小分子抗病毒藥物

小分子抗病毒藥物匯報(bào)人姓名第一節(jié)

病毒的概念及復(fù)制過(guò)程

第二節(jié)小分子抗病毒藥物及作用機(jī)制

第三節(jié)小分子抗病毒藥物分類目錄目錄第一節(jié)病毒的概念及復(fù)制過(guò)程什么是病毒？病毒是一類個(gè)體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、有生命特征的、必須在活細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞型微生物。病毒只含有一種類型的核酸（DNA或RNA）作為遺傳信息，由核酸和蛋白質(zhì)衣殼組成。在宿主細(xì)胞內(nèi)通過(guò)復(fù)制與表達(dá)產(chǎn)生子代病毒核酸和蛋白質(zhì)，再進(jìn)行裝配形成完整的病毒顆粒。病毒的基本特點(diǎn)1.體積?。ㄖ睆綖?0-450nm），結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，除去朊病毒外，所有

病毒由核酸和包裹核酸的蛋白質(zhì)衣殼組成。2.病毒只含有一種核酸—DNA或RNA，而其它微生物則同時(shí)具有兩種核酸。3.病毒缺乏完整的酶系統(tǒng)，不能單獨(dú)進(jìn)行物質(zhì)代謝，不能在無(wú)生命的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，必須寄居于活細(xì)胞內(nèi)才能生長(zhǎng)繁殖。4.對(duì)抗生素不敏感。冠狀病毒

噬菌體

朊病毒

病毒的復(fù)制

病毒在細(xì)胞內(nèi)，以其基因組為模板，在酶的作用下，分別合成病毒核酸及蛋白質(zhì)，再組裝成完整的病毒顆粒，稱為復(fù)制（replication）。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞開始，經(jīng)過(guò)復(fù)制和蛋白質(zhì)合成，至釋放出子代病毒的全過(guò)程，為一個(gè)復(fù)制周期。病毒的復(fù)制周期遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯病毒的復(fù)制過(guò)程1.吸附：病毒配體與細(xì)胞膜特異受體結(jié)合。2.穿入：吸附后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有兩種方式，吞飲或融合。3.生物合成：脫殼后的病毒基因組在細(xì)胞內(nèi)先合成非結(jié)構(gòu)蛋白，然后復(fù)制病毒的核酸、翻譯合成結(jié)構(gòu)蛋白。4.組裝：組裝成完整的病毒顆粒。5.釋放：以裂解細(xì)胞方式或出芽

方式釋放。迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過(guò)3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)，其中使人類致病的病毒有1200多種。病毒感染，已成為人們關(guān)注的一個(gè)沉重話題，有數(shù)據(jù)顯示，約60%的傳染病是由病毒感染引起的?？共《舅幬锏难芯颗c開發(fā),成了醫(yī)藥界研究的熱點(diǎn)，乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥物相繼問(wèn)世。第二節(jié)小分子抗病毒藥物及作用機(jī)制小分子藥物：主要是指化學(xué)合成藥物，通常指分子量小于1000的有機(jī)化合物，小分子藥物具有使用廣泛、理論成熟等優(yōu)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在常用藥物中，小分子藥物的數(shù)量占總量的98%。大分子藥物：主要是指生物藥物，是用普通的或生物技術(shù)獲得的，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品，通常包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸等。小分子藥物與生物藥物的區(qū)別小分子藥物生物藥物相對(duì)分子量小相對(duì)分子量大化學(xué)合成細(xì)胞產(chǎn)生、培養(yǎng)分離化學(xué)成分明確化學(xué)成分復(fù)雜（結(jié)構(gòu)）口服、注射給藥注射給藥穩(wěn)定、熱不敏感熱和剪切力敏感分布在各器官和組織分布在血漿和細(xì)胞外液小分子抗病毒藥物作用機(jī)理小分子藥物抗病毒機(jī)理主要是通過(guò)阻斷病毒復(fù)制過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制病毒繁殖，起到抗病毒的目的。其作用靶點(diǎn)保守、穩(wěn)定性較高。1抑制病毒的穿入及脫衣殼；2抑制病毒DNA的復(fù)制；3抑制病毒RNA的復(fù)制；4抑制病毒多肽前體的形成。代表藥物有三環(huán)胺類的金剛烷胺、金剛乙胺及其衍生物。可干擾病毒顆粒與受體細(xì)胞的融合及穿透細(xì)胞膜進(jìn)入宿主細(xì)胞。

其中金剛烷胺應(yīng)用較廣泛，本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞。金剛烷胺類藥物的作用靶點(diǎn)為流感病毒的M2蛋白。M2蛋白為流感病毒的跨膜蛋白，具有離子通道活性，金剛烷胺能干擾M2蛋白跨膜區(qū)離子通道的功能，從而阻止病毒穿入細(xì)胞、脫去衣殼及成熟過(guò)程。1.抑制病毒的穿入及脫衣殼

2.抑制病毒DNA的復(fù)制這類藥物主要是核苷酸類似藥物，如阿普洛韋(ACV)、伐昔洛韋(VCV)，為廣譜的抗皰疹病毒藥物，能抑制病毒的DNA聚合酶，使病毒的DNA復(fù)制中斷。碘苷（idoxuridine,IDUR,皰疹凈），通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特別是皰疹病毒和水痘病毒的復(fù)制。另外還有阿糖腺苷、阿糖胞苷、西多福韋等核苷類似物和磷甲酸(PFA)。其中PFA能抗多種病毒，是病毒DNA聚合酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在核苷三磷酸聚合過(guò)程中，該藥與病毒聚合酶的部位結(jié)合，從而切斷病毒DNA的合成。3.抑制病毒RNA的復(fù)制

此類藥物主要是通過(guò)干擾病毒RNA聚合酶合成子代RNA的過(guò)程。代表藥物有膦甲酸鈉、利巴韋林。

利巴韋林是人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥物，為鳥苷類似物。本品進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較廣，對(duì)甲、乙型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。4.抑制病毒多肽前體的形成此類藥物為蛋白酶抑制劑，利用病毒復(fù)制過(guò)程中病毒基因組所需的關(guān)鍵性酶，如逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白合成酶等作為靶點(diǎn)。如沙奎那韋、利托那韋、吲哚那韋、奈非那韋等。RNA病毒通過(guò)與靶細(xì)胞受體結(jié)合侵入細(xì)胞并脫殼。在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，病毒RNA轉(zhuǎn)錄為DNA并整合到宿主細(xì)胞的染色體內(nèi)，形成前病毒。前病毒可通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯形成新的病毒RNA與蛋白質(zhì)，裝配以后以出芽方式排出細(xì)胞。蛋白酶抑制劑正是作用于病毒蛋白酶，使病毒不能正常復(fù)制。第三節(jié)小分子抗病毒藥物分類一.抗艾滋病病毒藥物二.抗流感病毒藥物三.抗乙型肝炎病毒藥物四.抗新冠病毒藥物

一.抗艾滋病病毒藥物艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥，是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)后導(dǎo)致免疫缺陷，并發(fā)一系列感染及腫瘤，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。HIV通過(guò)破壞人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴細(xì)胞，使人體喪失對(duì)各種疾病的抵抗能力。人類免疫缺陷病毒（HIV）是由兩條相同的RNA組成，病毒外膜是類脂包膜，并嵌有病毒的蛋白，呈球形，直徑約120納米，主要是攻擊人類免疫系統(tǒng)，

所以沒(méi)有疫苗。HIV病毒沙奎那韋在HIV感染的細(xì)胞中，病毒前體蛋白存在分解位點(diǎn)，這些位點(diǎn)只能被HIV的蛋白酶識(shí)別。沙奎那韋是一種類肽，結(jié)構(gòu)上模擬這類分解位點(diǎn)，能與HIV蛋白酶活性部位緊密結(jié)合，從而抑制其活性。利托那韋利托那韋為HIV的天冬氨酸蛋白酶的有效抑制劑，阻斷該酶產(chǎn)生成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒保持在未成熟狀態(tài)，從而減慢病毒在細(xì)胞中的蔓延。沙奎那韋分子量：670.841.艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制劑利托那韋分子量：720.94

齊多夫定（AZT）胸苷類似物本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成活性三磷酸齊多夫定，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，從而抑制病毒的復(fù)制。

扎西他濱（ddC）胞苷類似物抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶和終止病毒DNA鏈的復(fù)制，用于晚期免疫缺陷病毒感染患者的治療。

本品與齊多夫定在體外有協(xié)同抗病毒作用，可聯(lián)合用于HIV感染者的治療。2.核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定分子量：267.24扎西他濱分子量：211.22奈韋拉平Nevirapine和Pyridinone兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，直接與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性位點(diǎn)的疏水區(qū)結(jié)合，造成酶蛋白構(gòu)象改變，導(dǎo)致酶失活，阻止HIV-1

RNA合成。但對(duì)HIV-2無(wú)作用，易產(chǎn)生耐藥性。3.非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥奈韋拉平分子量：266.30二.抗流感病毒藥物流行性感冒病毒(influenzavirus)，是正粘病毒科病毒，簡(jiǎn)稱流感病毒，核型為RNA。包括人流感病毒和動(dòng)物流感病毒，人流感病毒分為甲、乙、丙三型。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，多次引起世界性大流行。流感病毒結(jié)構(gòu)自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白及核心三部分。流感病毒呈球形，其直徑在80至120納米之間。流感病毒1.磷酸奧司他韋磷酸奧司他韋是一種作用于流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性抑制劑，抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了病毒的傳播。主要用于成人及一歲以上兒童甲型和乙型流感的治療。2.鹽酸阿比多爾為非核苷類藥物，具有較強(qiáng)的抗流感病毒活性，對(duì)流感病毒甲型和乙型均有效，通過(guò)抑制病毒脂膜與宿主細(xì)胞融合而阻斷病毒的復(fù)制，另外，還能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素的雙重作用。磷酸奧司他韋分子量：410.40鹽酸阿比多爾分子量：531.883.

扎那米韋本品對(duì)甲型、乙型流感病毒均有抑制活性，通過(guò)抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶，從而抑制流感病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放。4.金剛烷胺及金剛乙胺這兩種藥物只抑制甲型流感病毒，阻礙病毒外膜與內(nèi)體膜融合，抑制病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，減少感染性毒粒的釋放，從而起到抗病毒的作用。

扎那米韋分子量：332.31金剛烷胺分子量：151.25三.抗乙型肝炎病毒藥物乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性傳染性疾病，嚴(yán)重危害了人類的健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)慢性乙型肝炎達(dá)2％，慢性無(wú)癥狀攜帶者為10％。乙型肝炎病毒（HBV）為DNA病毒，是一種很小的病毒，直徑為42nm左右的球形顆粒，由外膜和內(nèi)核兩部分組成，其外膜由蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)組成，稱作乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。

HBV病毒慢性乙肝治療目標(biāo)在最大限度地抑制HBV病毒的基礎(chǔ)上，減輕肝細(xì)胞壞死及肝纖維化、肝硬化及并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量，盡可能追求慢性乙型肝炎的臨床治愈。1.拉米夫定上市最早（1999）研究最多的強(qiáng)效藥物，本品在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成三磷酸鹽，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HBV編碼的DNA聚合酶，使DNA鏈的延長(zhǎng)終止，從而抑制病毒DNA的復(fù)制。拉米夫定分子量：229.562.恩替卡韋美國(guó)2005年批準(zhǔn)的鳥嘌呤核苷類似物的口服藥，可選擇性的抑制乙肝病毒，用以治療慢性乙型肝炎感染。恩替卡韋能有效抑制HBV-DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定，而且耐藥率低，已成為拉米夫定的替代藥物。3.阿德福類酯具有廣譜抗病毒活性，能快速有效降低乙肝患者血清中病毒DNA水平。該藥作用為抑制病毒合成，需要長(zhǎng)期服藥，隨意停藥將導(dǎo)致病情反復(fù)。4.替諾福韋酯2014年在中國(guó)上市，快速?gòu)?qiáng)效抗乙肝病毒藥物，也可與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用于乙型肝炎的治療。四.抗新冠病毒藥物抗新冠病毒的藥物研發(fā)策略：阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞；阻止病毒復(fù)制周期的各種底物,酶及病毒表面蛋白。冠狀病毒是一大類病毒家族，已知可引起感冒及中東呼吸綜合征(MERS)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)等疾病。新型冠狀病毒是以前從未發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株，是一種單鏈RNA病毒。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，首先以RNA為模板表達(dá)出RNA聚合酶，隨后完成病毒基因組的復(fù)制。基因組編碼非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白以及輔助蛋白，非結(jié)構(gòu)蛋白酶主要是病毒生命周期中的關(guān)鍵酶，是開發(fā)新冠抗病毒藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

新冠病毒1.RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑RNA依賴的RNA聚合酶（簡(jiǎn)稱RdRp）是RNA病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，RdRp抑制劑在宿主細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝釋放活性物質(zhì)，在病毒RNA復(fù)制時(shí)，其活性物質(zhì)會(huì)被RdRp錯(cuò)誤地識(shí)別，并將其插入到RNA鏈的復(fù)制中，從而阻斷病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗病毒作用。新冠病毒是一種RNA病毒，RdRp抑制劑也因此成為抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一，目前，有3個(gè)RdRp抑制劑處于Ⅲ期臨床階段。

瑞德西韋（Remdesivir）Remdesivir是由美國(guó)吉利德公司研發(fā)的一種具有光譜抗病毒活性的核苷類似物，是一種核苷酸前體藥物，Remdesivir進(jìn)入宿主細(xì)胞后會(huì)發(fā)生三磷酸化，阻礙RNA的正常復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制病毒的繁殖。

莫那匹韋（Molnupiravir）Molnupiravir是一種核苷類RdRp抑制劑，在英國(guó)獲批上市，成為全球首款上市的抗新冠病毒口服藥物。是一種核糖核苷類似物，對(duì)包括新冠病毒在內(nèi)的很多RNA病毒都具有相應(yīng)活性。主要是通過(guò)誘導(dǎo)RNA復(fù)制發(fā)生突變從而發(fā)揮抗病毒活性。分子量：602.58分子量：329.31VV116

VV116是由蘇州君實(shí)生物研發(fā)的一種口服核苷類藥物。已正式通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局的上市申請(qǐng)，即將成為第一款在國(guó)內(nèi)上市的小分子口服新冠特效藥。VV116是由瑞德西韋改造而來(lái)，是瑞德西韋的衍生物，作用機(jī)制相同，但藥物代謝穩(wěn)定性更好，RNA聚合酶會(huì)誤把VV116的三磷酸核苷形式加入到RNA的復(fù)制中，導(dǎo)致病毒無(wú)法正常進(jìn)行復(fù)制與增值，從而達(dá)到抗病毒活性。分子量：583.45新型冠狀病毒釋放其RNA進(jìn)入宿主細(xì)胞后，會(huì)在宿主細(xì)胞的作用下翻譯產(chǎn)生兩條多聚蛋白，這兩條多聚蛋白只有經(jīng)過(guò)3CL蛋白酶切割，才會(huì)釋放出病毒復(fù)制所需的酶和蛋白，3CL蛋白酶在人體內(nèi)沒(méi)有同源蛋白，因此比核苷酸類藥物更安全，成為新冠病毒藥物研究的新靶點(diǎn)。3CL蛋白酶抑制劑就是通過(guò)使3CL蛋白酶失活，從而阻止多聚蛋白的分解，使病毒無(wú)法得到復(fù)制所需要的酶及蛋白，進(jìn)而抑制了病毒的增殖。2.3CL蛋白酶抑制劑帕克洛維Paxlovid

Paxlovid是美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的奈瑪特韋（PF-07321332）/利托那韋的商品名。本品為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有重癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)患者。Paxlovid中的奈瑪特韋是一種3CL蛋白酶抑制劑，抑制該酶的蛋白質(zhì)前體加工使其失活，從而抑制病毒復(fù)制，減少患者進(jìn)展為重癥。利托那韋是一種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可以減緩奈瑪特韋的代謝或分解，使其在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，因此這兩種藥物聯(lián)合使用，治療效果更好。