復(fù)發(fā)卵巢癌的診治新進展(蔡俐瓊)

復(fù)發(fā)卵巢癌的診療新進展華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院婦科蔡俐瓊世界范圍統(tǒng)計資料

癌 新發(fā) 死亡宮頸470,000 230,00049%

卵巢190,000 114,00060%

內(nèi)膜188,000 45,00020%

流行病學(xué)調(diào)查我國卵巢癌的發(fā)病率居婦科惡性腫瘤的第三位，其死亡率卻居首位；即使進行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并輔以聯(lián)合化療，部分卵巢癌患者達(dá)到完全緩解者，復(fù)發(fā)率仍為40％一60％。

臨床期別和殘留（低危）I：10%復(fù)發(fā)（高危）I-II：20%復(fù)發(fā)III—IV殘留﹥2cm：80%-100%殘留﹤2cm：40%-60%主要討論內(nèi)容

卵巢癌復(fù)發(fā)的診斷、定義和分型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則復(fù)發(fā)性卵巢癌的二線化療藥物復(fù)發(fā)性卵巢癌的其它藥物復(fù)發(fā)性卵巢癌治療爭論的焦點問題卵巢癌復(fù)發(fā)的診斷體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)盆腹腔包塊出現(xiàn)胸、腹水不明原因腸梗阻輔助檢查：腫瘤標(biāo)志物升高CA125HE4

只要存在上述中的2項就要考慮腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的診斷最好有病理的支持。HE4(WFDC2)人附睪分泌蛋白4CA125檢測復(fù)發(fā)患者的敏感度為96％，HE4的敏感度為100％HE4水平上升比CA125的上升提前6～9周出現(xiàn)檢測晚期卵巢癌的敏感性(sensitivity)與CA125相當(dāng)檢測早期卵巢癌的特異性(specificty)明顯高于CA125HavrileskyLJ，WhiteheadCM，RubattJM，eta1．Evaluationofbiomarkerpanelsforearlystageovariancancerdetectionandmonitoringfordiseaserecurrence[J]．GyneeolOneol，2008，110(3)：374—382OCtissue復(fù)發(fā)性卵巢癌的定義復(fù)發(fā)（recurrence，relapse）：即經(jīng)過滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療達(dá)到臨床完全緩解，停藥半年后臨床上再次出現(xiàn)腫瘤的證據(jù)。未控（fallureofthetreatment）是指雖然經(jīng)過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療，但腫瘤仍有進展，二次探查術(shù)發(fā)現(xiàn)殘余病灶或停化療半年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)。復(fù)發(fā)性卵巢癌的分型化療敏感型：初次采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療并已獲臨床證實的緩解，停藥超過6個月才出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶。耐藥性卵巢癌：初次治療有效，但在完成化療相對短的時間即6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮鉑類藥物耐藥。持續(xù)性卵巢癌：已完成初次化療且對化療有反應(yīng)，但存在殘余病灶患者，如“二探”陽性者；難治性卵巢癌：初次治療未達(dá)到部分緩解，包括治療中腫瘤穩(wěn)定甚至進展的患者，大約20％的患者發(fā)生。這類患者對二線化療的有效反應(yīng)率最低。卵巢癌的治療原則 手術(shù)為主，輔以化療、放療及其他綜合治療手術(shù)治療腫瘤化學(xué)治療放射治療原發(fā)腫瘤微小潛伏病灶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性卵巢癌治療“原則”相對姑息原則復(fù)發(fā)性卵巢癌治療目的是姑息性而不是為了治愈，在選擇治療方案時，生存質(zhì)量和所選擇方案的預(yù)期毒性作用是最應(yīng)該考慮的因素。個體化原則分層治療：在制定二線方案時，常把耐藥性、持續(xù)性和難治性卵巢癌考慮為一組，而對鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)癌常被分開考慮。費效關(guān)系：患者的經(jīng)濟承受能力復(fù)發(fā)性卵巢癌治療目的延長無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）緩解疾病相關(guān)癥狀，控制化療對我們生活質(zhì)量的影響復(fù)發(fā)卵巢癌的治療策略與流程復(fù)發(fā)鉑敏感型復(fù)發(fā)鉑耐藥型復(fù)發(fā)手術(shù)不適合手術(shù)化療化療

卡鉑/紫杉醇（1類）

卡鉑/紫杉醇周療卡鉑/多西他賽

卡鉑/吉西他濱

卡鉑/吉西他濱/貝伐珠單抗(2B類)

卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體

多西他賽依托泊苷，口服吉西他濱多柔比星脂質(zhì)體紫杉醇每周方案托泊替康盡量延長無鉑周期使鉑類耐藥型復(fù)發(fā)變成鉑敏感型復(fù)發(fā)鉑敏感型復(fù)發(fā)鉑耐藥型復(fù)發(fā)不適合手術(shù)手術(shù)鉑敏感型復(fù)發(fā)鉑耐藥型復(fù)發(fā)不適合手術(shù)化療手術(shù)鉑敏感型復(fù)發(fā)鉑耐藥型復(fù)發(fā)不適合手術(shù)復(fù)發(fā)卵巢癌的化療對于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者-----聯(lián)合化療-卡鉑/紫杉醇的生存獲益（PFS與OS）與血液學(xué)毒性情況均優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療方案，中位PFS是5.8個月；-卡鉑/多西他賽可獲得優(yōu)異的ORR和PFS，患者神經(jīng)毒性發(fā)生率比較低；-卡鉑/吉西他濱已證明可延長PFS至8.6個月，可作為不耐受鉑類/紫杉醇化療的新選擇，骨髓重度抑制發(fā)生率高；-卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體（1類）對比鉑類/紫杉醇PFS獲益更多，可以推薦-如果患者不能耐受聯(lián)合化療，首選的單藥為卡鉑或順鉑。化療藥物反應(yīng)率副作用拓?fù)涮婵?和美新)20%-21%對曾接受過放、化療的卵巢癌患者可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑吉西他濱(健擇)15%-20%粒細(xì)胞減少、血小板減少、疲勞、肌肉酸痛、皮疹和發(fā)熱多西紫杉醇(泰素帝)20%-35%骨髓毒性、粘膜炎、過敏反應(yīng)脂質(zhì)體阿霉素（楷萊）25.9%掌-跖肌紅斑、感覺遲鈍口服足葉乙甙25%起骨髓增生不良和急性白血病異環(huán)磷酰單用，14%-20%出血性膀胱炎和骨髓抑制在對烷化劑耐藥的卵巢癌中，與順鉑聯(lián)用，45%大劑量異環(huán)磷酰胺與小劑量順鉑聯(lián)用，71.5%六甲嘧胺15%-25%胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性納米紫杉醇64%過敏反應(yīng)與神經(jīng)毒性較低復(fù)發(fā)卵巢癌的化療對于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者復(fù)發(fā)性卵巢癌的激素治療

激素調(diào)節(jié)機制是否具有關(guān)鍵性作用仍然不清楚卵巢癌細(xì)胞可以表達(dá)GnRHR受體、FSHR受體、LHR受體在60%卵巢癌中雌、孕激素受體陽性正常卵巢及囊腫ERb表達(dá)高于ERa，卵巢癌中則相反，ERa過表達(dá)可能為一標(biāo)志已有激素治療藥物進入卵巢癌臨床試驗，大多數(shù)用于復(fù)發(fā)性和難治性卵巢癌的治療，結(jié)果表明激素治療具有一定的療效和較少的副反應(yīng)復(fù)發(fā)卵巢癌的激素治療已用于復(fù)發(fā)性EOC的激素治療研究支持治療藥物反應(yīng)率試驗研究他莫昔芬20mgbid,總反應(yīng)率13%，其中完全反應(yīng)率4%，部分反應(yīng)率9%Perez-GraciaJL,CarrascoEM.Tamoxifentherapyforovariancancerintheadjuvantandadvancedsettings:systematicreviewoftheliteratureandimplicationsforfutureresearch.GynecolOncol,2002,84:201-209.芳香化酶抑制劑總的反應(yīng)率可以達(dá)到37.5%，它的疾病穩(wěn)定率可以達(dá)到20~42%。RamirezPT,SchmelerKM,MilamMR,etal.Efficacyofletrozlleinthetreatmentofrecurrentplatinumandtaxaneresistanthigh-gradecanceroftheovaryorperitomeum.GynecolOncol,2008,110(1):56-59孕激素200mg/d,完全反應(yīng)率為2.3%，部分反應(yīng)率為4.9%WilailakS,LinasmitaV,SrisupunditS.PhaseIIstudyofhigh-dosemegestrolacetateinplatinum-refractoryepithelialovariancancer.AnticancerDrugs,2001,12:719-724.GnRH擬似物(leuprolideacetate,亮丙瑞林)反應(yīng)率5.7%，對高分化卵巢癌療效優(yōu)于低分化卵巢癌GrundkerC,EmonsG.Roleofgonadotropin-releasinghormone(GnRH)inovariancancer.ReprodBiolEndocrinol,2003,1:65-68.GnRH拮抗劑(cetrorelix,西曲瑞克)18%患者獲部分緩解，35%的患者疾病穩(wěn)定1～12個月VerschraegenCF,WestphalenS,HuW,etal.PhaseIIstudyofcetrorelix,aluteinizinghormone-releasinghormoneantagonistinpatientswithplatinum-resistantovariancancer.GynecolOncol,2003,90:552-559.復(fù)發(fā)卵巢癌的靶向治療貝伐單抗能靶向作用于VEGF-A的活性形式，從而抑制血管生成和腫瘤的生長。貝伐珠單抗的方案（根據(jù)ICON-7和GOG-218試驗）證明能夠延長PFS4.4個月,總生存期能夠延長10.7個月。盡管貝伐單抗可能引起動脈栓塞和腸穿孔，但其對于鉑類敏感和鉑類耐藥患者均有效（有效率21%）。BRCA基因突變和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑酪氨酸酶抑制劑吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼等耐藥逆轉(zhuǎn)劑地西他濱、環(huán)孢霉素A等

*GOG=GynecologicOncologyGroup卵巢癌的其它治療姑息性局部放療目前國際先進的放射治療就是賽波刀，賽波刀使用影像引導(dǎo)軟體對患者的腫瘤位移進行實時追蹤并持續(xù)修正。COX2的抑制劑非甾體消炎藥，如塞來昔布COX2是我們炎癥通路和腫瘤通路共存的，而且它的表達(dá)在腫瘤當(dāng)中表達(dá)比較高抗凝治療晚期腫瘤病人血液粘滯度、凝血象、血小板特別高，有研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)抗凝治療應(yīng)該是有意義的。復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的焦點問題1.CA125升高是否立即治療？有癥狀復(fù)發(fā)立即姑息化療（二線）；無癥狀復(fù)發(fā)（CA125升高）是否立即開始治療有爭議；對此進行分組研究，分為“前瞻無癥狀”立即化療組與有癥狀開始治療組，對比5年生存率無區(qū)別，而前者對生活質(zhì)量有影響（1442例）。對于原來已接受過化療的生化復(fù)發(fā)患者，立即開始治療并不能使患者獲益，建議患者參與臨床試驗或暫時觀察直到出現(xiàn)臨床癥狀在治療；可以選擇他莫昔芬及其他激素類藥物或其他的復(fù)發(fā)治療方式（2B類證據(jù)）。

持續(xù)的化療Markmanetal.報道在一線化療方案有效的基礎(chǔ)上，持續(xù)使用紫杉醇化療12個月較僅使用3個月化療的患者無進展生存間期延長，總體生存時間無差異。

GOG178研究對進行6~8個周期聯(lián)合化療后獲得完全緩解的患者給予維持化療。該試驗結(jié)果顯示：接受12個月維持治療的患者獲得了較好的無進展生存期。緩解后紫杉醇維持化療作為2B類證據(jù)推薦。MarkmanM,LiuPY,WilczynskiS,etal.PhaseIIIrandomizedtrialof12versus3monthsofmaintenancepaclitaxelinpatientswithadvancedovariancanceraftercompleteresponsetoplatinumandpaclitaxel-basedchemotherapy:aSouthwestOncologyGroupandGynecologicOncologyGrouptrial.JClin

Oncol.2003;21:2460-2465.2.鞏固治療有無益處？復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的焦點問題*GOG=GynecologicOncologyGroup鞏固治療對降低復(fù)發(fā)率和延長生存時間無明顯幫助，GCIGOCCC*會議中明確提出不應(yīng)將其列為臨床隨機對照試驗的標(biāo)準(zhǔn)治療組“二次探查術(shù)”后腹腔內(nèi)注射32P

化療后全腹部放射治療

大劑量化療+干細(xì)胞支持療法VariaMA,StehmanFB,BundyBN,etal.Intraperitonealradioactivephosphorus(32P)versusobservationafternegativesecond-looklaparotomyforstageIIIovariancarcinoma:arandomizedtrialoftheGynecologicOncologyGroup.JClin

Oncol.2003;21:2849-2855.SorbeB.Consolidationtreatmentofadvancedovariancarcinomawithradiotherapyafterinductionchemotherapy.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):192-195.CureH,BattistaC,GuastallaJP,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofhigh-dosechemotherapyandperipheralbloodstemcellsupportasconsolidationinpatientswithadvancedovariancancer:5-yearfollow-upofGINECO/FNCLCC/SFGM-TCstudy[abstract].ProcAmSocClin

Oncol.2004;23:449A.Abstract5006.*GCIGOCCC=GynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference這一部分始終是有爭議的，因為臨床設(shè)計很難做到隨機，所以它就影響了研究的進展，但是即便是這樣，仍然有很多回顧性的文章報道對復(fù)發(fā)性卵巢癌行二次減瘤術(shù)，尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。隨著這方面研究的深入，越來越多的學(xué)者持積極肯定的態(tài)度，那么在目前基本上是認(rèn)為，只有理想的二次減瘤術(shù)才能使病人從手術(shù)當(dāng)中獲益。充分權(quán)衡你自己的能力和病人復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的焦點問題3.復(fù)發(fā)卵巢癌的是否應(yīng)該進行手術(shù)治療？復(fù)發(fā)患者二次減瘤術(shù)需滿足下列條件：化療結(jié)束一年以上；

孤立病灶可以完整切除，無腹水；對先前的化療有很好的反應(yīng)；沒有臨床手術(shù)禁忌，Karnofsky評分高?；颊咄獠⑶医?jīng)濟上允許在手術(shù)后能進行有效的化療。討論病例1患者，56歲女性，因卵巢漿液性囊腺癌Ⅲc、G3行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，腫瘤殘存病灶<1cm。術(shù)后行卡鉑加泰素化療，6個療程后患者達(dá)到臨床緩解?；熃Y(jié)束后18個月患者CA125為19U／L，無不適。19個月時CA125上升至42U／L，第20個月達(dá)96U／L。盆腹腔CT提示腹主動脈旁、腸系膜下動脈和右腎靜脈之間有一直徑為6cm的腫塊。

治療方案：A．卡鉑+泰素化療；B．二線化療藥物治療；C．再次手術(shù)，術(shù)后化療；D．再次手術(shù)，術(shù)后放療(盆腔加主動脈旁)；E．放療(盆腔加主動脈旁)。討論病例2患者，68歲，因腹痛、腹脹1個月，查體發(fā)現(xiàn)腹水和盆腔包塊，剖腹探查證實為卵巢癌Ⅲ期，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，基本切除干凈，殘存病灶≤2cm。術(shù)后輔以卡鉑加泰素化療6個療程，達(dá)到完全緩解?；熃Y(jié)束后5個月，患者再次出現(xiàn)腹脹、腹痛，腹水，CA125上升至236U／L。CT顯示盆、腹腔內(nèi)多個病灶。

治療方案：A．卡鉑加泰素化療；