第5章抗心律失常藥

當前1頁，總共63頁。

概述心律失常（arrhythmia）：心動節(jié)律和頻率異常。

心臟正常的泵血功能心肌節(jié)律性收縮和舒張的交替活動以心肌細胞膜興奮的形成和傳導過程為始動因素以心肌細胞膜電位變化為基礎(chǔ)膜電位變化異常將導致心動節(jié)律和頻率異常→心動過速、過緩或心律不齊當前2頁，總共63頁。心電活動和

ECG當前3頁，總共63頁。心律失常（arrhythmia）心律失常指由于起源部位、傳導速度或興奮次序異常導致心臟沖動頻率和節(jié)律的異常。心律失常為臨床常見癥狀，80%以上的急性心肌梗死病人都會發(fā)生心律失常。按照發(fā)生原因，心律失?？煞譃闆_動形成異常和沖動傳導異常。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療。本章主要介紹快速型心律失常及其治療藥物。當前4頁，總共63頁。心律失常對循環(huán)的影響心率變化：心動過速→舒張期縮短→冠脈供血↓；心動過緩→心搏量↓→外周重要臟器供血↓

心動規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào),傳導阻滯等→心室充盈量↓心臟收縮功能喪失：房顫→心室舒張期充盈量↓→心搏量↓；室顫→功能上等于停搏。當前5頁，總共63頁。心律失常分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動過緩、傳導阻滯分I、II、III度傳導阻滯治療藥物：

阿托品、

異丙腎上腺素

快速型(>100次/分）房性早搏、心動過速、心房撲動、心房纖顫、陣發(fā)性室上性心動過速室性早搏、室性心動過速、心室顫動。當前6頁，總共63頁。當前7頁，總共63頁。室上性心動過速房室傳導阻滯各種心律失常發(fā)生部位示意圖當前8頁，總共63頁。內(nèi)容

正常心肌電生理心律失常發(fā)生機制抗心律失常藥物的作用機制和分類常用抗心律失常藥當前9頁，總共63頁。第一節(jié)正常心肌電生理當前10頁，總共63頁。

（一）心肌細胞膜電位

靜息電位

靜息時，膜電位呈內(nèi)負外正的極化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。

動作電位

心肌細胞興奮引起膜去極和復極過程形成動作電位，包括5個時相。

0相(除極期)：Na+大量內(nèi)流（快鈉通道被激活）

0期上升最大速度(Vmax)表示興奮傳導速度

1相(快速復極初期)：

短暫K+外流

2相(平臺期):

Ca2+和少量Na+緩慢內(nèi)流；少量K+外流;

3相(快速復極末期)：

K+外流

4相(靜息期)：Na+外流；K+內(nèi)流，恢復極化狀態(tài)4期恢復到極化狀態(tài)后，非自律細胞維持在RP水平，自律細胞則有舒張期自動除極。Na+內(nèi)流；

Ca2+內(nèi)流

當前11頁，總共63頁。靜息電位心肌細胞膜電位300-70-90mvAPD0相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相Ca2+或Na+內(nèi)流AP靜息電位當前12頁，總共63頁。

0相至3相的時程合稱為動作電位時程(actionpotentialduration，APD),為膜電位恢復所需時間,其長短與膜對K+的通透性有關(guān);4相為靜息期。

非自律細胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細胞則發(fā)生自發(fā)性舒張期緩慢除極，達到閾電位時引發(fā)新的動作電位。離子通道：Na+

、Ca2+

、K+通道當前13頁，總共63頁。（二）快、慢反應電活動

根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導速度,分為：

快反應電活動

為Na+內(nèi)流所致(起搏電流)，此時膜內(nèi)外電位差較大(-80～-95mV),除極快,傳導速度快。主要指心房肌、心室肌、普肯耶纖維快反應細胞。

慢反應電活動

為Ca2+內(nèi)流所促成，膜電位較?。?50～-70mV),除極慢、傳導也慢。主要指竇房結(jié)、房室結(jié)細胞。心肌缺血缺氧時,膜電位減小,快反應細胞可表現(xiàn)出慢反應電活動。當前14頁，總共63頁。300-90440123心室肌

快反應電位與慢反應電位0-40-800344竇房結(jié)閾電位慢反應電活動快反應電活動當前15頁，總共63頁。（三）膜反應性和傳導速度

膜反應性是膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率Vmax之間的關(guān)系。

膜反應性是決定傳導速度的重要因素。

膜電位高,0相上升速率快,AP振幅大,傳導速度快。藥物可影響膜反應性。

因此0相Na+電流、Ca2+電流對傳導性起決定作用。抑制Na+電流、Ca2+電流都可抑制傳導性。

當前16頁，總共63頁。V/s600300-100-75-50mV正常膜反應曲線奎尼丁當前17頁，總共63頁。（四）有效不應期（ERP）

心肌除極后，膜電位必須復極到-60mv時，細胞才對刺激產(chǎn)生可擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)。是由于鈉或鈣通道失活引起的。

ERP的長短與動作電位時程（actionpotentialdurationAPD)相應，但程度可有不同，不相應時易形成折返激動，誘發(fā)心律失常。

當前18頁，總共63頁。正常心臟電生理特性--有效不應期ERP不可擴布可擴布

抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復活過程，可延長快反應細胞（或慢反應細胞）的有效不應期（ERP

）-60mv當前19頁，總共63頁。第二節(jié)心律失常發(fā)生機制當前20頁，總共63頁。

竇房結(jié)是心臟的正常起搏點，竇房結(jié)的興奮沿著正常傳導通路依次傳導下行，直至整個心臟興奮，完成一次正常的心臟節(jié)律。這一過程的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都會產(chǎn)生節(jié)律失常。

心律失常發(fā)生的原因可歸為：心肌興奮沖動形成異常(自律性異常、后除極)或者沖動傳導異常(傳導障礙、折返形成)，或者兩者都有。當前21頁，總共63頁。（一）

沖動形成障礙

1.

自律性異常

當決定自律性的因素：4相舒張期自動緩慢除極速率加快、閾電位水平下移或最大舒張電位水平上移時→膜電位與閾電位的差距減小，膜自動除極到閾電位的時間縮短→使自律性增高。

分型:

①正常自律機制改變:竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點律性增高②異常自律機制形成:非自律細胞如心房肌，心室肌缺血缺氧：靜息電位﹤-60mV時，亦能出現(xiàn)自律性異常。當前22頁，總共63頁。（一）

沖動形成障礙

2.后除極與觸發(fā)活動某些情況下，心肌細胞在動作電位后產(chǎn)生的一個提前出現(xiàn)的除極化，稱為后除極。有兩種類型：早后除極

(earlyafterdepolarization,EAD)發(fā)生在完全復極之前的后除極，常見于2、3相復極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)因素有藥物、低血鉀等。遲后除極

(delayedafterdepolarization,DAD)細胞內(nèi)鈣超載時發(fā)生在動作電位完全或者接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。誘因有強心苷中毒、心肌缺血、細胞外高鈣及低鉀等。當前23頁，總共63頁。早后除極(ealyafterdepolarization)特點：.是在心肌尚未完全復極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相；.主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；.最大舒張電位水平較高（負值較小),除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動AB當前24頁，總共63頁。AB1000ms60/min750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后除極(delayedafterdepolarization)

特點：

.發(fā)生在完全復極之后的4相中（舒張早期）；.是細胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所引起；.最大舒張電位水平較低（負值大),除極振幅較大。當前25頁，總共63頁。（二）沖動傳導障礙1、傳導障礙:傳導減慢、傳導阻滯(阿托品等治療)2、折返激動：指一次沖動下傳后，沿著環(huán)形通路回到起始部位反復興奮心肌的現(xiàn)象。它是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。

單次折返——期前收縮（早搏）連續(xù)折返——心動過速、撲動或顫動當前26頁，總共63頁。折返激動（reentrantexcitation）

產(chǎn)生折返激動的條件：①(解剖或功能性)環(huán)形通路②單向傳導阻滯③相鄰細胞ERP不一致當前27頁，總共63頁。A.正常沖動傳導ABC當前28頁，總共63頁。B.折返激動的形成機制ABC當前29頁，總共63頁。折返激動過程

在正常心肌組織，興奮沖動沿普肯野纖維AB和AC兩分支下傳，同時到達心室肌，激發(fā)除極與收縮反應，而后沖動在BC段內(nèi)各自消失在對方相鄰細胞的不應期內(nèi)。

當普肯野纖維分支(如AB段發(fā)生病變)，引起單向傳導阻滯，沖動不能沿病變的普肯野纖維分支下傳，只能由正常分支AC下傳，經(jīng)心室肌BC段傳至AB分支，并能通過病變心肌逆行傳播，折回AC段，然后沖動再次沿上述通路運行，形成折返沖動，導致心律失常。當前30頁，總共63頁。第三節(jié)

抗心律失常藥物的基本作用機制和分類

當前31頁，總共63頁。1）促進3相K+外流---最大舒張電位↑遠離閾電位---自律性↓2）快反應細胞：抑制4相Na+內(nèi)流降低4相去極斜率---自律性↓慢反應細胞：抑制4相Ca2+內(nèi)流3）延長APD

---自律性↓一、抗心律失常藥的基本作用機制（針對起源異常）1.降低自律性：2.減少后除極與觸發(fā)活動：早后除極：Ca2+內(nèi)流↑所致——鈣拮抗藥遲后除極：細胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流——鈣拮抗藥+Na+通道阻滯藥當前32頁，總共63頁。（針對傳導異常）增強膜反應性改善傳導取消單向阻滯折返激動；

苯妥英鈉：促K+外流最大舒張電位↑與閾電位距離↑傳導↑；減弱膜反應性減慢傳導單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯折返；

奎尼丁：抑制Na+內(nèi)流

Vmax↓傳導↓4.延長或相對延長有效不應期(使ERP/APD比值↑)

ERP↑﹥APD↑

--（絕對延長）

奎尼?。阂种芅a+通道恢復重新開放的時間延長沖動更多落入ERP中消除折返ERP↓﹤APD↓--（相對延長）

利多卡因：促K+外流﹥抑制Na+內(nèi)流APD縮短，ERP相對↑3.改變傳導速度：當前33頁，總共63頁。二、抗心律失常藥分類

類別藥物

Ⅰ類鈉通道阻斷藥（Sodiumchannelblokers）:Ⅰa(適度阻滯)

奎尼丁(Quinidine),普魯卡因胺;

Ⅰb(輕度阻滯)

利多卡因(Lidocaine),苯妥英鈉,

Ⅰc(明顯阻滯)普羅帕酮,氟卡尼

Ⅱ類-受體阻斷藥:

普萘洛爾(Propanolol)

Ⅲ類延長APD藥:

胺碘酮(Amiodarone)

(阻斷Na+通道,

Ca2+,K+通道)Ⅳ類鈣拮抗藥:

維拉帕米(Verapamil),Diltiazem

Otheragents:

腺苷（Adenosine）當前34頁，總共63頁。第四節(jié)

常用抗心律失常藥

當前35頁，總共63頁。

一、Ⅰ類鈉通道阻滯藥當前36頁，總共63頁?！緛碓础吭从谲绮菘浦参锝痣u納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強5-10倍，故用于抗心律失常。奎尼?。╭uinidine）Ia類當前37頁，總共63頁。

奎尼?。╭uinidine）[藥理作用]

阻滯Na+內(nèi)流、K+外流1、降低自律性減慢4相Na+內(nèi)流→自律性↓對正常起搏點(竇房結(jié))影響小,抑制異位起搏點，2、減慢傳導抑制0相Na+內(nèi)流除極速度→傳導性↓3.延長不應期阻滯K+外流負性肌力減少Ca2+內(nèi)流抗膽堿作用：阻斷M-受體；阻斷受體，擴血管—低血壓當前38頁，總共63頁。奎尼丁對心肌動作電位、ERP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100

動作電位ERPERP/APD比值A(chǔ)PD當前39頁，總共63頁。

[臨床應用]

廣譜抗心律失常藥。用于室上性和室性心動過速；頻發(fā)室上性和室性早搏；房顫、房撲。

奎尼?。╭uinidine）當前40頁，總共63頁。奎尼丁（quinidine）不良反應安全范圍小中毒劑量降低竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維的傳導性，引起房內(nèi)及室內(nèi)傳導阻滯Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用嚴重中毒者浦肯纖維自律性↑，出現(xiàn)室性心動過速和心室纖顫發(fā)生嚴重心律失常時，靜注乳酸鈉，提高血PH，降低血鉀濃度，減輕其心臟中毒當前41頁，總共63頁?？岫。╭uinidine）不良反應低血壓：阻斷受體所致栓塞：心房附有栓子，在恢復竇性心律后，由于節(jié)律和收縮力增加而脫落金雞鈉反應：耳鳴、聽力減弱、視力模糊、胃腸不適，嚴重時復視、神志不清其它：胃腸道癥狀，血小板減少當前42頁，總共63頁。普魯卡因胺(procainamide)作用與奎尼丁相似而較弱對心臟作用與奎尼丁相似，無抗膽堿作用和受體阻斷作用降低浦氏纖維自律性減慢傳導速度延長ERP和APD當前43頁，總共63頁。普魯卡因胺(procainamide)臨床應用同奎尼丁，均為廣譜。靜脈注射或靜滴用于搶救危急病例對于急性心肌梗死所致的持續(xù)性心律失常不作為首選當前44頁，總共63頁。普魯卡因胺(procainamide)不良反應口服有胃腸道反應靜脈給藥易引起低血壓及傳導抑制用量過大可致白細胞減少40%者發(fā)生系統(tǒng)紅斑狼瘡樣綜合征，停藥即好尚有幻覺、精神失常的中樞反應。當前45頁，總共63頁。利多卡因（lidocaine）[藥理作用]抑制浦肯野纖維和心室肌細胞的Na+內(nèi)流，促進K+外流降低自律性:

減慢4相Na+內(nèi)流—降低4相去極化速率促進K+外流—最大舒張電位下移—遠離閾電位2.影響傳導抑制Na+內(nèi)流(對激活態(tài)和失活態(tài)都有)

心肌缺血——減慢傳導

血K+↓，部分除極——加快傳導

3.縮短復極(APD、ERP)過程,相對延長ERPⅠB類當前46頁，總共63頁。

促進K+外流—復極過程加快--APD↓；抑制2相少量Na+內(nèi)流—2相平臺期縮短--ERP↓

促進K+外流＞輕度抑制2相Na+內(nèi)流－－APD↓＞

ERP↓ERP/APD比值↑（相對延長）（折返↓）當前47頁，總共63頁。利多卡因?qū)π募幼麟娢弧RP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100

動作電位ERPERP/APD比值A(chǔ)PD當前48頁，總共63頁。[體內(nèi)過程]首過消除明顯，需靜注給藥。2min起效，作用僅維持10－20min。[臨床應用]

各種室性心律失常，多為首選藥(早博.心動過速.室顫)（包括急性心肌梗死、洋地黃中毒、外科手術(shù)引起的室性心律失常）當前49頁，總共63頁。[不良反應]1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模糊2過量時抑制心臟:竇性停搏、血壓下降和房室傳導阻滯；

Ⅱ、Ⅲ度傳導阻滯禁用此藥。當前50頁，總共63頁。[藥理作用特點]：與利多卡因相似,但作用與希-普系統(tǒng)。

與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶,抑制強心苷所引起的遲后除極

（增加房室結(jié)0相除極化速率→加快傳導,可對抗強心苷中毒所致房室傳導阻滯）臨床應用：

室性心律失常,特別是強心苷中毒所致(有效率達90%)；抗癲癇。不良反應常見中樞不良反應頭暈、震顫、共濟失調(diào)

苯妥英鈉（phenytoinsodiun）當前51頁，總共63頁。

美西律（mexiletine）特點：可口服，F(xiàn)=90%,t1/2為12h藥理作用作用與利多卡因相似臨床作用

室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。當前52頁，總共63頁。

普羅帕酮（propafenone，心律平）

[藥理作用]1.↓自律性，2.↓傳導3.適度延長復極過程(APD、ERP)

4.阻斷β-R，阻滯Ca2+通道。Ic類當前53頁，總共63頁。[臨床應用]

室上性及室性心動過速；室上性和室性早搏；伴心動過速或房顫的預激綜合征。[不良反應]1.心律失常：房室傳導阻滯。2.加重心衰、低血壓。

不宜與其他抗心律失常藥合用。當前54頁，總共63頁。二、II類β-腎上腺素受體阻斷藥當前55頁，總共63頁。普萘洛爾（propranolol）心得安

[藥理作用]

1.(竇房結(jié)、心房和普肯野纖維)自律性↓2.（房室結(jié)）↓0相除極速率→傳導速度↓

3.(房室結(jié))延長ERP