢測法(λ=280nm)測定奈韋拉平（相對分子質(zhì)量266.3）在人體血漿中的含量。定量檢測的下限是25ng/mL，上限是10000ng/mL。通過每種分析方法對樣品進行分析表明，這種含量檢測方法的精確度（%變異系數(shù)）和準確度（%偏差）在15%以內(nèi)。Nevirapine(MW266.3)wasquantitatedinhumanplasmausingahighperformanceliquidchromato-graphic(HPLC)assaywithultraviolet(UV)detection(λ=280nm)[13].Theassaylimitsofquantitationwere25ng:mLand10000ng:mL.Qualitycontrolsamplesanalysedwitheachanalyti-calrundemonstratedthattheassayhadaprecision(%coefficientofvariation(C.V.)andanaccuracy(%bias)within15%.第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日藥代動力學分析

對于口服數(shù)據(jù)，藥代動力學分析是利用數(shù)據(jù)分析軟件SAS6.22版進行的。最高觀察濃度值和相關的時間點被定義為峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）。檢測血藥濃度-時間數(shù)據(jù)的半對數(shù)曲線圖被用于確定合適的初始數(shù)據(jù)點（24h），用來推測最終的消除速率常數(shù)(λz)。可以利用線性梯形積分法計算奈韋拉平血漿濃度-時間曲線下面的從時間0到最終可計量的濃度時間的區(qū)域的面積（AUCt）。FortheoraldatapharmacokineticanalyseswereperformedusingthestatisticalanalysissoftwareprogramSAS?Version6.11(SASInstitute,Cary,NC).Thehighestobservableconcentrationandas-sociatedtimepointweredefinedasthepeakconcentration(Cmax)andtime-to-peakconcentration(Tmax).Semilogarithmicplotsoftheplasmaconcentration–timedatawereexaminedtodeterminetheappropriateinitialdatapoint(24h)forestimatingtheterminaleliminationrateconstant(λz).Theareasunderthenevirapineplasmaconcentration–timecurvefromtimezerotothelastquantifiableconcen-tration(AUCt)werecalculatedusingthelineartrapezoidalrule.第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日總的AUC可以看成是AUCT和Ct/λz，這里Ct代表最終可計量濃度。另外，還計算了奈韋拉平的一些藥代動力學參數(shù)表觀全身清除率(Cl/F)、末期半衰期（t1/2）、平均停留時間（MRT）、表觀分布容積（Vss/F）。絕對生物利用度（F）可以這樣計算，標準化給藥的AUCoral/AUCi.v.的比率。相對生物利用度（Frel）可以當成相同給藥劑量的AUC片劑/AUC溶液的比率來計算。TotalAUCwascalculatedasthesumofAUCTandCt/λz,whereCtrepresentsthelastquantifiableconcentration.Additionally,thepharmacokineticparametersofnevirapineapparentsystemicclearance(Cl/F),terminal-phasehalf-life(t1/2),meanresidencetime(MRT),apparentvolumeofdistribution(Vss/F)werecalculated.Absolutebioavailability(F)wascalculatedasthedose-normalizedratioofAUCoral

dividedbyAUCi.v..Relativebioavailability(Frel)wascalculatedasthesamedoseratioofAUCtabletdividedbyAUCsoln第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日血管內(nèi)給藥的藥代動力學的特點是通過非線性回歸分析（SASNLIN）把觀察的i.v.濃度數(shù)據(jù)擬合成一個零級吸收和一級消除的二室模型：

Thepharmacokineticsoftheintravenousdosewerecharacterizedbyfittingatwo-compartmentmodelwithazero-orderinputandfirst-ordereliminationtotheobservedi.v.concentrationdatausingnonlinearregressionanalysis(SASNLIN)：第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日這里公式(1)中C(t)表示血漿濃度，Ai和αi分別表示二室模型的系數(shù)和速度常數(shù)，τ在注射時等于時間(τ=t），在注射之后等于注射時間（τ=tinf）。非線性回歸分析用到一個濃度的倒數(shù)的加權函數(shù)（1/Yi1.4)，這里γi是指第i個受試對象的估計濃度。擬合度是通過求加權平方和的最小值來評價的，同時還要檢查預測值和殘差圖的離散度。whereC(t)inEquation(1)representstheplasmaconcentration,Aiandairepresentthecoefficientsandrateconstantsforatwo-compartmentmodel,respectively,andτequalstimeduringtheinfusion(τ=t)andequalstheinfusiontimefollowingtheendofinfusion(τ=tinf).Aninverseconcentrationweightingfunction(1/Yi1.4)wasusedforthenonlinearregressionanalysiswhereγiisthepredictedconcentrationfortheithsubject.Goodnessoffitwasevaluatedbyminimizingtheweightedsumsofsquaresandbyexaminingtherandomnessofscatterofthepredictedvaluesandresidualplots.第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日我們進行了成對的口服和靜脈注射數(shù)據(jù)的數(shù)值解卷積來評價奈韋拉平隨著時間吸收的速度和積累的程度。描述任意藥物給藥和導致的濃度分布曲線圖之間的關系的表達由公式（2）解卷積積分給出。Numericaldeconvolutionofthepairedoralandintravenousdatawasperformedtoassesstherateandcumulativeextentofnevirapineabsorptionovertime.Theexpressionthatdescribestherela-tionshipbetweendrugadministrationandthere-sultingconcentrationprofileforanydrugisgivenbytheconvolutionintegralinEquation(2)第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日這里的C（t）表示觀察到的藥物濃度，f(t)表示吸收速率，Cδ(t)表示單位脈沖響應，符號“*”表示卷積。假設線性藥代動力學和時間變量Cδ(t)代表瞬間注入藥物后的藥物的藥動學處置，Cδ(t)是從靜注濃度-時間數(shù)據(jù)擬合公式（1）得到的靜脈注射藥動學參數(shù)建立的：

whereC(t)representstheobserveddrugconcentration,f(t)theinputrate,cδ(t)istheunitimpulseresponse,andthesymbol‘*’denotesconvolution.Assuminglinearpharmacokineticsandtimeinvariancecδ(t)representsthepharmacokineticdispositionofthedrugfollowinginstantaneousinput,andwasconstructedfromthei.v.pharmacokineticparametersderivedbyfittingEquation(1)tothei.v.concentration–timedata:第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日然后利用PC軟件程序PCDCON提供的標準數(shù)值解卷積算法以觀察的口服濃度數(shù)據(jù)（C(t)）評估口服吸收速率（f(t)）。Therateoforalabsorption(f(t))wasthenassessedontheobservedoralconcentrationdata(C(t))usingstandardnumericaldeconvolutionalgorithmspro-videdwiththePCsoftwareprogramPCDCON[18].第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日數(shù)據(jù)分析

為了評價相對生物利用度，我們對AUC和Cmax的log轉(zhuǎn)化比值進行了誤差分析（ANOVA），分析時利用了SAS6.11中的GLM程序。模型考慮了下列誤差來源：順序、嵌入順序的志愿者、周期和治療。我們檢驗了AUC和Cmax的兩個片面假設，適用于建立的90%置信區(qū)間的片劑和口服參比溶液之間的比率。Forpurposesofevaluatingrelativebioavailability,ananalysisofvariance(ANOVA)wasperformedonthelog-transformedratiosforAUCandCmaxusingtheGLMprocedureinSAS6.11.Thefollowingsourcesofvariationwereaccountedforinthemodel:sequence,subjectsnestedwithinsequence,period,andtreatment.Thetwoone-sidedhypothesis(p=0.05)wastestedforAUCandforCmaxwhereapplicablebyconstructingthe90%confidenceintervalsfortheratiobetweenthetabletformulationsandtheoralreferencesolution.第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日結(jié)果

實驗對象

參加絕對生物利用度實驗的12名健康成年男性志愿者沒有事故全部完成了實驗。志愿者的平均年齡是29.8歲（范圍是20-49歲）。他們的平均體重是80.6千克（范圍是千克）。沒有嚴重的不良反應的報道，在生命特征和實驗試驗中也沒有重大的臨床變化。All12healthyadultmenenrolledintheabsolutebioavailabilitystudycompletedthestudywithoutincident.Subjectsmeanagewas29.8years(range20–49years).Theirmeanbodyweightwas80.6kg(range67.7–96.8kg).Therewerenoreportedseri-ousadverseeventsandnoclinicallyimportantchangesinvitalsignsorlaboratorytests.第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日有24個成年男性志愿者參加了相對生物利用度的實驗。他們的平均年齡和體重分別是26.9歲（范圍是18-43歲）和78.5千克（范圍是千克）。十八個志愿者完成了實驗。在中斷實驗的六個人中，有五個是因為實驗時間太長退出，一個是因為肝功檢查升高而停止。其他人都有很好的耐受性，并且沒有嚴重的不良反應。Fortherelativebioavailabilitystudy,24adultmenwereenrolled.Theirmeanageandweightwere26.9years(range18–43years)and78.5kg(range58.8–95.5kg),respectively.Eighteensubjectscompletedthestudy.Ofthesixsubjectswhodiscontinuedthestudy,fivedroppedoutduetothelengthofthestudyandonewasdiscontinuedduetoanelevationinhisliverfunctiontests.Otherwise,thetreatmentswerewelltoleratedandtherewerenoreportedseriousadverseevents第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日奈韋拉平的藥代動力學和生物利用度

血漿中奈韋拉平靜脈注射和口服劑量的濃度-時間曲線圖見圖2。靜脈注射后，平均藥代動力學的各項參數(shù)見表1。經(jīng)過37.5分鐘的注射后，奈韋拉平的血漿濃度呈雙指數(shù)下降。平均停留時間（81.4h）、分布和末期半衰期(0.38h對52.8h)表明奈韋拉平在人體內(nèi)有一個持續(xù)很久的藥代動力學作用時期。奈韋拉平的全身清除率(1.41L/h)與報道的奈韋拉平作為單一劑量服用的其它單劑量的實驗一致。Theplasmaconcentration–timeprofilesofnevirapinei.v.andoraldosingareshowninFigure2.Themeanpharmacokineticdispositionparametersafteri.v.dosingarepresentedinTable1.Followingthe37.5mininfusionnevirapineplasmaconcentrationsdeclinedbiexponentially.Themeanresidencetime(81.4h)anddistributionandterminalphasehalf-lives(0.38hversus52.8h)indicatethatnevirapinehasaprolongedpharmacokineticdispositionphaseinhumans.Nevirapinesystemicclearance(1.41L:h)wasconsistentwithvaluesreportedinothersingledosetrialsinwhichnevirapinewasadministeredasasingledose.第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服50mg片劑和50mg參比溶液后，奈韋拉平的藥代動力學參數(shù)（MRT和t1/2）與靜脈注射后觀察到的結(jié)果一致(見表二）?？诜⒈热芤?0.98–1.07%)和片劑的AUC比率的90%置信區(qū)間表明這兩種形式在吸收程度上是等價的。奈韋拉平絕對生物利用度的點估計值，口服溶液是91%片劑是93%。平均奈韋拉平的生物利用度參數(shù)Cmax和Tmax表明奈韋拉平片劑比口服溶液吸收的更快。Thenevirapinepharmacokineticdispositionparameters(MRTandt1/2)followingthe50mgoraltabletand50mgoralreferencesolutionwereconsistentwiththeresultsobservedfollowingthei.v.dose(Table2).The90%confidenceintervalfortheratioofAUCbetweenthetabletcomparedtotheoralreferencesolution(0.98–1.07%)indicatedthatthetwooralformationswereequivalentwithrespecttoextentofabsorption.Thepointestimatesofnevirapineabsolutebioavailabilitywere91%fortheoralsolutionand93%forthetablet.OnaveragethenevirapinebioavailabilityparametersCmaxandTmaxsuggestthatnevirapinewasabsorbedmorerapidlyfromthetabletormulationthanfromtheoralsolution.第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日通過使用解卷積方法對成對的靜脈注射和口服數(shù)據(jù)對奈韋拉平的口服吸收速率進行評估，這些數(shù)據(jù)是通過靜脈注射的藥代動力學參數(shù)構建的理論單位脈沖響應(Cδ(t))。積累的口服吸收曲線圖見圖3。他們表明在服用6小時后奈韋拉平幾乎完全被吸收。Assessmentoftherateofnevirapineoralabsorptionwasdonebyapplyingtechniquesofdeconvolutiontothepairedi.v.andoraldatausingthei.v.pharmacokineticparameterstoconstructthetheo-reticalunitimpulseresponse(cδ(t)).ThecumulativeoralabsorptionprofilesareillustratedinFigure3.Theyshowthatnevirapinewasgenerallynearlycompletelyabsorbedwithin6hofdosing.第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日在給藥后最初的48小時期間，在奈韋拉平血漿濃度-時間曲線圖上觀察到的二次極大值，在圖3的吸收曲線圖中作為多個振蕩出現(xiàn)。然而48小時后，去、解卷積圖的斜率沒有明顯的從零偏離，這表明，奈韋拉平的這兩種劑量或是給藥途徑的藥代動力學分布檢測不出不同。Thesecondarymaximaobservedinthenevirapineplasmaconcentration–timeprofilesduringtheinitial48hafterdosingappearedasmultipleoscilla-tionsontheabsorptionprofiles(Figure3,inserts).However,after48htheslopesofthedeconvolutionplotsdidnotdeviatemarkedlyfromzero,indicat-ingthattherewasnodetectablediscrepancyinthepharmacokineticdispositionofnevirapinebetweenthetwodosesorroutesofadministration.第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服200mg奈韋拉平片劑和200mg參比溶液的血藥濃度-時間曲線圖見圖2。從24到168小時，奈韋拉平的血漿濃度呈單指數(shù)下降，并且末期半衰期為38.4±8.1h。Theplasmaconcentration–timeprofilesofnevi-rapinefollowingthe200mgnevirapinetabletand200mgoralreferencesolutionareshowninFigure2.From24to168hplasmaconcentrationsofnevirapinedeclinedmonoexponentiallywithanappar-entterminalphasehalf-lifeof38.4±8.1h.第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日使用生物等效性標準，在奈韋拉平溶液和片劑的AUC(119±30對123±29μg·h/L)，峰濃度（2.1±0.4對1.8±0.4μg/mL）和達峰時間（3.0±1.2對3.7±2.0h）上沒有明顯的不同?？偟膩碚f，50mg和200mg劑量的藥代動力學參數(shù)的比較表明，奈韋拉平的劑量在200mg時能夠被很好的吸收Usingthebioequivalencecriteria,therewasnosignificantdifferencebetweenthesolutionandtabletwithrespecttonevirapineAUC(119±30versus123±29μg·h/L）,peakconcentration(2.1±0.4versus1.8±0.4μg/mL)orTmax(3.01±1.2versus3.7±2.0h).Over-all,comparisonofthepharmacokineticparametersbetweenthe50and200mgdosesindicatesthatnevirapineiswellabsorbedatthe200mgdose.第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日結(jié)論

絕對和相對生物利用度的研究結(jié)果證明，口服50mg和200mg劑量的奈韋拉平能夠被很好的吸收。靜脈注射給藥，奈韋拉平表現(xiàn)出低的全身清除率(1.41L/h)和比全身體液總量都大的表觀分布容積(108L)，這表明奈韋拉平廣泛的分布到血管外組織。一個單獨的研究表明奈韋拉平通過血腦屏障到達腦髓液中的濃度與血漿中未結(jié)合的濃度相等（血漿蛋白的結(jié)合濃度是60%）。Theresultsoftheabsoluteandrelativebioavailabilitystudiesdemonstratethatnevirapineiswellabsorbedfollowingoraladministrationof50and200mgdoses.Followingi.v.administration,nevirapineexhibitedalowsystemicclearance(1.41L:h)andasteady-statevolumeofdistribution(108L)largerthantotalbodywaterindicatingthatnevirapinedistributesextensivelyintoextravasculartissues.Inaseparatestudynevirapinealsohasbeenshowntocrosstheblood–brainbarrierachievingconcentrationsincerebrospinalfluid(CSF)thatareequivalenttounboundconcentrationsinplasma(plasmaproteinbinding60%)第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日絕對生物利用度（F~90%）和藥代動力學參數(shù)(MRT,t1/2)表明奈韋拉平口服吸收好，并且在人體內(nèi)的作用時間長。假設肝的血流量（QH）是90L/h并且忽略了原藥的腎清除率，估算的奈韋拉平的肝提取率(ER=1-F)大約是0.1L/h，奈韋拉平的肝臟血液清除率（ClH=QH·ER）大約是9L/h。Theabsolutebioavailability(F~90%)andpharmacokineticdispositionparameters(MRT,t1/2)indicatethatnevirapineiswellabsorbedorallyandhasaprolongeddispositionphaseinhumans.Assuminganhepaticbloodflow(QH)of90L/handnegligiblerenalclearanceofparentdrug[8,9],theestimatedhepaticextractionratio(ER=1-F)ofnevirapineisapproximately0.1L/h,andthehepaticbloodclearance(ClH=QH·ER)ofnevirapineisapproximately9L/h.第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日這些數(shù)據(jù)表明奈韋拉平是一種低清除率的藥物，推測甚至在酶誘導的情況下，我們能夠觀察到全身清除率明顯的增加兩倍。

因為奈韋拉平吸收迅速并且藥代動力學作用時間長，因此實驗中血漿的取樣時間特別選擇了在口服吸收時大量的數(shù)據(jù)點。Thesedataindicatethatnevirapineisalowclearancedrug,presumablyevenunderconditionsofenzymeinductionwhereina2-foldincreaseinapparentsystemicclearancehasbeenobserved.Becauseofnevirapine’srapidabsorptionandprolongedpharmacokineticdispositionphase,theplasmasamplingtimesinthisstudywerechosenspecificallytogivealargernumberofdatapointsoverthetimeperiodoforalabsorption.第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日片劑和口服溶液的累加吸收曲線和估算的絕對生物利用度的相似性表明片劑的生物利用度對病人來說是存在的。早期研究證明奈韋拉平能夠與食物、抗酸藥和地達諾新（由一種堿性緩沖液制成）同服，而在生物利用度上卻沒有顯著變化。Thesimilarityofthecumulativeabsorptionprofilesandestimatesofabsolutebioavailabilitybetweenthetabletsandoralsolutionsuggestthatbioavailabilityfromthetabletshouldnotbeaproblemforpatients.Earlierstudieshavedemonstratedthatnevirapinecanbeadministeredwithfood,antacid[19],ordidanosine[20],whichisformulatedwithanalkalinebuffer,withoutanysignificantchangeinbioavailability.第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日對任何受試者來說，在吸收階段的第二個極大值與生物利用度的下降無關，也不是只有片劑或是液體制劑有。在第24小時的二次極大值不只是液體制劑和片劑（50mg和200mg）有，靜脈注射中也能觀察到。通常，次級峰值的可能機制包括：兩相溶解、胃排空、特定位點的吸收、肝腸循環(huán)和其它生理現(xiàn)象。Thesecondarymaximaduringtheabsorptionphasewerenotassociatedwithafall-offinbioavailabilityforanyofthesubjects,andwerenotuniquetoeitherthetabletorsolutionformulations