感染性休克演示文稿

感染性休克演示文稿當(dāng)前1頁，總共56頁。感染性休克當(dāng)前2頁，總共56頁。重型膿毒癥:與其他主要疾病的比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.艾滋病*結(jié)腸癌乳腺癌例數(shù)/100,000重型膿毒癥的患病率重型膿毒癥的死亡率艾滋病*重型膿毒癥?乳腺癌§重型膿毒癥?慢性心衰?急性心梗?當(dāng)前3頁，總共56頁。*AngusDC.CritCareMed.2001.重型膿毒癥:

AGrowingHealthcareChallengeToday>750,000

例重型膿毒癥/年*Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000當(dāng)前4頁，總共56頁。感染性休克及其相關(guān)概念一覽感染人體對微生物的炎癥反應(yīng)或微生物侵入人體無菌組織內(nèi)全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)對各種損害因素所致全身性炎癥反應(yīng)膿毒癥感染plus2SIRS標(biāo)準(zhǔn)重型膿毒癥膿毒癥急性器官功能障礙感染性休克膿毒癥補(bǔ)充血容量不能糾正的低血壓多器官功能障礙綜合征(MODS)病情嚴(yán)重患者器官功能改變失去我調(diào)節(jié)功能BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.當(dāng)前5頁，總共56頁。SIRS全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):人體對各種損害因素所引起的全身性炎癥反應(yīng)，臨床上符合以下兩條或兩條以上：1）體溫38°C

或36°C；2）心率>90次/分；3）呼吸>20次/分或CO2分壓<32mmHg；4）白細(xì)胞計數(shù)>12X109/L或<4X109/L或不成熟粒細(xì)胞>10％等。Sepsis:由病原微生物感染所引起的SIRS當(dāng)前6頁，總共56頁。SIRSSIRS:反應(yīng)臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:體溫

38°C或36°C心率90次/分呼吸

20/min白細(xì)胞計數(shù)

12,000/mL,或4,000/mL,或不成熟中性粒細(xì)胞>10%近年有依據(jù)表明凝血功能障礙也應(yīng)作為條件之一Adaptedfrom:BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.OpalSMetal.CritCareMed.2000;28:S81-2.當(dāng)前7頁，總共56頁。感染性休克及其相關(guān)概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.當(dāng)前8頁，總共56頁。感染性休克（septicshock）是指由微生物及其毒素侵入血循環(huán)，激活宿主的各種細(xì)胞和體液系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和內(nèi)源性介質(zhì)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)并作用于機(jī)體各種器官、系統(tǒng)，造成組織、細(xì)胞破壞，代謝紊亂、功能障礙，甚至多器官功能衰竭，導(dǎo)致以休克為突出表現(xiàn)的危重綜合征因此，感染性休克是微生物因子和機(jī)體防御機(jī)制相互作用的結(jié)果，微生物的毒力和數(shù)量以及機(jī)體的內(nèi)環(huán)境與應(yīng)答是決定感染性休克發(fā)生發(fā)展的主要因素當(dāng)前9頁，總共56頁。發(fā)病機(jī)制當(dāng)前10頁，總共56頁。微循環(huán)障礙的發(fā)生與發(fā)展缺血缺氧期淤血缺氧期微循環(huán)衰竭期當(dāng)前11頁，總共56頁。膿毒癥及感染休克的分子機(jī)制細(xì)菌內(nèi)毒素的啟動作用炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)細(xì)胞、組織的損傷多器官功能衰竭（MOF）當(dāng)前12頁，總共56頁。當(dāng)前13頁，總共56頁。病原菌的炎癥啟動作用革蘭陰性菌----內(nèi)毒素、外毒素、蛋白酶；革蘭陽性菌----外毒素、腸毒素、磷壁酸；當(dāng)前14頁，總共56頁。LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS與細(xì)胞膜結(jié)合（CD14)胞質(zhì)內(nèi)激酶的激活（TK、MAPK）當(dāng)前15頁，總共56頁。LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)信號通路激活核易位炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄與翻譯炎癥介質(zhì)的表達(dá)與分泌當(dāng)前16頁，總共56頁。當(dāng)前17頁，總共56頁。當(dāng)前18頁，總共56頁。當(dāng)前19頁，總共56頁。當(dāng)前20頁，總共56頁。當(dāng)前21頁，總共56頁。當(dāng)前22頁，總共56頁。當(dāng)前23頁，總共56頁。機(jī)體的炎癥反應(yīng)炎癥介質(zhì)的釋放：盡管人體免疫細(xì)胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細(xì)菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)，是導(dǎo)致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因NO的毒性作用PMN介導(dǎo)的組織損傷凝血途徑的激活當(dāng)前24頁，總共56頁。NO的毒性作用NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌擴(kuò)張及降低收縮的反應(yīng)性，造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性的抑制并可增加血管通透性抑制線粒體呼吸降低血管平滑肌反應(yīng)性增強(qiáng)內(nèi)毒素對內(nèi)皮細(xì)胞的損害當(dāng)前25頁，總共56頁。PMN引起的組織損傷PMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循環(huán)的機(jī)械性阻塞，加重組織的缺血、缺氧；PMN來源的介質(zhì)在組織損傷中也起著重要作用，包括活性氧代謝產(chǎn)物（如羥基自由基、過氧化氫、單線態(tài)氧、超氧陰離子）、脂類介質(zhì)（白三烯和血小板活化因子等）、蛋白酶類（如彈性蛋白酶、膠原酶等）；TNF可促進(jìn)PMN聚集，并激活PMN產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重組織的損傷當(dāng)前26頁，總共56頁。凝血途徑的激活LPS、TNF、IL-1增加組織因子在內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的表達(dá)，繼之激活外源性凝血途徑；蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質(zhì)，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導(dǎo)致纖維蛋白沉積和血栓形成；TNF抑制蛋白C活化及血漿中纖溶酶原激活因子抑制物(PAI-1)的增多，導(dǎo)致抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性下降。當(dāng)前27頁，總共56頁。當(dāng)前28頁，總共56頁。當(dāng)前29頁，總共56頁。當(dāng)前30頁，總共56頁。當(dāng)前31頁，總共56頁。當(dāng)前32頁，總共56頁。當(dāng)前33頁，總共56頁。當(dāng)前34頁，總共56頁。炎癥介質(zhì)與效應(yīng)細(xì)胞的相互作用炎癥介質(zhì)自分泌現(xiàn)象炎癥反應(yīng)放大效應(yīng)當(dāng)前35頁，總共56頁。當(dāng)前36頁，總共56頁。膿毒癥:ANetworkof

CascadingEvents纖維蛋白溶解炎癥介質(zhì)感染TF抗炎介質(zhì)炎癥活化蛋白C蛋白C活化蛋白CTTMCOAGULATIONPAI-1T-PATAF-1損傷內(nèi)皮細(xì)胞Copyright?2001,EliLillyandCompany.Allrightsreserved.當(dāng)前37頁，總共56頁。HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsisCarvalhoAC,FreemanNJ.JCritIllness.1994;9:51-75;KidokoroAetal.Shock.1996;5:223-8;VervloetMGetal.SeminThrombHemost.1998;24:33-44.當(dāng)前38頁，總共56頁。感染性休克治療對策抗感染治療抗休克治療抗內(nèi)毒素治療抗炎癥介質(zhì)治療抗凝治療當(dāng)前39頁，總共56頁?？箖?nèi)毒素治療對策減少內(nèi)毒素的釋放抗內(nèi)毒素治療當(dāng)前40頁，總共56頁?？刂苾?nèi)毒素的大量釋放局部感染灶的處理抗生素的合理使用當(dāng)前41頁，總共56頁。局部感染灶的處理膿腫者應(yīng)予以切開排膿；醫(yī)用裝置的更換或去除；當(dāng)前42頁，總共56頁?？股亟閷?dǎo)的內(nèi)毒素釋放不同種類抗生素引起內(nèi)毒素釋放量不同不同藥物劑量引起內(nèi)毒素釋放量不同同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同當(dāng)前43頁，總共56頁?？箖?nèi)毒素治療干擾內(nèi)毒素合成抗內(nèi)毒素抗體殺菌性／通透性增強(qiáng)蛋白（BPI）中和內(nèi)毒素加速內(nèi)毒素清除：高密度脂蛋白（HDL）、血液濾過技術(shù)內(nèi)毒素拮抗劑(E5531)抗CD14單抗抑制細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前44頁，總共56頁。當(dāng)前45頁，總共56頁?？寡装Y介質(zhì)的治療抗TNF抗體抗IL-1Ra緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等當(dāng)前46頁，總共56頁?？寡装Y介質(zhì)治療存在的問題感染性休克仍然是一十分復(fù)雜的綜合征，其機(jī)制尚未完全闡明；臨床設(shè)計方案不夠合理，如基礎(chǔ)疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應(yīng)狀況等未完全考慮在內(nèi)；選擇用藥的時間、劑量也不清楚，在實(shí)際治療方案中所選時間往往偏遲；炎癥介質(zhì)拮抗劑容易導(dǎo)致體內(nèi)炎癥介質(zhì)減少，不能有效清除體內(nèi)細(xì)菌；炎癥介質(zhì)拮抗劑還能下調(diào)機(jī)體對炎癥的免疫反應(yīng)性，使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，易引起再度感染抗炎癥介質(zhì)治療的時機(jī)和劑量很難掌握當(dāng)前47頁，總共56頁。當(dāng)前48頁，總共56頁?？箖?nèi)毒素與抗炎癥介質(zhì)治療的比較LPS是革蘭陰性菌敗血癥的主要啟動子，且細(xì)菌內(nèi)毒素是細(xì)菌最主要的活性成分，完全清除對機(jī)體有益無害；隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實(shí)際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關(guān)鍵介質(zhì)已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應(yīng)用；炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1等的釋放是機(jī)體代償性炎癥反應(yīng)，為宿主防御功能的重要介質(zhì)，有利于入侵病原菌的清除。當(dāng)前49頁，總共56頁。制藥業(yè)對Sepsis的付出16家制藥公司在開發(fā)Sepsis的治療藥物方面進(jìn)行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個公司的不復(fù)存在：其中8家公司被大公司收購1家公司停止了有關(guān)Sepsis藥物的開發(fā)計劃，解散了所有的員工20世紀(jì)90年代，有4家公司的3期臨床試驗都以失敗而告終1家公司損失了1億多美元，關(guān)閉了2間生產(chǎn)工廠當(dāng)前50頁，總共56頁。新制劑的研制iNOS抑制劑組織因子通路抑制劑基因治療、寡聚肽治療當(dāng)前51頁，總共56頁。當(dāng)前52頁，總共56頁。當(dāng)前53頁，總共56頁?；罨鞍證抗凝血酶III組織因子通道抑制劑(TFPI)預(yù)防全身性凝血內(nèi)源性血栓調(diào)節(jié)劑EsmonCT.Immunologist.1998;6:84-9.VervloetMGetal.SeminThrombHemost.1998;24:33-44.當(dāng)前54頁，總共56頁。重組人活化蛋白C2001年11月FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Xigris，適應(yīng)證為治療有高度死亡危險的成年重癥膿毒癥患者蛋白C是人體自身存在的一種蛋白，活化后成為內(nèi)源性活化蛋白C維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥由無活性前體蛋白C通過凝血酶結(jié)合到凝血調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)化而來當(dāng)前55頁，總共56頁。增強(qiáng)纖溶活性