抗病毒藥物在兒科中的應(yīng)用

概述病毒是一類比較原始的、有生命特征的、能夠自我復(fù)制和嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞生物病毒的特點(diǎn)

形體微小，具有比較原始的生命形態(tài)和生命特征，缺乏細(xì)胞結(jié)構(gòu)；只含一種核酸，DNA或RNA；依靠自身的核酸進(jìn)行復(fù)制，DNA或RNA含有復(fù)制，裝配子代病毒所必須的遺傳信息；缺乏完整的酶和能量系統(tǒng)；嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生，任何病毒都不能離開寄主細(xì)胞獨(dú)立復(fù)制和增殖。當(dāng)前1頁，總共86頁。人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7000余種病毒，與人類相關(guān)的有40余種。病毒是人類最常見的病原體，傳染病中的70%以上的病毒所致。疫苗在控制病毒性傳染性方面取得巨大成就抗病毒藥物的研制取得一定成就傳統(tǒng)及新發(fā)病毒性傳染病仍危害著人類的健康當(dāng)前2頁，總共86頁。病毒的分類（1996，國(guó)際病毒分類委員會(huì)）7大類：dsDNA病毒ssDNA病毒DNA和RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒dsRNA病毒正鏈ssRNA病毒負(fù)鏈ssRNA病毒亞病毒因子等：類病毒、衛(wèi)星因子和朊病毒的總稱62個(gè)病毒科

當(dāng)前3頁，總共86頁。一些重要的病毒科及其主要特征核酸類型病毒科殼體對(duì)稱包膜殼體大?。╪m）殼粒數(shù)目宿主范圍dsDNA痘病毒科c+200~260×250~290（e）A皰疹病毒科I+100,180~200（e）162A虹彩病毒科I+130~180A桿狀病毒科H+40×300（e）A腺病毒科I-60×90252A乳多空病毒科I-95~5572A肌尾噬菌體科Bi-80×110,110（d）B長(zhǎng)尾噬菌體科Bi-60,150×8BssDNA絲桿噬菌體科H-6×900~1900B細(xì)小病毒科I-20~2512A雙粒病毒科I-18×30（成對(duì)顆粒）P微噬菌體科I-25~35B逆轉(zhuǎn)錄DNA和RNA嗜肝DNA病毒科c+28（core），42（e）42A花柳菜花葉病毒科I-5P逆轉(zhuǎn)錄病毒科I+100（e）A當(dāng)前4頁，總共86頁。一些重要的病毒科及其主要特征亞病毒因子等：類病毒、衛(wèi)星因子和朊病毒的總稱。a.對(duì)稱類型：I.二十面體；Ｈ.螺旋；C.復(fù)雜；Bi.雙對(duì)稱；b.螺旋殼體直徑（h）；有包膜毒粒直徑（e）；（d）第一個(gè)數(shù)字頭部直徑，第二個(gè)數(shù)字尾部長(zhǎng)度。c.宿主范圍：a.動(dòng)物；p.植物；b.細(xì)菌；核酸類型病毒科殼體對(duì)稱包膜殼體大?。╪m）殼粒數(shù)目宿主范圍dsRNA囊噬菌體科I+100（e）B呼腸孤病毒科I-70~8092A,PssRNA披膜病毒科I+45~75（e）32A黃病毒科冠狀病毒科H+14~16(h);80~160(e)A小RNA病毒科I-22~3232A光滑噬菌體科I-26~2732B雀麥花葉病毒科I-25P-ssRNA副粘病毒科H+18(h),125~250(e)B彈狀病毒科H+18(h),70~80×130~240A,P正粘病毒科H+9(h),80~120(e）A布尼亞病毒科H+2~2.5(h);80~100(e)A沙粒病毒科H+100~130(e)A當(dāng)前5頁，總共86頁。病毒的組成核酸和蛋白質(zhì)外殼病毒的復(fù)制

復(fù)制周期：分為五個(gè)階段

吸附穿入（胞飲、膜融合）脫殼生物合成（核酸復(fù)制和蛋白質(zhì)合成）裝配釋放當(dāng)前6頁，總共86頁。當(dāng)前7頁，總共86頁。既往認(rèn)為抗病毒藥物不會(huì)像抗生素能有效的抑制細(xì)菌復(fù)制那樣抑制病毒，病毒一旦侵入宿主細(xì)胞并在其中復(fù)制，對(duì)正常細(xì)胞的損傷將不可避免。以往的抗病毒藥物效果差且副作用大，故在病毒感染疾病中應(yīng)用少。進(jìn)來對(duì)病毒特性研究的深入、病毒的特異性酶的確認(rèn)、抗病毒藥物的研制和應(yīng)用有了較大的發(fā)展。當(dāng)前8頁，總共86頁。抗病毒藥物由于沒有完整的酶系統(tǒng)、核糖體、線粒體或其他細(xì)胞器等必需裝置，病毒無法進(jìn)行獨(dú)立繁殖（復(fù)制），必需寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)、酶等做為自身繁殖的必需物質(zhì)和能源。病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)復(fù)制周期分為吸附、傳入（膜融合、胞飲）、脫殼、生物合成（核算復(fù)制和蛋白質(zhì)合成）、裝配和釋放。

阻止病毒復(fù)制的任一環(huán)節(jié)便達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。當(dāng)前9頁，總共86頁?？共《舅幬锓诸愐?、按其藥理作用分抗DNA病毒藥物碘苷、環(huán)胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸、阿昔洛韋、伐昔洛韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、氟酸脫氧腺苷等抗RNA病毒藥物金剛烷胺、金剛乙胺、扎納米韋、奧司他韋、帕拉米韋、甲紅硫脲、嗎啉胍、去羥肌苷、扎西他濱、阿德福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉維丁、依非韋倫、沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫那韋、羅平那韋、Pleconaril等廣譜抗病毒藥

利巴韋林（三氮唑核苷）、干擾素等當(dāng)前10頁，總共86頁。二、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：核苷類及非核苷類

1、核苷類

嘧啶核苷類嘌呤核苷類利巴韋林

又名三氟唑核苷、病毒唑機(jī)制尚不完全清楚，主要為單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，阻礙病毒核酸合成。為廣譜抗病毒藥當(dāng)前11頁，總共86頁。

副作用大劑量長(zhǎng)期使用本藥可引起骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血）、肝臟損害（血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高）。應(yīng)避免盲目、超量給藥。溶血性貧血患兒肌肉或靜脈注射該藥可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為紅色丘疹、蕁麻疹、支氣管哮喘、輸液樣反應(yīng)等。改用霧化吸入可減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。生殖毒性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明利巴韋林可致畸，故孕婦（尤其是婦女妊娠早期）禁用。因個(gè)體差異，本藥可引起低血壓、視力模糊、頭暈、乏力等不量反應(yīng)，老年人慎用。國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)出通報(bào)，提醒特殊人群慎用利巴韋林。------育齡期婦女、嚴(yán)重貧血患者、胰腺炎患者、心臟病患者、肝腎功能不全的患者、老年人當(dāng)前12頁，總共86頁。2、非核苷類：鹽酸金剛烷胺、金剛乙胺、嗎啉胍、膦甲酸鈉、依非韋倫、奈韋拉平等金剛烷胺、金剛乙胺為飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物，僅制甲型流感病毒。嗎啉胍（病毒靈）為人工合成的雙胍類抗病毒藥，療效難以評(píng)價(jià)，現(xiàn)已少用。膦甲酸鈉直接結(jié)合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV。當(dāng)前13頁，總共86頁。

一、抗皰疹病毒感染正式命名常用名病毒亞科重要生物學(xué)性狀所致疾病人類皰疹病毒1型（HHV-1）單純皰疹病毒1型（HSV-1）α繁殖快，殺細(xì)胞性感染，感覺神經(jīng)節(jié)中潛伏唇皰疹、齦口炎、角膜結(jié)膜炎、腦炎等人類皰疹病毒2型（HHV-2）單純皰疹病毒2型（HSV-2）α同上生殖器皰疹、新生兒皰疹人類皰疹病毒3型（HHV-3）水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）α同上水痘、帶狀皰疹人類皰疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）γ淋巴細(xì)胞中繁殖與潛伏傳染性單核細(xì)胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等人類皰疹病毒5型（HHV-5）人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）β常在淋巴細(xì)胞、腎臟及分泌腺體中潛伏先天性巨細(xì)胞病、單核細(xì)胞增多綜合癥、間質(zhì)性肺炎、先天性畸形、肝炎人類皰疹病毒6型（HHV-6）人類皰疹病毒6型β同HCMV嬰兒急診、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制人類皰疹病毒7型（HHV-7）人類皰疹病毒7型β同HCMV未明確人類皰疹病毒8型（HHV-8）人類皰疹病毒8型γ同EBVKaposi肉瘤彌猴皰疹病毒1猿猴B病毒α同HSV脊髓炎、出血性腦炎當(dāng)前14頁，總共86頁。一、抗皰疹病毒感染核苷和核苷酸類阿昔洛韋/纈昔洛韋（阿昔洛韋的左旋纈氨酰酯鹽酸鹽）西多福韋泛西洛維、噴西洛維更昔洛韋/纈更昔洛韋無機(jī)磷酸鹽類膦甲酸鈉當(dāng)前15頁，總共86頁。1、抗HSV藥物：阿昔洛韋（ACV）機(jī)制：ACV經(jīng)HSV的胸苷激酶（TK）磷酸化為一磷酸鹽，進(jìn)而經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為三磷酸鹽，作為鳥嘌呤衍生物、競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶，而對(duì)宿主細(xì)胞的DNA多聚酶影響很小。當(dāng)前16頁，總共86頁。原發(fā)性HSV感染復(fù)發(fā)性HSV感染HSV感染臨床表現(xiàn)差異大，從輕者無癥狀，重者危及生命。皮膚粘膜的感染較多常見。HSV分為2型（HSV-1及HSV-2）HSV-1多引起面部及口腔感染HSV-2主要引起成人生殖器皰疹兩者均引起腦炎及全身彌漫性感染當(dāng)前17頁，總共86頁。唇皰疹：是HSV-1感染最常見的臨床表現(xiàn)原發(fā)性齦口炎：感染病毒后，25-30%兒童表現(xiàn)為原發(fā)性齦口炎，多為自限性，可持續(xù)10-14天復(fù)發(fā)性唇皰疹有研究顯示ACV可減輕癥狀、縮短病程和縮短排毒時(shí)間，但考慮到可能產(chǎn)生病毒耐藥株，故不推薦在正常兒童中使用。在免疫力低下的唇皰疹兒童中應(yīng)用ACVHSV腦炎及新生兒HSV感染：應(yīng)早期使用ACV當(dāng)前18頁，總共86頁。當(dāng)前19頁，總共86頁。當(dāng)前20頁，總共86頁。當(dāng)前21頁，總共86頁。其他抗HSV藥物

纈昔洛韋西多福韋泛西洛維/噴西洛維膦甲酸鈉等

僅在成人使用

當(dāng)前22頁，總共86頁。ACV耐受性及安全性較好常見副作用靜脈炎可逆性腎臟損害胃腸道反應(yīng)皮疹神經(jīng)毒性：最嚴(yán)重發(fā)生在腎功能損害的兒童，因腎臟排泄減少而致血藥濃度過高所致，在停藥后可恢復(fù)。表現(xiàn)為昏迷、意識(shí)模糊、幻覺、抽搐、舍及手足麻木感、震顫、全身倦怠感等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

當(dāng)前23頁，總共86頁。

耐藥性現(xiàn)已有抗ACV的HSV耐藥株出現(xiàn)，并有增加趨勢(shì)。HSV可通過胸苷激酶基因變異而逃避ACV的抗病毒作用當(dāng)前24頁，總共86頁。

一、抗皰疹病毒感染2、抗水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）感染常用抗VZV藥物：ACV當(dāng)前25頁，總共86頁。一、抗皰疹病毒感染原發(fā)性感染：水痘有數(shù)個(gè)研究顯示在健康兒童中，在水痘發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)口服ACV，可縮短及減輕發(fā)熱時(shí)間等全身癥狀、減少皮疹數(shù)、縮短出疹時(shí)間，但不能減少并發(fā)癥的發(fā)生，所以在他們中使用ACV仍有爭(zhēng)議。美國(guó)AAP建議健康兒童的水痘患兒，可以選用口服ACV。糖皮質(zhì)激素使用/免疫低下的兒童、母親在分娩前后7天內(nèi)患水痘的新生兒，均應(yīng)使用ACV。當(dāng)前26頁，總共86頁。復(fù)發(fā)性感染：帶狀皰疹在成人帶狀皰疹的研究顯示，出疹3天內(nèi)使用ACV，可減少皮疹、減輕疼痛及縮短病程。兒童該病少，不主張使用抗病毒藥物，但下列患兒應(yīng)使用ACV可能出現(xiàn)眼部皰疹的三叉神經(jīng)帶狀皰疹免疫低下者帶狀皰疹當(dāng)前27頁，總共86頁。其他抗VZV藥物西多福韋泛西洛維膦甲酸鈉

尚未用于兒童當(dāng)前28頁，總共86頁。一、抗皰疹病毒感染

3、抗巨細(xì)胞病毒（CMV）感染：CMV在人群中感染率較高，在發(fā)展中國(guó)家年長(zhǎng)兒及成人中，血清抗體顯示90-100%有既往CMV感染，在發(fā)達(dá)國(guó)家為50%。在健康人群，CMV感染多無癥狀，少數(shù)可表現(xiàn)為流感樣表現(xiàn)、傳染性單核細(xì)胞增多綜合征等，極少數(shù)病人（特別是免疫低下或免疫不成熟者）可引起嚴(yán)重感染如視網(wǎng)膜炎、肝炎和肺炎等。嬰兒可經(jīng)垂直傳播而獲得先天性感染，10-15%有癥狀，其中10%死亡，成活者多有嚴(yán)重的智力、運(yùn)動(dòng)和知覺障礙，最常見為感覺神經(jīng)性耳聾和智力延遲發(fā)育當(dāng)前29頁，總共86頁?？笴MV藥物：首選更昔洛韋機(jī)制：更昔洛韋在體內(nèi)的活性物質(zhì)為其三磷酸鹽，該鳥嘌呤衍生物能通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶摻入病毒的DNA內(nèi)而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止等機(jī)制抑制病毒對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主DNA聚合酶強(qiáng)當(dāng)前30頁，總共86頁。更昔洛韋用于以下CMV感染兒童治療有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的先天性感染：研究顯示該藥治療可改善聽力、生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)也有所改善、HIV/AIDS合并CMV感染患兒（尤其是視網(wǎng)膜炎患者）器官移植合并CMV感染者當(dāng)前31頁，總共86頁。更昔洛韋副作用骨髓抑制：最常見40%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少15%血小板減少2%出現(xiàn)貧血耐藥性在長(zhǎng)期更昔洛韋使用的兒童中可能出現(xiàn)當(dāng)前32頁，總共86頁。其他抗CMV藥物：僅在成人使用纈更昔洛韋西多福韋膦甲酸鈉等當(dāng)前33頁，總共86頁。二、抗呼吸道病毒感染

1、抗人呼吸道合胞病毒（RSV）感染RSV是引起3歲以下兒童下呼吸道感染最常見的病原體，每年致100萬以上的兒童住院治療，在早產(chǎn)兒、先天性心臟病等高危兒童中病死率較高。當(dāng)前34頁，總共86頁。（1）三氮唑核苷為核苷類似物，為廣譜抗病毒藥物，但對(duì)RNA病毒的作用遠(yuǎn)高于DNA病毒美國(guó)應(yīng)用霧化吸入治療兒童呼吸道合胞病毒感染，其臨床療效有爭(zhēng)議近c(diǎn)ohrear研究顯示三氮唑核苷可縮短機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間及減少RSV感染后喘息發(fā)作的次數(shù)當(dāng)前35頁，總共86頁。（2）RSV抗體靜脈用RSV免疫球蛋白（RSVIG）Palivizumab（帕利珠單抗，RSV單抗）Motavizumab當(dāng)前36頁，總共86頁。（2）RSV抗體靜脈用RSV免疫球蛋白（RSVIG）人血漿中提取RSV多克隆抗體在流行季節(jié)里，每月肌肉注射1次*3-5次，其可減少41%易感者住院對(duì)嚴(yán)重RSV感染的治療效果不明顯當(dāng)前37頁，總共86頁。Palivizumab（帕利珠單抗，RSV單抗）為針對(duì)RSV的F蛋白A抗原位點(diǎn)上的抗原決定簇的單克隆IgG抗體，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞第1個(gè)用于預(yù)防感染性疾病的單克隆抗體（1998年1月開始臨床應(yīng)用）抗病毒活性比RSVIG高20-30倍減少55%易感者住院顯著減少35周胎齡以內(nèi)出生的早產(chǎn)兒6月齡以內(nèi)的住院率顯著減少24月齡以內(nèi)有慢性肺部疾病患兒住院率顯著減少24月齡以內(nèi)有先天性心臟病患兒住院率美國(guó)兒科學(xué)會(huì)感染病委員會(huì)和胚胎及新生兒委員會(huì)于1999年共同作出建議，用于高危嬰兒和兒童預(yù)防RSV感染當(dāng)前38頁，總共86頁。Motavizumab：為第二代人源化單克隆抗體，與病毒F蛋白的親和力更強(qiáng)現(xiàn)正在三期臨床試驗(yàn)階段當(dāng)前39頁，總共86頁。2、抗流感病毒（含禽流感病毒）感染金剛烷胺和金剛乙胺金剛烷胺為1966年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗流感藥物，金剛乙胺為1993年批準(zhǔn)使用。為病毒M2膜蛋白抑制物，其機(jī)制是與流感病毒包膜M2蛋白離子通道結(jié)合，使病毒內(nèi)不能達(dá)到脫衣殼的酸性環(huán)境，從而使病毒不能被釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)，作用于病毒復(fù)制周期的早期。對(duì)甲型流感病毒有效對(duì)乙型流感病毒無效金剛乙胺病毒活性比金剛烷胺強(qiáng)4-10倍當(dāng)前40頁，總共86頁。該類藥已用于1歲以上兒童甲型流行性感冒的預(yù)防治療，可縮短發(fā)熱時(shí)間、縮短病程（約1天）、減少并發(fā)癥的發(fā)生、縮短排毒時(shí)間。在發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)開始使用效果較好當(dāng)前41頁，總共86頁。

副作用與劑量相關(guān)的胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、消化不良。2種藥物的胃腸道癥狀相似、較輕與劑量相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀焦慮、抑郁、失眠、注意力不集中金剛乙胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（2%）較金剛烷胺（10%）低癥狀在停藥后副作用消失金剛烷胺由腎臟分泌排泄，故腎臟功能異常者應(yīng)減量使用金剛乙胺由肝臟代謝、腎臟排泄，故肝功能異?；?和腎臟功能不全的均應(yīng)減量當(dāng)前42頁，總共86頁。耐藥性在使用金剛烷胺和金剛乙胺的患者中，有1/3患者產(chǎn)生耐藥。耐藥株可在家庭及社區(qū)傳播，導(dǎo)致預(yù)防和治療失敗。耐藥與病毒M2基因發(fā)生變異有關(guān)在美國(guó)2005年-2006年的流感流行期，耐金剛烷胺耐藥株廣泛流行，CDC已建議避免使用該藥當(dāng)前43頁，總共86頁。神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑奧塞米韋和扎那米韋甲型、乙型流感病毒均有效作用原理流感病毒血凝素與含糖蛋白的唾液酸結(jié)合，繼而進(jìn)入宿主細(xì)胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主細(xì)胞表面裝配成新的病毒顆粒，神經(jīng)氨酸酶能裂解病毒結(jié)合物唾液酸末梢的神經(jīng)氨酸殘基，使病毒從宿主細(xì)胞膜釋放并感染其他細(xì)胞。神經(jīng)氨酸酶是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原變異的影響，屬高度保守的活化區(qū)。奧塞米韋和扎那米韋為該酶抑制劑，能阻止病毒從感染細(xì)胞的釋放，這些病毒與呼吸道粘液中的糖蛋白結(jié)合而聚集死亡當(dāng)前44頁，總共86頁。奧塞米韋和扎那米韋均可用于流感的治療和預(yù)防。治療的流感患兒分別可縮短病程1-1.5天、1-2.5天發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)使用較24-48小時(shí)用效果更明顯30小時(shí)內(nèi)使用較安慰組癥狀緩解早3天易感者暴露后保護(hù)率分別為68%和72%當(dāng)前45頁，總共86頁。奧塞米韋副作用輕微胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），多發(fā)生在治療開始的兩天內(nèi)。神經(jīng)系統(tǒng)副作用不確切口服的生物利用度高達(dá)75%，在肝臟脂化為有生物活性的奧塞米韋羧化物，由腎小球?yàn)V過，腎小管分泌而排泄，腎臟功能異常者應(yīng)減量使用。扎那米韋副作用口服的生物利用度低，臨床上使用霧化制劑，10%的藥物吸收入血并以原型從腎臟排出副作用極少，但在氣道基礎(chǔ)疾病者可能引起氣管痙攣和肺功能降低腎臟功能異常者無需減量當(dāng)前46頁，總共86頁。耐藥性目前兒童中有耐奧塞米韋流感株的報(bào)道，在美國(guó)為5%，而在日本為18%。尚無耐扎那米韋病毒株的報(bào)道當(dāng)前47頁，總共86頁。3.抗腸道病毒藥物目前藥物只有普來可那立，其主要通過與腸道病毒的蛋白衣殼結(jié)合而干擾腸道病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和脫殼,具有廣譜抗微小RNA病毒活性。該藥口服生物利用度高，半衰期長(zhǎng),能滲透至腦脊液內(nèi)。常用于4?14歲腸道病毒性腦膜炎患兒。2.5mg/kg或5.0mg/kg，tid，連用7d。治療組早在服藥后24h就見到臨床效應(yīng)而明昆優(yōu)于對(duì)照組，病程縮短。副反應(yīng)少，可有惡心和腹痛。最近研究顯示，其可用于治療新生兒腸道病毒感染（耐受性好）。當(dāng)前48頁，總共86頁。4.復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤

（recurrentrespiratorypapillomatosis，RRP）Syme于1927年就已有詳細(xì)報(bào)告多見于5歲以下兒童，15歲以后少見。Ullman在1923年發(fā)現(xiàn)提取的瘤細(xì)胞可導(dǎo)致狗患同樣的腫瘤，故提出其病因?yàn)椴《靖腥?。目前認(rèn)為是因人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）6或11亞型感染所致當(dāng)前49頁，總共86頁。HPV（Humanpapillomaviruses）乳頭瘤病毒屬乳頭多瘤空泡病毒科雙聯(lián)DNA病毒新生兒娩出時(shí)吸入產(chǎn)道含HPV分泌物而感染當(dāng)前50頁，總共86頁。首先發(fā)現(xiàn)在會(huì)厭、喉部等上呼吸道，極少見下呼吸道是首先發(fā)生的部位。部分病人可自愈。2%-17%的喉部RRP患者，因病毒傳播而使病變向支氣管遠(yuǎn)端擴(kuò)散，此類病人易導(dǎo)致上呼吸道梗阻及治療上的并發(fā)癥。＜1%的病人擴(kuò)散至肺實(shí)質(zhì)，累及細(xì)支氣管、肺泡，因呼吸道末端的乳頭狀瘤可呈囊性表現(xiàn)，故雙肺多發(fā)的囊性或?qū)嵸|(zhì)性病變要考慮為肺內(nèi)播散。當(dāng)前51頁，總共86頁。復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤當(dāng)前52頁，總共86頁。當(dāng)前53頁，總共86頁。臨床表現(xiàn)聲嘶晚期可見喘鳴及氣管阻塞，放射學(xué)可見肺不張、肺炎、膿腫及支氣管擴(kuò)張等影像。診斷方法為內(nèi)鏡及活檢當(dāng)前54頁，總共86頁。外科手術(shù)輔助治療ɑ-干擾素阿昔洛韋利巴韋林西米替丁Mumpsvaccine西多福韋當(dāng)前55頁，總共86頁。三、抗肝炎病毒感染HBV、HCV感染為世界性的傳染病，全世界分別有3.5億人、1.7億人感染。是慢性肝病和肝細(xì)胞癌的主要病因兒童多通過母嬰傳播而獲得感染HBV垂直傳播的兒童中90%成為慢性感染1-5歲感染者中，25-50%成為慢性感染5歲以上感染兒童中，6-10%成為慢性感染?？笻BV藥物：IFN-ɑ、IFN-peg、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等?？笻CV藥物：IFN-ɑ、利巴韋林以上藥物在成人患者中有較多研究，并取得良好的效果當(dāng)前56頁，總共86頁。目前在兒童中能使用的藥物較成人有限美國(guó)等國(guó)家：IFN-ɑ、拉米夫定用于2歲以上兒童慢性乙肝的治療。IFN-ɑ或IFN-ɑ聯(lián)合利巴韋林治療3-17歲兒童丙型肝炎我國(guó)：IFN-ɑ、拉米夫定可用于12歲以上兒童慢性乙肝的治療當(dāng)前57頁，總共86頁。1.IFN-ɑ干擾素（IFN）一類非特異抗病毒、抗增殖、具有免疫調(diào)節(jié)活性的蛋白質(zhì)家族分型IFN-1：IFN-ɑ和IFN-β，由病毒感染后的有核細(xì)胞分泌IFN-ɑ主要有病毒感染后的白細(xì)胞分泌IFN-β成纖維細(xì)胞分泌IFN-2為抗原刺激或絲裂刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)物。作用機(jī)理：IFN素并無直接抗病毒活性，而是誘導(dǎo)感染細(xì)胞產(chǎn)生多種效應(yīng)蛋白以發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，還通過于免疫系統(tǒng)其它元件進(jìn)行錯(cuò)綜復(fù)雜相互作用而使宿主對(duì)感染產(chǎn)生一系列反應(yīng)。IFN是廣譜的抗病毒藥物，但對(duì)RNA病毒作用強(qiáng)于DNA病毒。當(dāng)前58頁，總共86頁。IFN-ɑ治療兒童乙型肝炎劑量為5~6MU/m2，每周3次，療程為24周。有效率在西方國(guó)家較高，為20~58%，而在亞洲國(guó)家較低，僅為3~17%。在轉(zhuǎn)氨酶增高的患兒中，有效率大致相同（分別為26%和22%）。當(dāng)前59頁，總共86頁。IFN-ɑ治療兒童丙型肝炎治療單一IFN-ɑ治療丙型肝炎的劑量為3MU/m2，每周3次，療程為48周。研究顯示在治療后持續(xù)有效率為36%對(duì)HCV-1所致丙型肝炎有效率為26%對(duì)HCV-2、HCV-3所致丙型肝炎有效率較高，達(dá)70%。當(dāng)前60頁，總共86頁。副作用流感樣反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛）胃腸道反應(yīng)等在治療的第一周較明顯，以后隨著治療的繼續(xù)而消失，很少因以上反應(yīng)而停藥。還可引起情緒障礙和骨髓抑制，嚴(yán)重者可導(dǎo)致停藥。當(dāng)前61頁，總共86頁。2.核苷類抗病毒藥利巴韋林與IFN-ɑ聯(lián)合使用治療丙型肝炎利巴韋林：15mg/kg/day口服IFN-ɑ：3mu/m2，每周3次療程48周聯(lián)合治療極大地提高了ɑ-干擾素的抗病毒效果利巴韋林治療后有效率為60%，持續(xù)有效率為50%利巴韋林常見副作用為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥等當(dāng)前62頁，總共86頁。3.核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：拉米夫定抑制HBV、HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶而抑制病毒的復(fù)制治療慢性乙型兒童劑量為3mg/kg（總量不超過0.1），療程至少1年。1年治療后HBeAg和HBV-DNA清除率為23%（對(duì)照組為13%），在ALT增高2倍兒童與效率為35%。該藥副作用少，耐受性好。長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生病毒耐藥，治療1年時(shí)，約19%患者產(chǎn)生YMDD變異HBV株，從而可引起HBV突變。當(dāng)前63頁，總共86頁。四.抗HIV藥物自1981年首次報(bào)道以來，HIV/AIDS在世界流行蔓延目前已造成超過3000萬人感染，其中230萬為15歲以下兒童，僅2006年有54萬兒童感染HIV。母嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要途徑嬰兒和兒童HIV感染約90%是通過母嬰傳播（垂直傳播及母乳喂養(yǎng)）而獲得。在生后1年內(nèi)，有35%死亡在生后2年內(nèi)，有53%死亡很少有兒童活到成人期當(dāng)前64頁，總共86頁。自從1987年第一個(gè)批準(zhǔn)使用的抗HIV藥物AZT使用以來，已有多種類型藥物使用于臨床并取得良好效果。在使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）治療的兒童中，死亡率降低5倍以下，90%以上的兒童可成活到成人期。當(dāng)前65頁，總共86頁。到2008年7月為止，有25種抗HIV藥物批準(zhǔn)使用，在兒童中使用的有16種（其中15種有兒童配方劑型）。根據(jù)抗病毒機(jī)理的不同，抗HIV藥物分為5類。當(dāng)前66頁，總共86頁。1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類似物為最早發(fā)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療艾滋病及其相關(guān)綜合征，減少機(jī)會(huì)性感染，可降低死亡率。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可作為逆轉(zhuǎn)錄酶的底物或競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑而阻止病毒的復(fù)制該類藥物主要是在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成5‘-三磷酸的活性代謝產(chǎn)物，與5‘-三磷酸核苷競(jìng)爭(zhēng)，通過逆轉(zhuǎn)錄酶整合入病毒DNA，引發(fā)病毒RNA鏈提前終止，從而抑制HIV的復(fù)制。當(dāng)前67頁，總共86頁。在兒童使用的NRTI包括司他夫定和齊多夫定（胸苷類似物）拉米夫定和恩曲他濱（胞苷類似物）地達(dá)諾新（腺苷類似物）阿巴卡韋（鳥苷類似物）另在成人使用的還有腺苷類似物替諾福韋，胞苷類似物扎西他賓。當(dāng)前68頁，總共86頁。2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTI進(jìn)入細(xì)胞后不需活化，可直接抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，作用于病毒復(fù)制的早期階段。已臨床使用的NNRTI依法韋侖奈韋拉平地拉夫定

前2種已用于兒童當(dāng)前69頁，總共86頁。3.蛋白酶抑制劑在HIV復(fù)制過程中，蛋白酶的主要作用是將gag和gag-pol等多聚蛋白產(chǎn)物裂解成較小的病毒所需要的結(jié)構(gòu)蛋白和酶類。PI能抑制這種酶的活性，而產(chǎn)生不成熟的、無傳染性的病毒，從而阻止病毒進(jìn)一步感染。這類藥物在兒童使用阿扎那韋福沙那韋洛匹那韋那非那韋利托那韋替拉那韋另外已在成人使用的還有：安潑那韋、沙奎那韋和印地那韋當(dāng)前70頁，總共86頁。4.融合抑制劑HIV的外殼蛋白gp120與宿主細(xì)胞受體CD4分子結(jié)合后，再與細(xì)胞輔助受體CCR5作用，HIV外殼蛋白gp41暴露并發(fā)生變構(gòu)而形成發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，為病毒與宿主細(xì)胞融合奠定基礎(chǔ)，使融合肽穿透靶細(xì)胞。目前批準(zhǔn)使用的恩夫韋地是人工合成的gp41上的一段多肽，長(zhǎng)度為36肽。在HIVgp120與宿主細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，與gp41內(nèi)與融合相關(guān)的肽段結(jié)合形成過渡性構(gòu)象，阻止病毒與細(xì)胞融合所需要的構(gòu)想，從而阻止病毒與細(xì)胞融合。該藥也獲準(zhǔn)在兒童使用。當(dāng)前71頁，總共86頁。5.輔助受體CCR5拮抗劑：新型的抗HIV藥物，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。最近獲準(zhǔn)使用的藥物為maraviroc尚未在兒童中使用當(dāng)前72頁，總共86頁。治療方案為：高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy，HAART）至少3個(gè)藥物聯(lián)合使用即2個(gè)NRTI+1個(gè)NNRTI或1個(gè)PI。當(dāng)前73頁，總共86頁。五、其他病毒感染微小RNA病毒：腸道病屬、鼻病毒屬、心病毒屬和口瘡病毒屬利巴韋林可能無效干擾素可能無效普拉康納利（pleconaril）當(dāng)前74頁，總共86頁。蛋白酶抑制劑：腸道病毒所屬微小核糖核酸病毒屬（Picornavirus）病毒的侵染細(xì)胞后，其基因組首先轉(zhuǎn)錄成1個(gè)前提蛋白多聚體，而該多聚體需要在病毒3C蛋白酶的裂解作用下才能產(chǎn)生其結(jié)構(gòu)蛋白和蛋白酶，完成整個(gè)生命周期。3C蛋白酶是Picornavirus病毒屬病毒復(fù)制所必需的特異性蛋白酶之一，同時(shí)對(duì)其基因組研究發(fā)現(xiàn)，編碼3C蛋白酶的基因序列高度保守。因此，3C蛋白酶就成為抗小RNA病毒藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)。當(dāng)前75頁，總共86頁。SARS-CoV利巴韋林可能無效干擾素可能無效LeungCW,ChiuWK.PaediatrRespirRev.2004Dec;5(4):275-88.TaiDY.AnnAcadMedSingapore.2007Jun;36(6):438-43.當(dāng)前76頁，總共86頁。Japaneseencephalitis利巴韋林可能無效干擾素可能無效GouldEA,SolomonT,MackenzieJS.AntiviralRes.2008Apr;78(1):140-9.DoesantiviraltherapyhavearoleinthecontrolofJapaneseencephalitis?當(dāng)前77頁，總共86頁?？共《舅幬镌趦嚎茟?yīng)用中的有關(guān)問題

1.正確診斷病毒性疾病首先需確定是否有活動(dòng)性病毒感染,其常用指際:①特異性IgM陽性和(或)雙份血清特異性IgG>4倍增高。為急性或活動(dòng)性病毒感染指標(biāo).但也有例外;②檢測(cè)病毒標(biāo)志:包括病毒顆粒、病毒抗原,復(fù)制型病毒基因如HBVDNA,CMVRNA;③病毒分離:為活動(dòng)性病毒感染診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)前78頁，總共86頁。其次，需確定活動(dòng)性病毒感染是否引起疾病。有些急性病毒感染引起明確的相關(guān)疾病，如HAV感染與急性黃疽肝炎;輪狀病毒感染與季節(jié)性嬰幼兒腹瀉，很容易作出相應(yīng)疾病診斷。有些疾病根據(jù)流行病學(xué)資料和臨床特點(diǎn)就能診斷，如麻瘆、水痘、幼兒急疹和手足口病等。但在一些慢性病毒感染時(shí),對(duì)所致疾病的認(rèn)識(shí)則較為復(fù)雜。