日本川崎病的治療指南演示文稿

年日本川崎病的治療指南演示文稿當(dāng)前1頁，總共60頁。1、何為川崎??？2、川崎病的診斷3、川崎病急性期治療指南4、川崎病急性期治療方法主要內(nèi)容當(dāng)前2頁，總共60頁。01川崎病何為川崎??？當(dāng)前3頁，總共60頁。川崎病Kawasakidisease，KD1、皮膚黏膜淋巴綜合癥2、全身性中、小動脈炎性病變3、表現(xiàn)為高熱、淋巴結(jié)腫大、黏膜皮膚損傷4、冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤5、嬰幼兒多見，80%在5歲以下6、病因及發(fā)病機(jī)制未明當(dāng)前4頁，總共60頁?；静±恝衿?，約1-9天，小動脈及其周圍呈現(xiàn)急性炎性改變，有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，動靜脈均受到累及，靜脈損傷較少。Ⅱ期，約10-21天，大中小動脈全層血管炎，包括內(nèi)、中、外膜均受到炎性細(xì)胞浸潤，伴水腫和壞死，彈力纖維和肌層斷裂，血管脆性增加，動脈壁無法承受其內(nèi)部壓力，特別是舒張壓，導(dǎo)致動脈壁腫脹、變形，嚴(yán)重時可形成血栓和動脈瘤。Ⅲ期，約28-31天，動脈炎癥逐漸消退，血栓和肉芽形成，纖維組織增生，內(nèi)膜增厚，鈣化，導(dǎo)致動脈部分或完全阻塞，動脈瘤進(jìn)一步發(fā)展。Ⅳ期，長達(dá)數(shù)年，病變逐漸愈合，心肌疤痕形成，阻塞的動脈可再通。KD的基本病理變化為全身性血管炎累及主動脈及其分支，好發(fā)于冠狀動脈，病變位置可以區(qū)別KD和其它血管炎綜合征。當(dāng)前5頁，總共60頁。主要特征KD的主要特征是冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤。大多數(shù)CAA發(fā)生在近側(cè)區(qū)及其分支，直徑≥8mm的CAA的動脈不太可能恢復(fù)到正常形態(tài)。右CAA可能導(dǎo)致阻塞或者再通，而左CAA可能發(fā)展到狹窄病變。在擴(kuò)張區(qū)的內(nèi)膜中層的內(nèi)彈性膜的破裂使動脈壁變得薄弱，冠狀動脈壓力直接導(dǎo)致其腫脹。而在極少數(shù)情況下，動脈瘤可能會在腋窩或腹主動脈分支發(fā)展。在KD急性期，血管炎通常在發(fā)病后第7天惡化。而在輕度的疾病中，脈管系統(tǒng)通常在2-3周恢復(fù)正常。當(dāng)前6頁，總共60頁。02川崎病川崎病的診斷當(dāng)前7頁，總共60頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)周圍肢體的變化：急性期掌趾紅斑，手足硬性水腫，恢復(fù)期指趾端膜狀蛻皮；多形性紅斑；眼結(jié)合膜充血，非化膿性；唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭呈草莓舌；頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大。不明原因發(fā)熱5天以上，伴下列5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中4項(xiàng)者，排除其他疾病后，即可診斷為川崎病如果5項(xiàng)主要表現(xiàn)只具備3項(xiàng)或3項(xiàng)以下，則需經(jīng)超聲心動圖證實(shí)有冠狀動脈擴(kuò)張或冠狀動脈瘤，才可確診。當(dāng)前8頁，總共60頁。不完全川崎病事實(shí)上，約有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5個或更多的主要癥狀，在排除其他情況下，而又懷疑KD者，可以被診斷為不完全KD。因?yàn)樾难墚惓Ｔ诓煌耆獽D患者中并不罕見，尤其是當(dāng)發(fā)熱存在時，CAL的發(fā)生發(fā)展并不少見，因此，即使患者少于5個上述癥狀，也應(yīng)該進(jìn)行KD評估，而不應(yīng)視為輕度病情。不完全KD的診斷不能僅依據(jù)KD的主要癥狀，例如，嬰幼兒卡介苗接種部位在1年內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)紅和結(jié)痂以及≥4歲的兒童出現(xiàn)的多灶性頸淋巴結(jié)腫大都是KD的特征。當(dāng)前9頁，總共60頁。03川崎病川崎病急性期治療指南當(dāng)前10頁，總共60頁。目的指南的主要目的除了提供發(fā)病機(jī)理和治療的最新醫(yī)療信息外，還有助于對特定疾病或癥狀提供及時和適當(dāng)?shù)脑\斷和治療。但是，除了準(zhǔn)則里提供的建議，其他的治療方案也是需要的，因此在治療時不應(yīng)完全依賴準(zhǔn)則。治療方法的選擇是依據(jù)醫(yī)療情況的綜合分析，包括患者的狀況、治療的選擇、以及疾病的嚴(yán)重程度。當(dāng)前11頁，總共60頁。現(xiàn)況自從IVIG被批準(zhǔn)后，各項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)IVIG治療的療效和安全性。自IVIG治療引進(jìn)日本后，冠狀動脈病變的發(fā)病率已逐年下降。但是，巨大冠狀動脈瘤的發(fā)生率幾乎保持不變，這強(qiáng)調(diào)突出了對于耐IVIG患者及時的二、三線治療的重要性。在本指南中，除修訂建議的治療方法，包括第一，二和三線藥物外，還特別側(cè)重于尚未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物，例如在以前的準(zhǔn)則中沒有被提到的新的治療劑，如英夫利昔單抗（IFX）、環(huán)孢菌素A（CSA），或甲氨蝶呤（MTX）。在此版本中，根據(jù)日本以及國內(nèi)外收集的數(shù)據(jù)，也明確提出風(fēng)險(xiǎn)/利益。目前對于耐IVIG患者還沒有一個能夠被廣泛接受的治療。而且，即使是同一種藥物，不同患者的治療方案也是不同的。因此，我們必須因人而異，采取最佳的治療方法，以達(dá)到最佳治療效果。當(dāng)前12頁，總共60頁。證據(jù)等級根據(jù)研究設(shè)計(jì)等級（類別）1Ⅰa類，系統(tǒng)評價，薈萃分析Ⅰb類，隨機(jī)對照試驗(yàn)Ⅱa級，非隨機(jī)對照試驗(yàn)Ⅱb類，其他類實(shí)驗(yàn)研究Ⅲ類，非實(shí)驗(yàn)報(bào)告（對比研究，相關(guān)研究，案例研究）Ⅳ類，專家和權(quán)威人士組成的委員會的建議根據(jù)療效分類（級）2A級，強(qiáng)烈推薦B級，推薦C級，推薦，但證據(jù)是不確定的D級，禁忌最近臨床指南提供的證據(jù)等級通常是基于研究設(shè)計(jì)和報(bào)告的有效性。本準(zhǔn)則將在審查了各種治療現(xiàn)有的證據(jù)時使用這些分類系統(tǒng)。當(dāng)前13頁，總共60頁。KD急性期治療的主要目標(biāo)是快速抑制炎癥反應(yīng)，最大限度地降低CAL發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。組織學(xué)研究表明，動脈炎通常在KD發(fā)病后8-9天出現(xiàn)，因此，都應(yīng)在發(fā)病7天內(nèi)給予IVIG治療，以抑制動脈炎，加快退熱和炎癥標(biāo)志物的正?；?。不完全KD患者也應(yīng)在診斷KD后盡快使用IVIG治療，尤其是在存在發(fā)熱的情況下。在給予IVIG治療后的48h內(nèi)，大約有80%的患者發(fā)熱可以降低至≤37.5℃。在給予1g/KgIVIG再治療后，約有40%的耐IVIG患者發(fā)熱可以降低至≤37.5℃。如果在給予IVIG治療48h后仍持續(xù)發(fā)熱，則應(yīng)被視為耐IVIG。而在此類患者中，CAA的預(yù)防很大程度上可能取決于后續(xù)治療。KD急性期的治療當(dāng)前14頁，總共60頁。并發(fā)癥的治療在KD急性期，除了CAL外，還可能存在其他心血管并發(fā)癥，包括心肌炎，心包積液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。對于這些并發(fā)癥以及心功能不全或心力衰竭，應(yīng)采取特定處理。此外，還需要對全身并發(fā)癥進(jìn)行特定的治療，例如水腫，低蛋白血癥，電解質(zhì)失衡（即低鈉血癥），麻痹性腸梗阻，肝功能障礙，膽囊炎，意識障礙，抽搐，貧血，腹瀉，嘔吐，和脫水。在大劑量IVIG注射時，必須小心謹(jǐn)慎，防止容量負(fù)荷過重，導(dǎo)致心力衰竭。當(dāng)前15頁，總共60頁。耐IVIG患者的治療如果發(fā)熱持續(xù)或在一線治療24h后發(fā)熱復(fù)發(fā)，可選擇二線治療。目前二線治療方案包括免疫球蛋白再治療，靜脈注射甲潑尼龍沖擊，潑尼松龍，英夫利昔單抗，烏司他丁，環(huán)孢素A，甲氨蝶呤和血漿置換。目前，最常用的二線治療是免疫球蛋白再治療，有時也可聯(lián)合其它藥物使用。目前，關(guān)于類固醇，生物制劑，或免疫抑制劑等藥物的安全性仍然存在爭議，這些藥物對嬰兒有長期副作用的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究指出在使用類固醇后巨大動脈瘤的發(fā)病率很高。有研究報(bào)告指出，一些患者在使用類固醇后發(fā)生冠狀動脈破裂，因此，我們在使用類固醇之前應(yīng)該慎重考慮該KD患者是否已經(jīng)存在CAA。因此，考慮到這些副作用和CAA形成的可能性，在使用前應(yīng)該仔細(xì)的做一個風(fēng)險(xiǎn)/效益評估。當(dāng)前16頁，總共60頁。選擇最佳治療方案為了減少一線治療后耐IVIG產(chǎn)生和CAA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該合理利用預(yù)測模型來考慮風(fēng)險(xiǎn)分層和對耐IVIG高風(fēng)險(xiǎn)患者采取更積極的初始治療。目前，對于耐IVIG患者應(yīng)采取2g/Kg/天IVIG聯(lián)合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治療。如果這些治療對患者無效，則應(yīng)將三線治療升級為二線治療。當(dāng)前17頁，總共60頁。如果病人的風(fēng)險(xiǎn)評估提示為嚴(yán)重KD（如疑似耐IVIG患者），號標(biāo)記的二線療法可以作為一線治療，號標(biāo)記的三線治療可用作二線治療。KD診斷發(fā)熱無發(fā)熱2g/KgIVIG+30-50mg/Kg/天ASA5mg/Kg

ASA，一次，有動脈瘤的患者根據(jù)嚴(yán)重程度，加用抗血小板藥和抗凝藥在使用IVIG后24h內(nèi)退熱，且無復(fù)發(fā)在使用IVIG后24h內(nèi)發(fā)熱持續(xù)存在或復(fù)發(fā)通過風(fēng)險(xiǎn)評分對病人分層。對于疑似耐IVIG患者，一線治療應(yīng)包括2mg/Kg/天的PSL或30mg/Kg的IVMP，加上IVIG和ASA。ASA減量至5mg/Kg/天，對于有動脈瘤的患者，根據(jù)嚴(yán)重程度，加用抗血小板藥和抗凝藥IVIG再治療15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-PSL逐漸減量）2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐漸減量）5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持續(xù)3-4天至1周）緩解無復(fù)發(fā)IVIG再治療發(fā)熱持續(xù)存在或復(fù)發(fā)15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-隨后PSL）可以使用以上任一種除IFX外治療作為額外治療藥2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐漸減量）5mg/KgIFX（一次）4mg/Kg/天CsA，口服或靜脈給藥（10-14天）5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持續(xù)3-4天至1周）持續(xù)3-5天的血漿置換（1-1.5X循環(huán)血量）緩解無復(fù)發(fā)額外治療后發(fā)熱持續(xù)存在或復(fù)發(fā)ASA減量至5mg/Kg/天，對于有動脈瘤的患者，根據(jù)嚴(yán)重程度，加用抗血小板藥和抗凝藥ASA減量至5mg/Kg/天，對于有動脈瘤的患者，根據(jù)嚴(yán)重程度，加用抗血小板藥和抗凝藥緩解無復(fù)發(fā)ASA減量至5mg/Kg/天，對于有動脈瘤的患者，根據(jù)嚴(yán)重程度，加用抗血小板藥和抗凝藥（在血液化驗(yàn)和超聲心動圖的基礎(chǔ)上，仔細(xì)評估對IVIG的需要）（以下治療方法可以單用或合用，根據(jù)病人的情況和各醫(yī)療中心的指南而定）（以下治療方法可以單用或合用，根據(jù)病人的情況和各醫(yī)療中心的指南而定）當(dāng)前18頁，總共60頁。04川崎病川崎病急性期治療方法當(dāng)前19頁，總共60頁。免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，對于急性期KD的最有效的抗炎治療為靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。在發(fā)病10日內(nèi)一次性給予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的發(fā)生率（圖2）。有研究表明，在日本的1991-2000年間，平均每兩年內(nèi)的KD的死亡數(shù)量為51例，而在2001-2010年間，由于引進(jìn)使用2g/kg的IVIG，死亡數(shù)量下降至19例，下降了60%以上。IVIG當(dāng)前20頁，總共60頁。作用機(jī)制由于KD的病因還未完全明確，所以對于IVIG的治療機(jī)制目前仍然是猜測的，因此列出了目前的一些猜測的作用機(jī)制。4.T細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞因子的產(chǎn)生中和T細(xì)胞超抗原調(diào)控細(xì)胞凋亡5.樹突狀細(xì)胞的作用抑制分化和成熟調(diào)節(jié)炎性因子的產(chǎn)生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗體產(chǎn)生以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合引起的噬菌作用的加速（親菌素作用）抑制炎癥相關(guān)基因S100的mRNA抑制由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CCR2基因表達(dá)的MCP-1受體CCR2，C-C趨化因子受體2型;FcγRIIB，F(xiàn)cγIIB受體;FcRn，新生兒Fc受體;IVIG，靜脈內(nèi)免疫球蛋白;MCP-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1。

1.Fc受體介導(dǎo)的效果巨噬細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞上的Fc受體阻斷抗體依賴性細(xì)胞毒性抑制FcγRIIB受體的誘導(dǎo)促進(jìn)抗體清除以阻斷新生兒Fc受體2.抗炎作用減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷減少免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化中和微生物毒素減少類固醇的需求基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)作用3.B細(xì)胞和抗體的作用突發(fā)骨髓B細(xì)胞所有組成成分的控制通過Fcγ受體信號陰性抗體產(chǎn)生的選擇性下調(diào)/上調(diào)通過特異型抗體中和自身抗體循環(huán)IVIG當(dāng)前21頁，總共60頁。適應(yīng)癥參照日本川崎病研究組建議，采用原田計(jì)分法，在發(fā)病的7天內(nèi)觀察，每項(xiàng)1分，4分以上為IVIG的適應(yīng)癥。WBC>12×109/L血小板計(jì)數(shù)<350×109/LCRP強(qiáng)陽性（>4.0mg/dl）Hct<0.35血漿白蛋白<35g/L年齡≤12個月男性IVIG當(dāng)前22頁，總共60頁。處理方法及用量始療：通常在KD發(fā)病7天內(nèi)給予IVIG。劑量：急性KD建議IVIG劑量為每日2g/Kg，一次性給藥；或者每日1g/Kg，連續(xù)用1或2天，改為一次性給藥；或者每日200-400mg/Kg，連續(xù)3-5天，分次給藥。方法：在予以每日1g/Kg時，如果在第一天就能看到臨床療效，就可能沒必要繼續(xù)治療到第二天。對于每日2g/Kg的一次性給藥方案，在給藥后的第30-60分鐘內(nèi)必須采取較慢的輸注速率并密切監(jiān)測，因?yàn)榭赡軙霈F(xiàn)過敏反應(yīng)，如果在治療的第1小時內(nèi)（平均速率=0.01mg/Kg每分鐘，最大速率<0.03mg/Kg每分鐘）未出現(xiàn)不良反應(yīng)，那么就可以在12-20h內(nèi)靜脈滴注完，輸注速率不可過快，因?yàn)榭赡軙?dǎo)致心功能不全，出現(xiàn)容量超負(fù)荷，輸注過程中要仔細(xì)觀察患者血流動力學(xué)。IVIG當(dāng)前23頁，總共60頁。耐IVIG患者的IVIG再治療在予以2g/KgIVIG一線治療的KD患兒中，大約有15-20％的患兒出現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱（日本在第21次KD全國調(diào)查中占16.6%），而對于這類患者的最佳二線治療仍然存在很多爭議。第21次KD全國調(diào)查顯示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被給予IVIG治療，IVIG聯(lián)合類固醇治療占29.0％，IFX治療占4.3％，免疫抑制劑治療占3.7％，以及PE治療占2.2％。大約有一半的患者經(jīng)單獨(dú)IVIG再治療仍然有效。近年來，為了評估耐IVIG出現(xiàn)的可能性，提出了許多評分系統(tǒng)。分界得分小林計(jì)分法（≥5分；76%敏感，80%特異性）

Na≤133mmol/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早2AST≥100IU/L2中性粒細(xì)胞百分比≥80%2

CRP≥10mg/dL1血小板計(jì)數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤12月1江上計(jì)分法（≥3分；78%敏感，76%特異性）

ALT≥80IU/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早1

CRP≥8mg/dL1血小板計(jì)數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤6月1佐野計(jì)分法（≥2分；77%敏感，86%特異性）AST≥200IU/L1總膽紅素≥0.9mg/dL1CRP≥7mg/dL1IVIG當(dāng)前24頁，總共60頁。有研究表明，在7259名接受IVIG治療的患者中，有484至697例發(fā)生不良反應(yīng)（9.6％），其中只有68至78例發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（1.1％）。SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:1369–75.副作用副作用發(fā)病數(shù)百分比（%）肝功能異常690.95肝酶試驗(yàn)結(jié)果異常400.55瘙癢、疹781.07低體溫500.69低血壓190.26無菌性腦膜炎190.26蒼白150.21發(fā)紺140.19心力衰竭130.18休克130.18四肢厥冷130.18溶血性貧血40.06Ig治療KD的副作用的后市場調(diào)查（治療數(shù)目：7259）IVIG當(dāng)前25頁，總共60頁。雖然IVIG的副作用很少見，但也可能出現(xiàn)，包括治療后寒戰(zhàn)和寒戰(zhàn)，休克（如發(fā)紺和低血壓），過敏反應(yīng)，無菌性腦膜炎，溶血性貧血，肝功能障礙，黃疸，急性腎功能衰竭，血小板減少癥，和肺水腫。因此，在開始治療時和輸液速度增加時，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)冷漠、發(fā)抖、意識改變、發(fā)紺、低血壓和休克。而且，在急性KD期間很有可能發(fā)生心功能不全甚至急性心臟衰竭，所以應(yīng)密切注意患者的生命體征，并預(yù)防突然出現(xiàn)循環(huán)血量增加。高發(fā)病率罕見全身性的疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面部紅斑過敏反應(yīng)系統(tǒng)性副作用食欲不振、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肢腫普通感冒癥狀、過敏反應(yīng)、眼斂水腫神經(jīng)頭痛、偏頭痛、頭暈無菌性腦膜炎、乏力、感覺異常呼吸呼吸短促、咳嗽、支氣管痙攣胸膜（腔）積液、輸血相關(guān)性肺疾病、肺水腫心血管低血壓、高血壓、胸痛心律不齊、心肌梗塞胃腸食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉味覺障礙腎臟腎小管疾病、腎衰竭皮膚蕁麻疹、紅斑、丘疹、瘙癢多形滲出性紅斑血液溶血血栓栓塞、高粘滯綜合癥、白細(xì)胞減少癥IVIG當(dāng)前26頁，總共60頁。注意事項(xiàng)下列患者應(yīng)該慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能會發(fā)生過敏反應(yīng)。2.腎損傷者：可能會導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步受損。3.有或既往有腦或心血管損害史者：如果高劑量的IVIG輸注速率過快，可能會使血液粘度增加，導(dǎo)致血栓栓塞，如腦?；蛐募」Ｋ?。4.有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)者：快速輸注高劑量的IVIG可能會增加血液黏稠度，并導(dǎo)致血栓栓塞。5.患有溶血性貧血，失血性貧血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人類細(xì)小病毒B19后，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的全身反應(yīng)，如發(fā)燒和突然性或持續(xù)性貧血。6.心功能不全者：大劑量丙種球蛋白有可能導(dǎo)致心功能不全或加劇現(xiàn)有的心臟衰竭。

IVIG當(dāng)前27頁，總共60頁。證據(jù)等級IVIG作為一線治療：Ia類，A級。對于耐IVIG的患者的IVIG再治療：Ⅲ類，B級。IVIG和類固醇的聯(lián)合治療作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級。IVIG當(dāng)前28頁，總共60頁。作用機(jī)制11、抑制由糖皮質(zhì)激素受體而引起炎癥蛋白的轉(zhuǎn)錄；2、抑制免疫細(xì)胞和由于非基因組活動所產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，如改變細(xì)胞膜的功能等。適應(yīng)癥1、經(jīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、IVMP可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2甲基強(qiáng)的松龍沖擊靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（IVMP）作用強(qiáng)大，能夠快速發(fā)揮的免疫抑制作用，較少引起電解質(zhì)失衡。IVMP當(dāng)前29頁，總共60頁。治療方法和劑量3對于腎臟疾病或結(jié)締組織疾病的患者，IVMP的標(biāo)準(zhǔn)劑量是20-30mg/KgIVMP，靜脈滴注2-3小時，每天給予一次，連續(xù)1-3天。而對于KD的患者，要分情況處理：1、聯(lián)合IVIG作為一線治療：一次性給予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二線治療：每天一次性給予30mg/KgIVMP，連續(xù)1-3天。因?yàn)镮VIG的半衰期只有3h，因此，有報(bào)道提示可以每天給予1-2mg/kg的IVMP聯(lián)合PSL，逐漸減量，持續(xù)1-3周。MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:479–84.IVMP當(dāng)前30頁，總共60頁。副作用4竇性心動過緩（6-82％），高血壓（10-91％），高血糖癥（6-55％）和低溫（6-9％）。因此，在IVMP治療期間必須監(jiān)測患者的生命體征?？山o予H2受體阻滯劑和/或其它抗酸劑以避免胃腸道潰瘍的發(fā)生，也可給予肝素預(yù)防血栓形成。證據(jù)等級聯(lián)合IVIG作為所有KD患者的一線治療：Ib類，C級聯(lián)合IVIG作為可疑耐IVIG的KD患者的一線治療：Ib類，B級作為耐IVIG患者的二線治療：IIb類，B級5IVMP當(dāng)前31頁，總共60頁。作用機(jī)制11、通過細(xì)胞質(zhì)類固醇受體，PSL抑制炎性細(xì)胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。2、通過PSL抑制炎性細(xì)胞因子，趨化因子，以及細(xì)胞粘附分子抑制炎癥。3、此外，PSL刺激機(jī)體產(chǎn)生抗炎蛋白如脂皮質(zhì)蛋白，IL-1受體拮抗劑，β-2腎上腺素能受體和IκB激酶。

潑尼松龍適應(yīng)癥1、經(jīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、PSL可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2潑尼松龍（PSL）具有強(qiáng)大的抗炎作用，可以快速解決由KD引起的血管炎，從而抑制了冠狀動脈重塑的潛在風(fēng)險(xiǎn)。PSL當(dāng)前32頁，總共60頁。治療方法和劑量31、發(fā)熱期間：與IVIG聯(lián)合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次給藥，靜脈注射。2、退熱或一般情況改善后：PSL改口服。3、CRP正?；螅撼跏济咳?mg/Kg的PSL，分三次給藥，持續(xù)5天。如果發(fā)熱未復(fù)發(fā)，PSL劑量改為每日1mg/Kg，分兩次給藥，持續(xù)5天，然后PSL劑量降為每日0.5mg/Kg，一次性給藥，持續(xù)5天。如果在減少劑量后發(fā)熱復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合考慮其他治療，如增加PSL劑量，IVIG再治療，或其他治療。發(fā)熱復(fù)發(fā)常見于PSL劑量從2mg/Kg減少至1mg/Kg后4-5天內(nèi)。KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:1613–20.PSL當(dāng)前33頁，總共60頁。副作用4滿月臉（絕大多數(shù)），退熱后低溫，休克（0.08％），感染（2.54％），股骨頭缺血性壞死?。?.36％），胃腸穿孔（0.02％），胃腸道出血（0.80％），胃腸道潰瘍（0.02％），糖尿?。?.95％），后囊下白內(nèi)障（0.09％），胰腺炎（0.03％），充血性心臟衰竭（0.02％），和肝功能受損（1.21％），以及循環(huán)衰竭，心律失常，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，骨質(zhì)疏松癥，肌病，血栓，顱內(nèi)壓增高，癲癇發(fā)作，精神功能異常，青光眼，中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，食管炎，及黃疸（發(fā)生率不詳）。PSL當(dāng)前34頁，總共60頁。禁忌癥51、伴感染且抗微生物制劑無效者，如全身性真菌??；2、嚴(yán)重感染伴腎功能下降或慢性腎功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。證據(jù)等級IVIG聯(lián)合PSL作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級；耐IVIG患者的二線治療：IIb類，C級。6PSL當(dāng)前35頁，總共60頁。作用機(jī)制11、中和可溶性TNF-α，以及阻斷TNF-α與TNF受體（p55和p75）；2、與表達(dá)在TNF-α生產(chǎn)細(xì)胞表面的膜相關(guān)TNF-α相結(jié)合，包括通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)凋亡以及抑制TNF-α產(chǎn)生；3、解離已經(jīng)與受體結(jié)合的TNF-α。適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2英夫利昔單抗川崎病患者的腫瘤壞死因子α（TNF-α）血清濃度升高，而英夫利昔單抗（IFX）通過抑制TNF-α的產(chǎn)生而達(dá)到抑制炎癥的作用。治療方法和劑量3IFX的半衰期約9.5天，通常一次性給予5mg/Kg的IFX溶入200-500毫升的鹽水內(nèi)，靜脈滴注至少2小時。IFX當(dāng)前36頁，總共60頁。副作用4輸液相關(guān)反應(yīng)：因?yàn)镮FX是嵌合單克隆抗體，可能引起過敏性反應(yīng)。因此，要嚴(yán)密觀察患者的癥狀，如發(fā)熱，皮疹，皮膚瘙癢，頭痛，以及定期監(jiān)測患者的生命體征。有的患者會在反復(fù)使用IFX≥3天后出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，包括肌痛，皮疹，發(fā)熱，乏力，關(guān)節(jié)痛，皮膚瘙癢，手和臉浮腫，吞咽困難，蕁麻疹，咽部疼痛，和頭痛。對兒童嚴(yán)重的不利影響和抗TNF-α治療的禁忌癥嚴(yán)重的不利影響治療部位的反應(yīng)過度輸液反應(yīng)水痘感染潛伏感染（肺結(jié)核等）神經(jīng)脫髓鞘疾?。ǘ喟l(fā)性硬化癥等）神經(jīng)精神副作用疲勞，頭痛，眩暈，抑郁，焦慮疼痛放大綜合征惡性腫瘤免疫原性禁忌癥絕對禁忌癥活動性感染反復(fù)感染和慢性感染史現(xiàn)有的未經(jīng)治療的肺結(jié)核多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎與阿那白滯素聯(lián)合使用（抗IL-1受體拮抗劑）活動或近期（前10年）惡性腫瘤（除皮膚腫瘤）相對禁忌癥妊娠，哺乳

HIV，HBV，或HCV病毒感染IL，白細(xì)胞介素

IFX當(dāng)前37頁，總共60頁。注意事項(xiàng)51、如果患者在2個月內(nèi)有過除卡介苗外的活疫苗接種，或者在1個月內(nèi)有麻疹風(fēng)疹，腮腺炎，或水痘的疫苗，則應(yīng)推遲IFX使用?；顒有愿腥敬嬖谡呓故褂谩?、心功能不全及惡性腫瘤患者慎重使用。3、脫髓鞘疾病患者及過敏者禁止使用。4、乙肝病毒攜帶狀態(tài)和慢性病毒性肝炎存在者避免使用，活動期丙肝者禁止使用，因此IFX治療前建議請小兒肝病專家會診。證據(jù)等級治療耐IVIG患者：IIB級，C級。6IFX當(dāng)前38頁，總共60頁。作用機(jī)制1通過穩(wěn)定溶酶體膜，抑制包括胰蛋白酶在內(nèi)的多種降解蛋白的釋放。抑制炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，例如TNF-α。阻斷中性粒細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的彈性蛋白酶，并且使其在釋放時失活。去除氧自由基并且減少細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附因子的活動。烏司他丁是一種人尿胰蛋白酶抑制劑，從人的尿液中提取，其主要作用是減少由蛋白質(zhì)水解、水腫、壞死和出血引起的炎癥性的血管損傷。烏司他丁適應(yīng)癥耐IVIG患者。初始治療時與IVIG合用。用作KD治療的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2UTI當(dāng)前39頁，總共60頁。治療方法和劑量3盡管小兒的最佳劑量還未確定，但是有相關(guān)報(bào)導(dǎo)表明靜脈滴注5000U/kg，每天3–6次，每劑不超過50000U，持續(xù)3-4天。烏司他丁在以300000U/10mL靜脈滴注時，半衰期只有40分鐘。烏司他丁被正式用于治療下列兩種情況：(1)急性胰腺炎早期（成人劑量25000–50000U，靜脈滴注，每天1-3次，之后劑量減量）；（2）急性循環(huán)衰竭（成人劑量100000U，靜脈滴注，每天1-3次）。UTI當(dāng)前40頁，總共60頁。副作用4過敏性休克：如果病人有既往藥物過敏史、對含明膠的產(chǎn)品的過敏史或有烏司他丁既往過敏史的，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。其他副作用：肝功能異常(0.5%)、白細(xì)胞減少癥(0.2%)、皮疹,瘙癢(0.1%),腹瀉(0.1%)、血管痛(0.1%)、AST和ALT增加、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，和注射部位血管疼痛。如果烏司他丁和丙種球蛋白從相同的路徑給藥，藥物混合后會變得白色渾濁。為了避免這種情況，需要用不同的靜脈輸液路徑給藥?；蛘?，可以先暫停丙種球蛋白輸入，用生理鹽水沖管后輸入烏司他丁，之后再繼續(xù)輸入丙種球蛋白。證據(jù)等級5一線治療IVIG加烏司他?。篒Ia類，B級耐IVIG患者：IIb類，C級。UTI當(dāng)前41頁，總共60頁。作用機(jī)制1CsA阻礙抑制鈣依賴磷酸酶，從而阻礙信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。通過去甲基化NFAT、IL-2基因的轉(zhuǎn)錄因子，阻斷NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，同時也抑制細(xì)胞因子如IL-2的生成。環(huán)孢霉素A三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通過鈣依賴磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子串聯(lián)抑制T細(xì)胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能會產(chǎn)生更多的炎癥因子，如IL-2。因此，ITPKC是一種參與形成耐IVIG和CAA進(jìn)展的關(guān)鍵基因。環(huán)孢菌素A（CsA）被用來阻斷鈣依賴磷酸酶功能和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2OnouchiY,GunjiT,BurnsJCetal.ITPKCfunctionalpolymorphismassociatedwithKawasakidiseasesusceptibilityandformationofcoronaryarteryaneurysms.Nat.Genet.2008;40:35–42.CsA當(dāng)前42頁，總共60頁。治療方法和劑量3通常每日給予4mg/Kg的環(huán)孢菌素，分2次餐前口服，也可以把藥吸入1ml的注射器中為嬰兒給藥。有研究認(rèn)為在KD急性期，CsA的吸收會逐漸減少。因此他們把起始劑量定為每日3-5mg/Kg，靜脈注射。當(dāng)發(fā)熱緩解后，調(diào)整為每日10mg/Kg，分2次口服，每次5mg/Kg。原則上，在第3天的第5次給藥前應(yīng)該監(jiān)測CsA的血藥濃度以確保在治療范圍內(nèi)（60-200ng/ml）。如果不在治療范圍內(nèi)且發(fā)熱持續(xù)存在，那么劑量要增加到每日5-8mg/Kg。雖然還沒有明確規(guī)定CsA的治療時長，但是一般使用CsA直到CRP恢復(fù)正常，一般約10-14天。如果劑量逐漸減少，治療時間更長。還應(yīng)每日用30-50mg/Kg的阿司匹林聯(lián)合CsA直到確認(rèn)退熱。SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:871–6.CsA當(dāng)前43頁，總共60頁。副作用4目前還沒有報(bào)告指出CsA治療KD有嚴(yán)重副作用。約40%患者在治療后3-7天內(nèi)在血清中檢測出高血鉀（無癥狀）。因?yàn)檠獫{樣本并不能給出高血鉀的證據(jù)，因此可能是因?yàn)榧傩愿哐?。也有?bào)告關(guān)于低鎂血癥，但還沒有報(bào)告關(guān)于因電解質(zhì)失衡而引起的心律失常。長期使用CsA的患者可能存在一些其他副作用，如血壓升高，惡心和嘔吐，發(fā)抖，高血糖，高尿酸血癥，高脂血癥等。證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:871–6.CsA當(dāng)前44頁，總共60頁。作用機(jī)制1MTX是一種葉酸抑制劑，在藥理學(xué)上具有以下作用：1.抑制嘌呤合成；2.增加腺苷釋放；3.抑制炎癥因子產(chǎn)生；4.抑制淋巴增殖；5.抑制中性粒細(xì)胞等遷移和粘附；6.抑制血清免疫球蛋白。然而，低劑量的MTX抑制炎癥的機(jī)制還未被確認(rèn)。甲氨蝶呤適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2甲氨蝶呤（MTX）對于耐IVIG患者具有減輕發(fā)熱、抑制炎癥反應(yīng)等作用。LeeTJ,KimKH,ChunJK,KimDS.Low-dosemethotrexatetherapyforintravenousimmunoglobulin-resistantKawasaki

disease.YonseiMed.J.2008;49:714–18.MTX當(dāng)前45頁，總共60頁。治療方法和劑量310mg/m2的MTX，口服，一周一次，不用補(bǔ)充葉酸，直到退熱。在Lee等人的報(bào)道中，MTX中間劑量為20mg/m2（范圍10-50），分2次給藥。副作用標(biāo)準(zhǔn)劑量的MTX的副作用有：胃腸道不適，脫發(fā)和骨髓抑制，但是在低劑量使用時不會出現(xiàn)這些副作用。除此之外，副作用還有：休克、過敏、骨髓抑制、感染、肝功能受損、和急性腎衰。4證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5MTX當(dāng)前46頁，總共60頁。作用機(jī)制1細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種KD的主要病理過程。即使是耐IVIG患者，PE也把血中細(xì)胞因子移除從而減少炎癥反應(yīng)。PE治療之后，血清中的細(xì)胞因子和化學(xué)因子的水平顯著下降，尤其是IL-6和TNF受體。適應(yīng)癥耐IVIG患者。2血漿置換血漿置換（PE）直接把血液中的細(xì)胞因子和化學(xué)因子移除，使得病人從細(xì)胞因子風(fēng)暴中快速恢復(fù)。PE當(dāng)前47頁，總共60頁。治療方法和劑量3置換液：5%的白蛋白置換總量：約為1-1.5倍的循環(huán)總量（ml）計(jì)算方法：[體重（Kg）/13×(1–Hct/100)×1000](Hct，紅細(xì)胞壓積[%])。治療途徑：股靜脈、鎖骨下靜脈、頸內(nèi)或頸外靜脈，使用6-7Fr的兒童使用透析雙頭導(dǎo)管。肝素抗凝：在治療中需使用肝素抗凝，開始時，靜脈注入少量肝素，然后以15-30u/Kg/h的速度輸入肝素，使活化的凝血時間在180-250s內(nèi)。治療中要使病人保持鎮(zhèn)靜。PE當(dāng)前48頁，總共60頁。副作用4主要副作用：低血壓、低血容量、和休克。此外，置換液（就冰凍血漿而言）可能會引起濕疹、蕁麻疹、過敏反應(yīng)、低血鈣，還有發(fā)熱、惡心、嘔吐和凝血障礙等。因?yàn)轶w外循環(huán)總量超過患兒的循環(huán)總量，所以，也許可以減少置換量以降低低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5PE當(dāng)前49頁，總共60頁。作用機(jī)制1阿司匹林通過環(huán)氧化酶-1的活化來阻斷血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同時阻斷前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林因?yàn)榘⑺酒チ值淖饔脵C(jī)制因劑量而異，所以在KD的發(fā)熱階段，由于阿司匹林的吸收減少和低白蛋白，為了達(dá)到預(yù)期的抗凝效果，通常使用中、高劑量的阿司匹林，而在發(fā)熱之后的階段，發(fā)生CAA的風(fēng)險(xiǎn)已明顯下降，通常使用低劑量來抑制血小板凝集。適應(yīng)癥所有患者。2ASA當(dāng)前50頁，總共60頁。治療方法和劑量31、口服。2、在美國，通常將高劑量的阿司匹林約80-100mg/Kg/天與IVIG合用作為初始治療。3、在日本，通常用較少劑量阿司匹林約30-50mg/Kg/天與IVIG合用，分3次服用。4、退熱48-72h后，可以將劑量減少到每日一次3-5mg/Kg。5、即使是沒有CAA的患者，在癥狀出現(xiàn)后，阿司匹林依然要繼續(xù)使用6-8周。ASA當(dāng)前51頁，總共60頁。副作用41、高劑量的阿司匹林可能會導(dǎo)致出血、哮喘發(fā)作、肝功能受損和消化道潰瘍。2、其他副作用有咯血、蕁麻疹、皮疹、食欲不佳和腎損傷。3、肝功能不全較常見，所以必須進(jìn)行常規(guī)肝酶監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)減少劑量或臨時停止治療。4、對于患有水痘或流感的患兒，應(yīng)警惕Reye綜合癥的發(fā)生?，F(xiàn)有證據(jù)還不能證明長期使用低劑量阿司匹林的兒童有患Reye綜合癥的更高風(fēng)險(xiǎn)，但這些病人還是應(yīng)該接種流感疫苗來確保安全。證據(jù)等級5IVIG+阿司匹林的一線治療：Ia類，A級ASA當(dāng)前52頁，總共60頁。其他抗血小板藥物這些抗血小板藥物治療KD的適應(yīng)癥都是未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的。當(dāng)前53頁，總共60頁?？鼓齽┰贙D急性期，凝血/纖溶系統(tǒng)被激活。因此，在恢復(fù)期，CAA患者需要通過抗凝治療來抑制凝血/纖溶系統(tǒng)的激活，而無CAL的患者沒有必需進(jìn)行抗凝治療。目前常用的抗凝治療主要有華法林、普通肝素、低分子肝素治療以及溶栓治療。雖然華法林作為廣泛口服抗凝劑，但對于緊急治療的患者，應(yīng)該先靜脈注射普通肝素（UFH），然后改用華法林治療。當(dāng)前54頁，總共60頁。作用機(jī)制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成達(dá)到抗凝血作用適應(yīng)癥：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。mg/Kgmg/Kg，并調(diào)整劑量使PT-INR保存在2.0-2.5之間。副作用：出血，常見鼻出血和牙齦，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測顱內(nèi)和腹腔出血。華法林能夠穿過胎盤屏障，導(dǎo)致胚胎疾病如發(fā)育不全/軟骨發(fā)育不良，