第4章1中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。凡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使病人由興奮、激動和躁動轉(zhuǎn)為安靜的藥稱為鎮(zhèn)靜藥。凡能引起近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥同一藥物在小劑量時可引起安靜或嗜睡狀態(tài)；較大劑量時引起類似生理性睡眠的催眠作用。當前1頁，總共29頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯當前2頁，總共29頁。1.

苯二氮卓類

特點:2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差。水合氯醛目前雖仍應用，但較少應用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普隆

①劑量:小→中→較大→大→中毒作用特點作用:鎮(zhèn)靜睡眠抗驚厥麻醉呼吸肌麻痹

②長期、反復使用→耐受性和依賴性當前3頁，總共29頁。

第一節(jié)苯二氮卓類為1,4苯并二氮卓衍生物長效類：地西泮、氟西泮中效類：硝西泮、氯氮卓、奧沙西泮短效類：三唑侖當前4頁，總共29頁。一、藥動學吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。分布：血漿蛋白結(jié)合率高；脂溶性高，迅速分布于腦組織中，隨后再分布蓄積于脂肪組織和肌組織中。代謝：主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過胎盤屏障，并隨乳汁分泌。當前5頁，總共29頁。二、藥理作用與臨床應用1.抗焦慮小于鎮(zhèn)靜劑量時就顯著改善緊張、憂慮、恐懼和激動等癥狀?？赡芘c選擇性抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞有關(guān)。主要用于焦慮癥，常選用地西泮、阿普唑侖及三唑侖。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜選用長效類藥物，對于間歇性嚴重患者宜選用中效類。當前6頁，總共29頁。

小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠。明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠時間，減少覺醒次數(shù)。2.鎮(zhèn)靜和催眠

當前7頁，總共29頁。

慢波睡眠：呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定，沒有眼球快速運動。

快波睡眠：肌肉充分松弛，血壓升高，心率、呼吸加快，多夢。生理睡眠當前8頁，總共29頁。特點：對快波睡眠影響小，停藥后反跳現(xiàn)象輕；臨床應用時治療指數(shù)高，安全范圍較大，對呼吸影響小，不引起麻醉；對肝藥酶幾無誘導作用，不影響其他藥物代謝；依賴性、戒斷癥狀輕。用于失眠、麻醉前給藥。當前9頁，總共29頁。3抗驚厥和抗癲癇抑制病灶的放電向周圍皮質(zhì)及皮質(zhì)下擴散，終止或減輕發(fā)作有很強的抗驚厥作用，用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱及藥物中毒性驚厥。地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。當前10頁，總共29頁。4中樞性肌松作用:

藥物抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞，大劑量對神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用。有較強的肌松和降低肌張力作用。臨床用途：用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。當前11頁，總共29頁。作用靶點大劑量時當前12頁，總共29頁。三作用機制與-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體有關(guān)，該受體位于抑制性神經(jīng)元的突觸后膜上，激動后對中樞有抑制性作用BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應當前13頁，總共29頁。GABAA受體是一個大分子復合體，為配體-門控性氯通道。GABAA受體-Cl-通道復合物示意圖Cl-通道周圍含有5個結(jié)合位點：γ-氨基丁酸（GABA）

BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）神經(jīng)甾體當前14頁，總共29頁。GABA作用于GABAA受體，使細胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進入細胞膜內(nèi)引起膜超級化，使神經(jīng)元興奮性降低。當前15頁，總共29頁。BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R復合物

促GABA與GABAAR結(jié)合

Clˉ通道開放

Clˉ通道內(nèi)流↑

細胞內(nèi)超極化（抑制）作用機制頻率↑當前16頁，總共29頁。杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中的GABAA受體介導BZ類藥物的抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內(nèi)的受體有關(guān)。

當前17頁，總共29頁。抑制腺苷攝取，導致內(nèi)源性神經(jīng)抑制劑作用增強抑制Ca2+內(nèi)流抑制Ca2+依賴性神經(jīng)遞質(zhì)釋放和河豚毒敏感性Na+通道當前18頁，總共29頁。四不良反應嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降大劑量：偶致共濟失調(diào)長期用藥：產(chǎn)生耐受性、依賴性、成癮性過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑氟馬西尼。老年患者、肝腎功能不全、駕駛員、高空作業(yè)、青光眼、重癥肌無力患者慎用當前19頁，總共29頁。

第二節(jié)巴比妥類巴比妥酸在C5位上進行取代得到的一組中樞抑制藥，分為長效、中效、短效和超短效。當前20頁，總共29頁。亞類藥物顯效時間作用維持時間主要用途（小時）（小時）長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252~3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較當前21頁，總共29頁。一、藥動學巴比妥類是一種弱酸性藥物口服或注射均易吸收分布受藥物脂溶性和體液pH值的影響苯巴比妥類多是肝藥酶誘導劑當前22頁，總共29頁。二、藥理作用和臨床應用1.鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM2.抗驚厥3.抗癲癇苯巴比妥4.麻醉前給藥及麻醉另：能增強中樞抑制藥作用（以戊巴比妥鈉為工具藥）當前23頁，總共29頁。鎮(zhèn)靜：苯巴比妥，緩解緊張、煩躁不安情緒。催眠量1/4~1/3。催眠：巴比妥類連續(xù)久服可引起習慣性。突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象。此時，快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥，終至成癮。成癮后停藥，戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮，甚至驚厥?？贵@厥：主要用于小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎等引起的驚厥，采用肌內(nèi)注射給藥，可拮抗驚厥.危重患者采用生效快的異戊巴比妥鈉鹽.當前24頁，總共29頁。抗癲癇：苯巴比妥，用于治療癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。麻醉及麻醉前給藥：硫噴妥用于短時麻醉和誘導麻醉。苯巴比妥麻醉前給藥消除手術(shù)前緊張。治療新生兒腦核性黃疸當前25頁，總共29頁。三、作用機制1.增強GABA作用：（非麻醉劑量）延長Cl-通道開放時間巴比妥類只需要和亞單位而不需亞單位2.抑制神經(jīng)元高頻放電：（較高濃度）

在無GABA時也能直接增加Cl-內(nèi)流3.抑制電壓依賴性Na+通道和K+通道，抑制神經(jīng)元高頻放電（麻醉劑量下）4.減弱或阻斷谷氨酸作用于受體后去極化導致的興奮反應

當前26頁，總共29頁。四、不良反應后遺效應△（宿醉現(xiàn)象）中等劑量抑制呼吸中樞耐受性△依賴性△（習慣性△、成癮性△）急性中毒誘導肝藥酶當前27頁，總共29頁。鎮(zhèn)靜催眠藥連服產(chǎn)生耐受性,習慣性,成癮性,成癮者停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀.耐受性:鎮(zhèn)靜催眠藥連服1-2周后機體反應性↓,需增加劑量才能產(chǎn)生滿意療效.