第三篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮與抑制的平衡狀態(tài)太興奮，則需要抑制。根據(jù)需要抑制的程度分為鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥太抑郁，則需要興奮——抗抑郁藥和中樞興奮藥當(dāng)前1頁，總共146頁。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國人患有失眠；在歐洲和日本為3070萬催眠藥：引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜藥：使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)。當(dāng)前2頁，總共146頁。催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系小劑量中等劑量大劑量過量鎮(zhèn)靜催眠深度抑制死亡麻醉自殺苯巴比妥的用法當(dāng)前3頁，總共146頁。分類及作用特點(diǎn)

苯二氮卓類：抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇。無麻醉作用,過量致呼吸抑制。

巴比妥類：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇、麻醉、抑制呼吸中樞。

共同點(diǎn)1.均有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用2.長期使用均可產(chǎn)生依賴性3.成癮性，停藥有戒斷綜合征當(dāng)前4頁，總共146頁。一、苯二氮類藥物苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核苯二氮卓類藥物是第二代鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床上有地西泮等20多種。結(jié)構(gòu)通式卓艸當(dāng)前5頁，總共146頁。臨床用途及特點(diǎn)發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾乎已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物當(dāng)前6頁，總共146頁。常用藥物當(dāng)前7頁，總共146頁。地西泮（diazepam，安定Valium）

[藥理作用及用途]

焦慮：很多精神病人的常見癥狀，屬于神經(jīng)官能癥的一種。表現(xiàn)：緊張、憂慮、激動、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心血管反應(yīng)等）1、抗焦慮（首選）

焦慮狀態(tài)或焦慮癥（小于鎮(zhèn)靜劑量）

改善緊張、憂慮、激動、煩躁等癥狀

特點(diǎn)：選擇性高于巴比妥類當(dāng)前8頁，總共146頁。2、鎮(zhèn)靜催眠（首選）

特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長睡眠時間（提高覺醒閾）②停藥反應(yīng)輕③產(chǎn)生耐受性、依賴性慢④安全范圍大

臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜催眠

麻醉前給藥（包括電擊復(fù)律、內(nèi)窺鏡術(shù)前給藥）——消除恐懼、不安情緒、減少麻藥量及肌松當(dāng)前9頁，總共146頁。3、抗驚厥、抗癲癇

1）抗驚厥作用：地西泮、三唑侖尤為顯著

破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥2）抗癲癇作用：抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散

癲癇持續(xù)狀態(tài)---首選地西泮（V）

癲癇小發(fā)作----硝西泮、氯硝西泮

臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：當(dāng)前10頁，總共146頁。4、中樞性骨骼肌松馳臨床應(yīng)用：腦血管意外、脊髓損傷、腰肌勞損所致肌僵直

機(jī)理：脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌松作用

氯硝西泮>地西泮，在非鎮(zhèn)靜劑量即有作用當(dāng)前11頁，總共146頁。脂溶性高，口服吸收快而完全易進(jìn)入腦組織，肌注吸收慢且不規(guī)則，靜注能迅速進(jìn)入腦組織，血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%很多中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性連續(xù)用藥注意蓄積，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)

腎排泄可通過乳汁排泄，哺乳婦忌用[體內(nèi)過程]當(dāng)前12頁，總共146頁。

安全范圍大，毒性低；大劑量偶發(fā)共濟(jì)失調(diào)

耐受性：濫用或長期應(yīng)用，停藥戒斷現(xiàn)象（興奮、焦慮、失眠等），較巴比妥類遲發(fā)。

成癮性：低于巴比妥類協(xié)同毒性：飲酒、合用中樞抑制藥（嗎啡、抗驚厥藥）不良反應(yīng)當(dāng)前13頁，總共146頁。二、巴比妥類藥物環(huán)丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位為雙取代1903年發(fā)現(xiàn)巴比妥，1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥，約50種在市面上銷售。結(jié)構(gòu)通式當(dāng)前14頁，總共146頁。巴比妥類藥物的時效性類型藥物名稱長時效巴比妥、苯巴比妥中時效異戊巴比妥、環(huán)己烯巴比妥短時效司可巴比妥、戊巴比妥超短時效海索比妥、硫噴妥鈉當(dāng)前15頁，總共146頁。1、驚厥2、癲癇

癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)3、麻醉和麻醉前給藥

巴比妥類的麻醉劑量與中毒量接近

麻醉誘導(dǎo)其他巴比妥類用于麻醉前給藥(鎮(zhèn)靜)。4、協(xié)同中樞抑制作用

與鎮(zhèn)痛藥合用，加強(qiáng)其作用，自身無鎮(zhèn)痛作用。[臨床用途]苯巴比妥硫噴妥鈉鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮不用巴比妥類，選安定。當(dāng)前16頁，總共146頁。不良反應(yīng)

1、后遺效應(yīng)

也稱“宿醉反應(yīng)”。

2、耐受性肝藥酶誘導(dǎo)劑

3、依賴性

身體依賴（成癮）和精神依賴。停藥有戒斷癥狀。

4、急性中毒表現(xiàn)：深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。直接死因：深度呼吸抑制。

解救：可堿化尿液或靜注碳酸氫鈉或乳酸鈉。當(dāng)前17頁，總共146頁。苯二氮卓類與巴比妥類比較1苯二氮卓類巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇抗焦慮中樞肌松有小于鎮(zhèn)靜劑量有有鎮(zhèn)靜劑量無麻醉作用有（大劑量）無

藥理作用當(dāng)前18頁，總共146頁。苯二氮卓類與巴比妥類比較2苯二氮卓類巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠

抗驚厥抗癲癇不用中毒解救氟馬西尼，等堿化尿液，等靜脈麻醉（硫噴妥）麻醉應(yīng)用一般不用成癮性弱強(qiáng)應(yīng)用應(yīng)用抗焦慮應(yīng)用不用癲癇持續(xù)狀態(tài)首選次選臨床應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)作用無有當(dāng)前19頁，總共146頁。第二節(jié)抗癲癇藥物一、癲癇(Epilepsy)反復(fù)突然發(fā)作性的CNS疾病，主要表現(xiàn)為短暫的運(yùn)動、感覺或精神異常。一般在發(fā)作時常伴有ECG(腦電波)異常。表現(xiàn)：突然發(fā)作，意識喪失，跌倒在地，肢體陣攣性抽搐，運(yùn)動感覺意識、植物神經(jīng)、精神等障礙,并伴有異常腦電圖。可能是腦中的局部病灶內(nèi)的神經(jīng)元同時爆發(fā)式放電并向周圍擴(kuò)散所致當(dāng)前20頁，總共146頁。

正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶藥物作用抑制病灶的異常放電穩(wěn)定膜、抑制異常放電擴(kuò)散（主要的）當(dāng)前21頁，總共146頁。自發(fā)癲癇大鼠(spontaneouslyepilepticrat，SER）模型用于抗癲癇藥作用的研究。當(dāng)前22頁，總共146頁。分型：部分性發(fā)作—局部腦功能紊亂，意識多不受影響，如運(yùn)動性發(fā)作，植物神經(jīng)性發(fā)作（如戒斷癥狀）全身性發(fā)作—異常放電播及全腦，意識喪失

大發(fā)作：意識喪失、跌倒、強(qiáng)直性痙攣、陣攣。連續(xù)發(fā)生則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。

小發(fā)作：突然喪失神志，但無運(yùn)動紊亂，持續(xù)10-20秒當(dāng)前23頁，總共146頁。危害：癲癇的發(fā)病率很高，患者不僅身心受到傷害，而且嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、工作甚至日常生活。治療：目前對于癲癇的治療仍以藥物治療為主，目的在于減少或防止發(fā)作，但不能有效地預(yù)防和治愈。病人需長期用藥，有的甚至需要終生用藥。當(dāng)前24頁，總共146頁。大發(fā)作：苯妥英鈉、卡馬西平或苯巴比妥小發(fā)作：乙琥胺、丙戊酸鈉或氯硝西泮癲癇持續(xù)狀態(tài)：靜注地西泮精神運(yùn)動性發(fā)作：同大發(fā)作（首選卡馬西平）局限性發(fā)作：同大發(fā)作癲癇用藥選擇當(dāng)前25頁，總共146頁。1.根據(jù)發(fā)作類型選藥2.用法上：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.劑量：由小劑量始，逐漸增加劑量,劑量個體化

有條件者監(jiān)測血藥濃度4.堅(jiān)持長期用藥：持續(xù)用藥3-4年，再逐漸減藥1年；不可突然停藥；不可隨意更換藥物5.孕婦禁用、定期做檢查【用藥注意事項(xiàng)】當(dāng)前26頁，總共146頁。第三節(jié)抗精神病藥當(dāng)前27頁，總共146頁。精神障礙襲向現(xiàn)代人

10月10日是世界精神衛(wèi)生日“承擔(dān)共同責(zé)任，促進(jìn)精神健康”

健康體格+健康心理當(dāng)前28頁，總共146頁。精神失常

最常見的為精神分裂癥，其次有躁狂癥,抑郁癥和焦慮癥是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常當(dāng)前29頁，總共146頁。抗精神病藥

主要用于治療精神分裂癥

也用于其他精神病的躁狂癥狀當(dāng)前30頁，總共146頁。精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）Ⅱ型陰性癥狀為主（情感淡漠，思維貧乏、社交能力降低，主動性缺乏）當(dāng)前31頁，總共146頁。當(dāng)前32頁，總共146頁。

腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)功能的缺損GABA神經(jīng)元的退變NA功能的不足

腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說當(dāng)前33頁，總共146頁。黑質(zhì)紋狀體 2.中腦邊緣葉3.中腦皮質(zhì)4.結(jié)節(jié)漏斗DA能神經(jīng)通路當(dāng)前34頁，總共146頁。DA能神經(jīng)通路及主要功能黑質(zhì)－紋狀體

調(diào)控錐體外系運(yùn)動功能中腦－皮層

調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解、推理能力中腦－邊緣葉

調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動下丘腦－漏斗－垂體（結(jié)節(jié)－漏斗）體溫調(diào)節(jié)調(diào)控垂體激素分泌延髓化學(xué)感受區(qū)（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng)當(dāng)前35頁，總共146頁。抗精神病藥作用機(jī)制DA受體DADAL-DOPA酪氨酸酪氨酸DADA受體DA受體拮抗劑當(dāng)前36頁，總共146頁。三環(huán)類抗精神病藥吩噻嗪類：氯丙嗪硫雜蒽類：氯普噻噸非三環(huán)類抗精神病藥丁酰苯類：氟哌啶醇其他類：五氟利多舒必利等抗精神病藥分類當(dāng)前37頁，總共146頁。（一）吩噻嗪類氯丙嗪chlorpromazine

——冬眠靈wintermine當(dāng)前38頁，總共146頁。1948年，Laborit術(shù)前使用氯丙嗪鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識的淡漠狀態(tài)1952,Deniker將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)氯丙嗪抗精神失常的發(fā)展史當(dāng)前39頁，總共146頁。主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響

肝臟代謝90％與血漿蛋白結(jié)合，易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高吸收分布代謝排泄體內(nèi)過程血藥濃度個體差異明顯堅(jiān)持劑量個體化當(dāng)前40頁，總共146頁。藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的作用對錐體外系作用當(dāng)前41頁，總共146頁。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：（1）抗精神病作用：(-)中腦-邊緣葉和中腦-皮質(zhì)通路DA-R神經(jīng)安定作用治療精神分裂癥治療神經(jīng)官能癥精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理當(dāng)前42頁，總共146頁。（2）鎮(zhèn)吐作用：小劑量：（-）CTZDA-R大劑量：（-）嘔吐中樞a.止吐：對多種原因所至嘔吐均有效但對暈動病嘔吐無效b.治療頑固性呃逆鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大當(dāng)前43頁，總共146頁。（3）對體溫調(diào)節(jié)的影響：

(-)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使其調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而變化降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）人工冬眠

——

低溫環(huán)境冬眠合劑的組成：氯丙嗪＋異丙嗪＋哌替啶低溫麻醉應(yīng)用當(dāng)前44頁，總共146頁。2.植物神經(jīng)系統(tǒng)作用：（1）(-)α-R：擴(kuò)血管、降BP→

體位性低血壓(易產(chǎn)生耐受性)（2）(-)M-R：阿托品樣作用（口干、便秘、排尿困難等副作用）當(dāng)前45頁，總共146頁。3.內(nèi)分泌系統(tǒng)作用：(-)結(jié)節(jié)-漏斗通路DA

-R催乳素抑制因子催乳素分泌促性腺激素FSH、LH延遲排卵生長激素生長發(fā)育遲緩，試用于治療巨人癥糖皮質(zhì)激素抑制乳房腫大泌乳當(dāng)前46頁，總共146頁。1.精神分裂癥2.嘔吐和頑固性呃逆3.人工冬眠臨床應(yīng)用當(dāng)前47頁，總共146頁。b.對急性患者效果顯著，對慢性療效差a.對精神分裂癥主要用于Ⅰ型，對Ⅱ型療效差甚至加重病情c.不能根治，需長期用藥甚至終生治療1.精神分裂癥當(dāng)前48頁，總共146頁。2.嘔吐和頑固性呃逆

a.多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及

各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐b.對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔當(dāng)前49頁，總共146頁。3.人工冬眠提高機(jī)體對缺氧的耐受力減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠

當(dāng)前50頁，總共146頁。1.常見不良反應(yīng)：中樞抑制：嗜睡、淡漠、無力M受體阻斷：口干、便秘、視力模糊α受體阻斷：血壓下降，直立性低血壓不良反應(yīng)當(dāng)前51頁，總共146頁。2.椎體外系反應(yīng)

（1）急性椎體外系運(yùn)動障礙帕金森氏綜合癥急性肌張力障礙靜坐不能阻斷黑質(zhì)-紋狀體中的DA受體原因：阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進(jìn)治療：苯海索（安坦）肌張力增高,動作遲緩,肌震顫,流涎病人張口,伸舌,斜頸,呼吸運(yùn)動障礙患者坐立不安,反復(fù)徘徊當(dāng)前52頁，總共146頁。（2）遲發(fā)性運(yùn)動障礙：

代償性DA受體數(shù)目、敏感性反饋性突觸前膜DA釋放黑質(zhì)—紋狀體通路DA能神經(jīng)功能Ach能神經(jīng)功能

原因表現(xiàn)不自主,節(jié)律性刻板運(yùn)動,出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，病人吸吮，舐舌，咀嚼當(dāng)前53頁，總共146頁。3.急性中毒反應(yīng):一次服用大量氯丙嗪搶救：洗胃、對癥處理、中樞興奮藥、嚴(yán)重者進(jìn)行血透，升壓應(yīng)用NA(不用AD)癥狀：昏睡、血壓下降至休克，心肌損害，昏迷至死

禁忌證:癲癇,昏迷,肝功能不全者當(dāng)前54頁，總共146頁。

4.精神異常：意識障礙、萎靡、淡漠、興奮、躁動、消極、抑郁、幻覺等5.驚厥與癲癇6.過敏反應(yīng)：皮疹,皮炎,肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸7.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)直立性低血壓處理：對癥治療，升壓當(dāng)前55頁，總共146頁。WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11％（男5.8％，女9.5％），患者共達(dá)3.4億WHO、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，約15％的抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生；中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥

二抗抑郁藥當(dāng)前56頁，總共146頁。典型癥狀（三主癥）情緒低落、壓抑、郁悶興趣減退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁癥的臨床表現(xiàn)當(dāng)前57頁，總共146頁。無助：感覺孤立無援，別人幫助無濟(jì)于事無望：對現(xiàn)在和未來都沒有希望甚至絕望無價值：自己所作事情甚至存在對自己、他人和社會都毫無價值三無——無助、無望、無價值當(dāng)前58頁，總共146頁。自責(zé)：過分責(zé)備自己或夸大過失和錯誤自罪：毫無根據(jù)認(rèn)為自己有嚴(yán)重過失或錯誤，甚至堅(jiān)信犯了罪惡，對不起所有人，應(yīng)受懲罰——贖罪自殺：自覺的以結(jié)束自己生命為目的的行為三自癥狀——自責(zé)、自罪、自殺當(dāng)前59頁，總共146頁。

“單胺”學(xué)說----腦組織5-羥色胺（5-HT）↓腦NA↑：躁狂--情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多腦NA↓：抑郁--情緒低落，悶坐不語，自罪自責(zé)發(fā)病機(jī)理當(dāng)前60頁，總共146頁。非選擇性單胺再攝取抑制藥－三環(huán)類抗抑郁藥NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）抗抑郁藥分類當(dāng)前61頁，總共146頁。氯丙嗪卡馬西平,丙戊酸鈉碳酸鋰

三抗躁狂癥藥發(fā)病機(jī)理：“單胺”學(xué)說----腦組織5-HT↓腦NA↑：躁狂--情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多當(dāng)前62頁，總共146頁。碳酸鋰

（Lithiumcarbonate）抗躁狂作用：治療量對正常人的精神行為影響小，可使躁狂癥患者言語、行為恢復(fù)正常

機(jī)制：(-)腦內(nèi)NA及DA釋放(+)攝取突觸間隙NA濃度↓當(dāng)前63頁，總共146頁。臨床應(yīng)用

1.躁狂癥：急性、輕度躁狂。

2.躁狂抑郁癥：躁狂和抑郁交替發(fā)作。至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物

3.精神分裂癥的興奮躁動狀態(tài):與抗精神病藥合用有協(xié)同作用當(dāng)前64頁，總共146頁。第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥當(dāng)前65頁，總共146頁。

疼痛是多種原因引起的使患者痛苦的一種癥狀，是傷害性刺激通過痛覺神經(jīng)傳至中樞，經(jīng)大腦皮質(zhì)綜合分析產(chǎn)生的一種感覺。疼痛分類：1、快痛（銳痛）是一種尖銳而定位清楚的疼痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚癌等。

2、慢痛（鈍痛）是一種定位不明確的疼痛，持續(xù)時間長，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等。當(dāng)前66頁，總共146頁。

緩解疼痛的藥物，按作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途分：1、鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，緩解疼痛作用較強(qiáng)，用于劇痛，減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒。不影響意識。2、解熱鎮(zhèn)痛藥作用在外周，緩解疼痛作用較弱，用于鈍痛，同時還有解熱、抗炎作用的藥物當(dāng)前67頁，總共146頁。鎮(zhèn)痛藥（analgesics）

是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要通過激動阿片受體，在不影響意識和其他感覺的情況下，選擇性地消除或緩解疼痛地藥物。緩解劇痛反復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生依賴性屬麻醉藥品管理范疇，嚴(yán)格控制使用當(dāng)前68頁，總共146頁。鎮(zhèn)痛藥分類：1、阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

嗎啡可待因2、人工合成鎮(zhèn)痛藥

哌替啶芬太尼阿法羅定美沙酮噴他佐辛3、具有鎮(zhèn)痛作用地其他藥

曲馬朵布桂嗪當(dāng)前69頁，總共146頁。一、阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）：植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠。

1806年，首次提純嗎啡。當(dāng)前70頁，總共146頁。阿片中主要含有生物堿：1、菲類：嗎啡和可待因，是主要鎮(zhèn)痛成分。2、異喹啉類：罌粟堿，無鎮(zhèn)痛作用，有松弛平滑肌、舒張血管的作用當(dāng)前71頁，總共146頁。阿片受體的分布及作用：邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核——情緒和精神活動密度最高。丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——痛覺的整合和感受密度高。中腦蓋前核——縮瞳延髓孤束核——鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、降壓腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動

當(dāng)前72頁，總共146頁。內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)：腦啡呔、內(nèi)啡呔等三個特點(diǎn)：1、在腦內(nèi)的分布與阿片受體的分布近似2、與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用3、可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗（20％-30％的阿片受體與內(nèi)阿片樣肽結(jié)合，起痛覺調(diào)控作用）作用機(jī)制當(dāng)前73頁，總共146頁。作用機(jī)制減少P物質(zhì)釋放含腦啡呔的神經(jīng)元及鎮(zhèn)痛藥抗痛作用示意圖當(dāng)前74頁，總共146頁。嗎啡的基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎啡（morphine）A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮嗎啡

morphine當(dāng)前75頁，總共146頁。嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位第三腦室尾端和第四腦室頭端地神經(jīng)結(jié)構(gòu)當(dāng)前76頁，總共146頁。【體內(nèi)過程】

1、口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收較好。

2、肝臟代謝：主要代謝物“嗎啡-6-葡萄糖苷酸”,其生物活性比嗎啡強(qiáng)。

3、可通過胎盤屏障，但血腦屏障通過率較低

4、經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。當(dāng)前77頁，總共146頁。【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及欣快感

作用強(qiáng)（皮下注射5-10mg顯著減輕疼痛），作用出現(xiàn)快（10min就出現(xiàn)），作用時間持續(xù)長（6小時）。用于各種疼痛。對慢性鈍痛>急性銳痛。作用強(qiáng)，選擇性高。意識清楚。有鎮(zhèn)靜和欣快癥狀當(dāng)前78頁，總共146頁。

鎮(zhèn)靜和欣快

—激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體。

—消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼，提高對疼痛的耐受力。

—出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等。安靜時易誘導(dǎo)入睡，但易喚醒。

—出現(xiàn)忘乎所以、飄飄欲仙等欣快癥狀。當(dāng)前79頁，總共146頁。（2）抑制呼吸

1)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸變慢2)抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少急性中毒：呼吸頻率可降至3～4次/分?？捎弥袠信d奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。當(dāng)前80頁，總共146頁。（3）鎮(zhèn)咳:

作用延腦孤束核的阿片受體，降低咳嗽刺激沖動向咳嗽中樞傳遞——易成癮，用可待因代替（4）縮瞳

興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)—縮瞳

針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）——判斷是否中毒的指標(biāo)之一（5）催吐

興奮延髓催吐化學(xué)感受器，引起惡心、嘔吐當(dāng)前81頁，總共146頁。2、心血管系統(tǒng)1）擴(kuò)張血管，體位性低血壓。機(jī)制：促進(jìn)組胺的釋放，直接抑制血管運(yùn)動中樞，使微血管擴(kuò)張2）顱內(nèi)壓升高抑制呼吸中樞，使CO2積蓄，反射性引起血管擴(kuò)張，尤其是腦血管擴(kuò)張和腦血流量增加，導(dǎo)致腦內(nèi)壓升高

（顱內(nèi)壓升高病人禁用）當(dāng)前82頁，總共146頁。3、內(nèi)臟平滑肌1）興奮胃腸平滑肌——止瀉、便秘興奮胃腸平滑肌——張力增高，引起痙攣，胃腸推進(jìn)性運(yùn)動減弱，食糜通過緩慢胃腸括約肌張力提高——腸內(nèi)容物通過受阻抑制消化液分泌——食物消化緩慢中樞抑制——便意遲鈍2）興奮膽道平滑肌——提高膽囊內(nèi)壓

直接作用于乙酰膽堿受體，使膽道平滑肌收縮，括約肌痙攣，使膽汁排泄受阻、膽道和膽囊內(nèi)壓增加——上腹不適膽絞痛當(dāng)前83頁，總共146頁。問題：治療膽絞痛時嗎啡（哌替啶）為什么需與阿托品合用？

①嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時會引起膽道平滑肌收縮，導(dǎo)致括約肌痙攣而加劇病情②阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，對抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用當(dāng)前84頁，總共146頁。4、其他提高膀胱括約肌張力——術(shù)后尿潴留收縮支氣管平滑肌——加重哮喘對抗縮宮素興奮子宮的作用——產(chǎn)婦產(chǎn)程延長當(dāng)前85頁，總共146頁?！九R床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛但要注意病人的血壓嗎啡適用于哪些疼痛？不適用于哪些疼痛？適用于創(chuàng)傷、燒傷、晚癌、心梗劇痛不適用于分娩、哺乳期止痛、診斷未明的疼痛當(dāng)前86頁，總共146頁。2.心源性哮喘

急性左心衰竭引起的急性肺水腫，導(dǎo)致肺泡換氣功能障礙，二氧化碳潴留刺激呼吸中樞，引起淺而快的呼吸，稱為心源性哮喘。需強(qiáng)心、利尿、平喘藥等綜合治療。

應(yīng)用嗎啡治療的機(jī)理：擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷抑制中樞對CO2敏感性——呼吸由淺快變深慢鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼，減少耗氧

禁用于支氣管哮喘當(dāng)前87頁，總共146頁。3.止咳

止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用，而用可待因。4.止瀉

使推進(jìn)性胃腸蠕動減慢——用于非細(xì)菌性、消耗性腹瀉，對急、慢性腹瀉均有效。當(dāng)前88頁，總共146頁?！静涣挤磻?yīng)】1、一般反應(yīng)：治療量——惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等。2、耐受性和依賴性：連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和依賴性。臨床上嚴(yán)格控制使用當(dāng)前89頁，總共146頁。耐受性:藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。依賴性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，用藥1-2周就可產(chǎn)生藥物依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。戒斷癥狀：

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。當(dāng)前90頁，總共146頁。成癮的治療：替代療法

美沙酮或二氫埃托啡單獨(dú)或聯(lián)合治療，6–7天可基本脫癮。治療期間情緒穩(wěn)定。但其本身也能成癮聯(lián)合應(yīng)用，交替使用，各3-4天，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因：嗎啡與未被內(nèi)啡肽結(jié)合的阿片受體結(jié)合→鎮(zhèn)痛作用反復(fù)使用→內(nèi)啡肽↓→耐受性停藥→阿片受體即無嗎啡也無內(nèi)啡肽占領(lǐng)→戒斷癥狀當(dāng)前91頁，總共146頁?！炯毙灾卸尽吭颍河昧窟^大。

表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹、休克。

搶救：人工呼吸，給氧。

呼吸抑制—用納洛酮治療當(dāng)前92頁，總共146頁。【禁忌證】

禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛支氣管哮喘與肺心病患者顱高壓患者診斷未明的急性腹痛肝功能減退者當(dāng)前93頁，總共146頁。可待因（codeine）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4耐受性及依賴性弱于嗎啡對呼吸中樞抑制輕微

臨床上用于中樞性鎮(zhèn)咳當(dāng)前94頁，總共146頁。二、人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶芬太尼阿法羅定美沙酮噴他佐辛與嗎啡相比：依賴性小無明顯鎮(zhèn)咳作用不易引起便秘、無止瀉作用能引起體位性低血壓

哌替啶在臨床上常替代嗎啡是因?yàn)槠湟蕾囆孕‘?dāng)前95頁，總共146頁。哌替啶（pethidine度冷丁)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】當(dāng)前96頁，總共146頁?！倔w內(nèi)過程】口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%，半衰期3小時。經(jīng)肝代謝能通過胎盤屏障

當(dāng)前97頁，總共146頁。【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用持續(xù)時間短，僅2-4h，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)靜、欣快作用弱(2)抑制呼吸較弱。降低呼吸中樞對CO2的敏感性(3)無明顯鎮(zhèn)咳、縮瞳作用(4)藥物依賴性較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短當(dāng)前98頁，總共146頁。2、心血管系統(tǒng)(1)血壓降低

擴(kuò)張血管，外周阻力↓(2)促進(jìn)組胺釋放(3)抑制呼吸→CO2積蓄→腦血管擴(kuò)張→顱內(nèi)壓增高。當(dāng)前99頁，總共146頁。3、平滑肌(1)不引起便秘，無止瀉作用(2)膽絞痛的作用弱(3)治療量不引起支氣管平滑肌痙攣，大劑量收縮支氣管平滑肌(4)不影響縮宮素對子宮的興奮作用，不延長產(chǎn)程當(dāng)前100頁，總共146頁?！九R床應(yīng)用】

1、鎮(zhèn)痛對各種疼痛有效。是各種劇痛的首選藥絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡，常替代嗎啡能通過胎盤。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用。慢性鈍痛不宜使用，可產(chǎn)生依賴型當(dāng)前101頁，總共146頁。2.麻醉前給藥及人工冬眠

鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前緊張，減少麻醉藥用量。

與氯丙嗪、異丙嗪合用—冬眠合劑3.輔助治療心源性哮喘

鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼

抑制中樞對CO2敏感性———呼吸由淺快變深慢

擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷當(dāng)前102頁，總共146頁?！静涣挤磻?yīng)】1、一般反應(yīng)：惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。2、耐受性與依賴性：較嗎啡小，但久用仍能產(chǎn)生，連用一周產(chǎn)生耐受性，2周產(chǎn)生藥物依賴性3、急性中毒：昏迷、呼吸抑制、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、驚厥等。用阿片受體阻斷藥納洛酮解救當(dāng)前103頁，總共146頁?！窘勺C】

分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷和顱高壓患者。當(dāng)前104頁，總共146頁。美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)?？诜锢枚?2%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時。反復(fù)使用有一定蓄積性。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。當(dāng)前105頁，總共146頁。三、阿片受體拮抗劑

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基。

口服生物利用度低于2%，一般注射給藥。納洛酮（naloxone）當(dāng)前106頁，總共146頁。

本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性。對各型阿片受體有拮抗作用。

嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。

嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。

對各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用。當(dāng)前107頁，總共146頁。臨床應(yīng)用1、用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀。2、用于對吸毒成癮者的診斷。3、試用于各種休克、乙醇中毒等。當(dāng)前108頁，總共146頁。第五節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥當(dāng)前109頁，總共146頁。概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,且多具有較強(qiáng)抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。非甾體抗炎藥阿司匹林類藥前列腺素抑制藥

由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素（甾體）抗炎藥區(qū)別，又稱為非甾體抗炎藥。當(dāng)前110頁，總共146頁。當(dāng)前111頁，總共146頁。解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用當(dāng)前112頁，總共146頁。體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦解熱機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素（PG）的生物合成。環(huán)氧合酶當(dāng)前113頁，總共146頁。當(dāng)前114頁，總共146頁。當(dāng)前115頁，總共146頁。1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。

2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。

3.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。

思考：與氯丙嗪有何不同點(diǎn)？當(dāng)前116頁，總共146頁。

阿司匹林與氯丙嗪對體溫的影響藥物作用機(jī)制對體溫中樞的作用對正常體溫配合物理降溫臨床應(yīng)用阿司匹林抑制前列腺素合成酶使體溫調(diào)控點(diǎn)移至正常無影響無需常規(guī)解熱氯丙嗪阻斷多巴胺受體使體溫調(diào)節(jié)失靈隨環(huán)境溫度而改變需要人工冬眠當(dāng)前117頁，總共146頁。

發(fā)熱是機(jī)體的防御反應(yīng)，熱型是診斷疾病的重要依據(jù)。應(yīng)用解熱藥應(yīng)注意：1.對熱度過高和持久發(fā)熱者可使用解熱藥。2.不可用量過大，尤其是對老人和小兒。3.解熱藥的應(yīng)用是對癥治療，應(yīng)結(jié)合病因進(jìn)行治療。注意當(dāng)前118頁，總共146頁。中度鎮(zhèn)痛對嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無效對慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良好效果無藥物依賴性，無成癮性，無呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和釋放鎮(zhèn)痛作用當(dāng)前119頁，總共146頁。

組織損傷、炎癥或過敏致痛化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥

感覺神經(jīng)末梢

疼痛痛覺增敏致痛（—）致痛當(dāng)前120頁，總共146頁。解熱鎮(zhèn)痛藥與嗎啡鎮(zhèn)痛作用比較藥物臨床作用機(jī)制鎮(zhèn)痛部位鎮(zhèn)痛范圍鎮(zhèn)痛強(qiáng)度抑制呼吸依賴性解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶外周慢性鈍痛中等無無嗎啡激動阿片受體中樞各種疼痛強(qiáng)大明顯產(chǎn)生當(dāng)前121頁，總共146頁。具有抗炎、抗風(fēng)濕作用對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效?？寡鬃饔卯?dāng)前122頁，總共146頁。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（近端）指關(guān)節(jié)梭形腫大畸形當(dāng)前123頁，總共146頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）當(dāng)前124頁，總共146頁。特點(diǎn)

起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等不是病因性治療藥當(dāng)前125頁，總共146頁。乙酰水楊酸

(阿司匹林aspirin)水楊酸類是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林,又稱乙酰水楊酸。常用藥物當(dāng)前126頁，總共146頁。體內(nèi)過程吸收

口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解分布以水楊酸鹽形式分布全身組織，包括關(guān)節(jié)、腦脊液。血漿蛋白結(jié)合率高消除

氧化→結(jié)合→腎排泄，尿液pH影響排泄當(dāng)前127頁，總共146頁。1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（A.P.C片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷,是臨床首選藥之一?！舅幚碜饔眉芭R床應(yīng)用】當(dāng)前128頁，總共146頁。2．影響血小板功能

小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）機(jī)制：小劑量血栓素(TXA2)↓（血小板）前列環(huán)素(PGI2)↑（血管內(nèi)皮）大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓促血小板聚集抗血小板聚集促血栓形成當(dāng)前129頁，總共146頁。影響血栓形成PGI2TXA2COXCOX（血管壁）（血小板）低濃度花生四烯酸PGH2/PGG2高濃度血栓形成抗血栓形成缺血性心臟病及進(jìn)展性心肌梗塞患者每日口服50~100mg當(dāng)前130頁，總共146頁。最近報(bào)道，長期規(guī)律性服用可使結(jié)腸癌發(fā)病率降低。3．其他

當(dāng)前131頁，總共146頁。1.胃腸道反應(yīng)①最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕。②抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。③PG對胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PG合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。不良反應(yīng)當(dāng)前132頁，總共146頁。2.加重出血傾向（凝血障礙）治療量：抑制血小板聚集，使出血時間延長。大劑量、長期：抑制肝臟合成凝血酶原（維生素k對抗）。注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用當(dāng)前133頁，總共146頁。3．水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。當(dāng)前134頁，總共146頁。4.過敏反應(yīng)

①少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應(yīng)、休克。②“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致。③腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無效。

當(dāng)