客觀論述膽汁淤積性肝病的治療陜西脂肪肝醫(yī)院

膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的疾病當(dāng)前1頁，總共47頁?！犊陀^論述膽汁淤積性肝病的治療》《中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）》編輯部與《中國肝臟病雜志（電子版）》編輯部；2009年11月發(fā)布。專家委員會名單：陳煜成軍段芳齡范建高范小玲郭利民郭明洲韓萍韓玉坤雷春亮李東良李延青李用國劉景院陸倫根馬雄邱德凱沙衛(wèi)紅沈薇王書云王憲波王曉東謝雯謝堯謝欣城邢卉春于紅衛(wèi)袁平戈張?？?dāng)前2頁，總共47頁?！犊陀^論述膽汁淤積性肝病的治療》遵照循證醫(yī)學(xué)的原則編寫，給出證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)等級。共識可作為當(dāng)前膽汁淤積性肝病治療的參考應(yīng)在規(guī)范化基礎(chǔ)上進行個體化治療隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會將對《共識》內(nèi)容進行更新當(dāng)前3頁，總共47頁。膽汁淤積性肝病相關(guān)定義膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的疾病，包括PBC、PSC、PBC-AIH重疊綜合癥、ICP與藥物性膽汁淤積性肝病等。膽汁淤積是是膽汁形成、分泌、排泄異常的病理生理過程?？煞譃楦蝺?nèi)、肝外膽汁淤積；肝細胞性與膽管性膽汁淤積。膽汁淤積的生化學(xué)標準：AKP>1.5ULN并且γGT>3ULN。膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積。當(dāng)前4頁，總共47頁。膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機制當(dāng)前5頁，總共47頁。膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機制膽汁組分攝取異常：如轉(zhuǎn)運蛋白異常。肝實質(zhì)病變導(dǎo)致膽汁成分轉(zhuǎn)化異常膽汁排泌異常，如ATP酶功能異常等膽汁流異常，如細胞骨架異常等膽管損傷，如PBC等各種因素導(dǎo)致膽管梗阻當(dāng)前6頁，總共47頁。膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積當(dāng)前7頁，總共47頁。當(dāng)前8頁，總共47頁。慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％0204060804354肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關(guān)性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520當(dāng)前9頁，總共47頁。肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程確定存在膽汁淤積疾病診斷當(dāng)前10頁，總共47頁。肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程查找病因，排除肝外膽汁淤積疾病診斷當(dāng)前11頁，總共47頁。肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程完善相關(guān)檢查，如自身抗體及病毒性肝炎指標等進一步查找病因疾病診斷當(dāng)前12頁，總共47頁。肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程根據(jù)患者情況選擇，進一步排查膽汁淤積的病因，如AMA陰性PBC，SC疾病診斷當(dāng)前13頁，總共47頁。肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程進一步病因診斷，如PSC與IAC、繼發(fā)性SC鑒別等疾病診斷當(dāng)前14頁，總共47頁。膽汁淤積性肝病的治療

熊去氧膽酸（UDCA）激素和免疫抑制劑

S-腺苷-L-蛋氨酸

ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其他當(dāng)前15頁，總共47頁。膽汁淤積性肝病的治療

熊去氧膽酸（UDCA）激素和免疫抑制劑

S-腺苷-L-蛋氨酸

ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其他膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細胞Hering管當(dāng)前16頁，總共47頁。UDCA1.治療膽汁淤積性肝病的作用機制：促進膽汁分泌；增加親水性膽酸的比例，保護肝細胞和膽管細胞免受有毒性膽酸的毒害；有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。2.廣泛應(yīng)用于PBC、ICP與PFIC等多種膽汁淤積性肝病。3.禁用于急性膽囊炎、膽管炎；膽道梗阻患者；膽結(jié)石鈣化患者等。

當(dāng)前17頁，總共47頁。激素和其它免疫抑制劑激素通過阻止細胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達而限制T淋巴細胞的活化，同時可選擇性地抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體硫唑嘌呤在體內(nèi)分解為巰嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA的合成，從而抑制淋巴細胞的增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用。在部分膽汁淤積性肝病患者的治療中，兩者聯(lián)合應(yīng)用可減少激素的用量，增強療效，減少不良反應(yīng)當(dāng)前18頁，總共47頁。SAMe是存在于人體組織的一種生理活性分子，可用于妊娠期患者。作用機制：

1.甲基供體促進膜磷脂甲基化，增加膜流動性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運；

2.轉(zhuǎn)硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細胞的解毒作用抗自由基作用當(dāng)前19頁，總共47頁。ERCP和內(nèi)鏡下治療

ERCP用于膽汁淤積淤積性肝病治療主要見于原發(fā)與繼發(fā)性硬化性膽管炎，用于治療膽總管與左右肝管狹窄，可以肝臟病變程度，改善瘙癢癥狀、肝生化指標以及肝臟病變程度，也可以減少膽管炎反復(fù)發(fā)作風(fēng)險。治療方法包括球囊擴張、內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)和支架術(shù)，其并發(fā)癥的發(fā)生率升高到14%以上當(dāng)前20頁，總共47頁。肝移植肝移植可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期移植指征：與其它原因所致肝衰竭相同，包括生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預(yù)期壽命短于1年的患者等。當(dāng)前21頁，總共47頁。血液凈化治療1.目前應(yīng)用于膽汁淤積性肝病治療的人工肝支持手段主要有血漿置換血漿灌流和MARS。2.應(yīng)用指征：⑴用于改善重度黃疸或嚴重瘙癢癥，對藥物治療無效或藥物治療禁忌的患者可考慮應(yīng)用。⑵血漿置換清除血液循環(huán)中的自身抗體和免疫復(fù)合物，但沒有證據(jù)表明可改善病程和預(yù)后。⑶非生物型人工肝或生物型人工肝進行支持，可緩解病情進展或作為肝臟移植的過渡。當(dāng)前22頁，總共47頁。中醫(yī)中藥及其他治療其他改善膽汁淤積的藥物如托尼萘酸片等。其為萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復(fù)方制劑，其作為水相/固相雙相膽汁分泌促進藥；同時具有良好的抗炎作用，通過減輕匯管區(qū)、毛細膽管的炎性水腫,有利于緩解肝內(nèi)膽汁淤積。膽汁淤積性肝炎屬于中醫(yī)黃疸病的范疇：濕熱內(nèi)蘊中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是基本病因病機。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。常用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要原則當(dāng)前23頁，總共47頁。常見膽汁淤積性肝病的治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）PBC-AIH重疊綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP)藥物性膽汁淤積性肝病病毒性肝炎導(dǎo)致膽汁淤積酒精性肝病導(dǎo)致膽汁淤積當(dāng)前24頁，總共47頁。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）當(dāng)前25頁，總共47頁。PBC的診斷標準PBC診斷需至少符合以下3條標準中2條以上：

1.存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，主要為AKP水平升高；

2.特異性自身抗體：⑴

AMA滴度>1:100(國內(nèi)標準)，陽性率超過90%；AMA對于診斷PBC的特異性超過95%；⑵M2型AMA（抗PDC-E2）；⑶特異性ANA抗體：抗Sp100或gp210抗體。

3.組織學(xué)改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞。當(dāng)前26頁，總共47頁。PBC的治療1.UDCA：13-15mg/kg/d長期治療，F(xiàn)DA唯一批準藥治療。疾病早期或治療1年后取得生化學(xué)應(yīng)答患者預(yù)后較佳（Paris/Barcelona）；標準方案治療超過10～20年可提高長期生存率。2.尚無充分證據(jù)推薦其他藥物包括激素、免疫抑制劑等用于PBC治療。3.符合指征患者可考慮肝移植。當(dāng)前27頁，總共47頁。UDCA治療對PBC患者長期生存期影響的前瞻性隊列研究

當(dāng)前28頁，總共47頁。PBC的治療1.UDCA：13-15mg/kg/d長期治療，F(xiàn)DA唯一批準藥治療。疾病早期或治療1年后取得生化學(xué)應(yīng)答患者預(yù)后較佳（Paris/Barcelona）；標準方案治療超過10～20年可提高長期生存率。2.尚無充分證據(jù)推薦其他藥物包括激素、免疫抑制劑等用于PBC治療。3.符合指征患者可考慮肝移植。當(dāng)前29頁，總共47頁。PBC-AIH重疊綜合征當(dāng)前30頁，總共47頁。PBC-AIH重疊綜合征的參考診斷標準EASL.JHepatol.2009.當(dāng)前31頁，總共47頁。PBC-AIH重疊綜合征的治療一旦確診PBC，就應(yīng)當(dāng)注意是否存在PBC-AIH重疊綜合征，因為對治療方案存在重要影響（10%）治療方案：⑴聯(lián)合應(yīng)用UDCA和激素，藥物劑量UDCA標準劑量聯(lián)合強的松初始劑量0.5mg/kg/d；

⑵開始單獨使用UDCA治療，如沒有達到生化應(yīng)答（3個月ALT<2ULN,IgG<16g/L），再加用激素。

⑶長期應(yīng)用激素患者可聯(lián)合其他免疫抑制劑以減少激素用量。當(dāng)前32頁，總共47頁。原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）當(dāng)前33頁，總共47頁。PSC的診斷同時存在：⑴膽汁淤積的生化學(xué)指標升高（ALP、rGT）；⑵MRCP或ERCP顯示特征性的膽管改變：多發(fā)狹窄與節(jié)段性擴張，并排除繼發(fā)性因素導(dǎo)致。如存在典型臨床、生化學(xué)與組織學(xué)改變，但無典型影像學(xué)改變，可考慮診斷小膽管PSC。ChapmanR,etal.hepatology.2010當(dāng)前34頁，總共47頁。PSC的治療1.強調(diào)PSC相關(guān)IBD、代謝性骨病、膽管癌的監(jiān)測與治療；2.尚無證據(jù)表明UDCA對PSC患者有治療獲益；3.合并AIH患者可考慮激素與免疫抑制劑治療；4.存在膽總管（15mm）或肝管（10mm）狹窄患者，可考慮ERCP治療，如失敗可考慮手術(shù)治療；5.符合指征患者可考慮肝移植；當(dāng)前35頁，總共47頁。妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)當(dāng)前36頁，總共47頁。ICP的診斷ICP的診斷依據(jù)①妊娠期的瘙癢；②血清ALT升高，血清BA明顯升高；③排除其他導(dǎo)致肝功能異常或瘙癢的疾病。分娩后肝功能恢復(fù)正常有助于ICP的診斷；常見需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)瘙癢。當(dāng)前37頁，總共47頁。ICP管理推薦意見ICP增加患者自發(fā)性與醫(yī)源性流產(chǎn)的發(fā)生率，應(yīng)加強胎兒的監(jiān)護與防護；UDCA用于妊娠中晚期有癥狀的患者，可減輕瘙癢癥狀與肝功能指標,但無足夠證據(jù)表明可以減少胎兒的并發(fā)癥；SAMe已被SFDA批準用于ICP治療，可單獨或與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，如聯(lián)合應(yīng)用療效可疊加。當(dāng)前38頁，總共47頁。藥物性膽汁淤積性肝病當(dāng)前39頁，總共47頁。藥物性膽汁淤積性肝病推薦意見藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP>2×ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值）≤2，預(yù)后相對良好。病史詢問較困難，應(yīng)反復(fù)追問近6周內(nèi)的用藥史。治療關(guān)鍵是停用和避免再次應(yīng)用該種或同類的致肝損傷藥物，多數(shù)患者停藥后可逐漸恢復(fù)。治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽等）。對于免疫介導(dǎo)的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用激素治療。當(dāng)前40頁，總共47頁。病毒性肝炎導(dǎo)致膽汁淤積當(dāng)前41頁，總共47頁。病毒性肝炎導(dǎo)致膽汁淤積各型病毒感染均可引起膽汁淤積，成人以HBV、HEV為主，嬰幼兒以CMV感染更常見。針對特異性病原的治療是關(guān)鍵?？蛇x用UDCA、SAMe以及中西醫(yī)結(jié)合方案治療膽汁淤積。在排除禁忌證情況下，可短程使用激素，但要密切監(jiān)測其不良反應(yīng)。當(dāng)前42頁，總共47頁。酒精性肝病導(dǎo)致膽汁淤積當(dāng)前43頁，總共47頁。酒精性肝病導(dǎo)致膽