酶抑制劑復(fù)合制劑治療院內(nèi)感染的思考

酶抑制劑復(fù)合制劑治療院內(nèi)感染的思考演示文稿1當(dāng)前1頁(yè)，總共31頁(yè)。優(yōu)選酶抑制劑復(fù)合制劑治療院內(nèi)感染的思考當(dāng)前2頁(yè)，總共31頁(yè)。人類(lèi)壽命延長(zhǎng)各種慢性病、腫瘤患者增多各種創(chuàng)傷性治療措施的使用免疫抑制劑、放射治療及廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用眾多因素導(dǎo)致院內(nèi)感染日益嚴(yán)重院內(nèi)感染發(fā)病率高、危害嚴(yán)重院內(nèi)感染發(fā)病率約5-10%美國(guó)報(bào)道顯示：急診護(hù)理醫(yī)院每年院內(nèi)感染者達(dá)200多萬(wàn)人院內(nèi)感染造成經(jīng)濟(jì)損失45億美元(處理院內(nèi)感染費(fèi)用)，平均延長(zhǎng)住院天數(shù)4天細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌約90%以上的醫(yī)院感染為細(xì)菌所致，其中70%以上為革蘭陰性桿菌導(dǎo)致院內(nèi)感染的致病菌主要為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等眾多抗菌藥物可用于治療院內(nèi)感染隨著細(xì)菌流行病學(xué)的變遷，酶抑制劑復(fù)合制劑是否仍能滿(mǎn)足當(dāng)前治療所需？當(dāng)前3頁(yè)，總共31頁(yè)。青霉素G開(kāi)創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生命十四世紀(jì)，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀(jì)的黑死病，許多城市因?yàn)橄偈笠吡餍卸氖徥耸兰o(jì)，霍亂大流行，在短短十五年時(shí)間內(nèi)，霍亂環(huán)游世界一周1929年，AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年，F(xiàn)lorey&.Chain分離提純青霉素G成功，開(kāi)創(chuàng)了抗菌藥物治療感染性疾病的新紀(jì)元4汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年第一版.當(dāng)前4頁(yè)，總共31頁(yè)。細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展520世紀(jì)初40年代，青霉素進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段發(fā)現(xiàn)青霉素酶發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶21世紀(jì)初60年代，耐酶青霉素和廣譜青霉素迅速發(fā)展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代頭孢菌素迅速發(fā)展80年代，三代頭孢、單環(huán)類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯、頭孢烯類(lèi)相繼上市90年代后，四代頭孢及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類(lèi)上市1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年.2.肖永紅.臨床抗生素學(xué).3.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)..2006年.β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶細(xì)菌耐藥問(wèn)題逐漸引起重視，

針對(duì)β-內(nèi)酰胺酶開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物成為當(dāng)時(shí)藥物主要研究方向之一……青霉素酶的出現(xiàn)促進(jìn)了耐酶青霉素及頭孢菌素的發(fā)展隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，其他對(duì)酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的抗菌藥物相繼上市當(dāng)前5頁(yè)，總共31頁(yè)。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥的主要原因細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥的主要原因是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌61.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.2.ZavasckiAPetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(1):71–93β內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性臨床中發(fā)現(xiàn)的β內(nèi)酰胺酶已有數(shù)百種，Bush、Jacoby和Medeiros基于酶的功能特點(diǎn)及分子特點(diǎn)將β內(nèi)酰胺酶分為11類(lèi)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物功能分類(lèi)分子分類(lèi)主要生化特點(diǎn)1CAmpC酶2aAG+菌產(chǎn)生的青霉素酶2bAG-菌廣譜青霉素酶2beA廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)2brA——2cA羧芐西林酶2dD苯唑西林酶2eA頭孢菌素酶2fA碳青霉烯酶3B金屬β內(nèi)酰胺酶4未定青霉素酶當(dāng)前6頁(yè)，總共31頁(yè)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)

很大程度上解決了當(dāng)時(shí)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的耐藥問(wèn)題β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開(kāi)始研制，這些酶抑制劑與對(duì)酶不穩(wěn)定的某些β-內(nèi)酰胺藥物合用時(shí)可保護(hù)后者免受β-內(nèi)酰胺的水解，從而保持其抗菌活性7β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.ButNow?分子分類(lèi)功能分類(lèi)克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定當(dāng)前7頁(yè)，總共31頁(yè)。臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑8酶抑制劑β-內(nèi)酰胺藥物商品名劑型克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV未通過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的臨床適應(yīng)癥適應(yīng)癥阿莫西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+++下呼吸道感染++++++++尿路感染+++++++腹腔感染+++++++婦科感染+++++++皮膚及軟組織感染+++++++++粒缺發(fā)熱+++外科預(yù)防+++++:美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥；+:文獻(xiàn)支持的適應(yīng)癥LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-1524當(dāng)前8頁(yè)，總共31頁(yè)。致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—MYSTIC細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)—91999-2008年MYSTIC細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林/舒巴坦的耐藥率呈上升趨勢(shì)耐藥率(%)PaulR.Rhomberga,etal.6DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2009,(65):414–426當(dāng)前9頁(yè)，總共31頁(yè)。致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)—2006-2010年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢(shì)10耐藥率(%)1.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2010;20(16):2377-23833.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347.4.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2011;21(23):4896-4902.當(dāng)前10頁(yè)，總共31頁(yè)。致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)—2004-2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：近年來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢(shì)11耐藥率(%)1.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.當(dāng)前11頁(yè)，總共31頁(yè)。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變：

耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，腸桿菌及非發(fā)酵菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢(shì)而另一方面，耐藥菌已成為當(dāng)前主要致病菌12當(dāng)前12頁(yè)，總共31頁(yè)。當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

腸桿菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的常見(jiàn)G-菌132005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，其檢出率呈上升趨勢(shì)，其中以腸桿菌最為常見(jiàn)檢出率(%)細(xì)菌百分比(%)大腸埃希菌26.9肺炎克雷伯菌屬16.1不動(dòng)桿菌屬16.1銅綠假單胞菌14.8腸桿菌屬5.7嗜麥芽窄食單胞菌4.9變形桿菌屬2.7流感嗜血桿菌2.1其他10.71.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.當(dāng)前13頁(yè)，總共31頁(yè)。當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌是最為常見(jiàn)的耐藥菌株2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)：腸桿菌是檢出率最高的致病菌，產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高14細(xì)菌菌種耐藥菌株檢出率G-菌(71.6%)大腸埃希菌(26.9%)產(chǎn)ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌屬(16.1%)產(chǎn)ESBL菌株(43.6%)不動(dòng)桿菌屬(16.1%)——銅綠假單胞菌(14.8%)——G+菌(28.4%)金黃色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬銅綠假單胞菌MRSA朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329當(dāng)前14頁(yè)，總共31頁(yè)。當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌的檢出率呈上升趨勢(shì)2005年-2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬的檢出率呈上升趨勢(shì)151.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.檢出率(%)當(dāng)前15頁(yè)，總共31頁(yè)。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥的主要原因隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，對(duì)酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物相繼上市β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了當(dāng)時(shí)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的耐藥問(wèn)題16過(guò)去現(xiàn)在β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶產(chǎn)ESBLs腸桿菌是院內(nèi)感染最為常見(jiàn)的耐藥菌株，且檢出率呈上升趨勢(shì)致病菌對(duì)復(fù)合制劑的耐藥率發(fā)生改變面對(duì)當(dāng)前細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)，現(xiàn)有酶抑制劑復(fù)合制劑是否仍能滿(mǎn)足臨床治療所需？當(dāng)前16頁(yè)，總共31頁(yè)。影響產(chǎn)ESBLs菌株感染抗菌治療的因素17許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時(shí)可能對(duì)藥物僅具低度水解作用，但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導(dǎo)致菌株發(fā)生第二次突變，導(dǎo)致耐藥ESBLs可使細(xì)菌對(duì)包括所有青霉素類(lèi)、頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物及氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)耐藥ESBLs對(duì)底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響因素一：多重耐藥因素四：與其他β-內(nèi)酰胺酶并存因素二：接種物效應(yīng)因素三：受抗菌藥物的誘導(dǎo)許多G-菌可產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶，如同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.ESBLs當(dāng)前17頁(yè)，總共31頁(yè)。產(chǎn)ESBLs腸桿菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物的敏感率低產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%18呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347數(shù)據(jù)來(lái)自Mohnarin2009年度報(bào)告：腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，致病菌來(lái)自全國(guó)114家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌敏感率(%)亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶頭孢吡肟慶大霉素氨曲南左氧氟沙星環(huán)丙沙星因素一當(dāng)前18頁(yè)，總共31頁(yè)。上海：大腸埃希菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率2004-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：大腸埃希菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率多<80%19因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413當(dāng)前19頁(yè)，總共31頁(yè)。上海：肺炎克雷伯菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率2004-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌屬對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率多<70%20因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413當(dāng)前20頁(yè)，總共31頁(yè)。北京：腸桿菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率Mohnarin2010年北京地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果21因素一敏感率(%)馬序竹等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.27(12):919-924當(dāng)前21頁(yè)，總共31頁(yè)。ESBLs對(duì)底物的水解作用受到接種菌量的影響ESBLs對(duì)頭孢菌素類(lèi)底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響，當(dāng)菌液濃度高于標(biāo)準(zhǔn)接種菌量(5×105cfu/ml)時(shí)，藥物的MIC值明顯增加說(shuō)明即使產(chǎn)酶菌株的體外敏感性結(jié)果在敏感范圍內(nèi)，但臨床上如果感染部位菌量增多時(shí)可能成為耐藥心內(nèi)膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及膿腫等深部組織感染，病原體接種量常高達(dá)109-1010CFU/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)實(shí)驗(yàn)室操作的標(biāo)準(zhǔn)接種菌量22因素二臨床上，將這種在高接種菌量時(shí)，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高(一般定義為MIC值升高≥8倍)的現(xiàn)象稱(chēng)之為接種物效應(yīng)1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.2.吳娜等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(1):31-35當(dāng)前22頁(yè)，總共31頁(yè)。酶抑制劑復(fù)合制劑存在接種物效應(yīng)23酶抑制劑復(fù)合制劑對(duì)13.6%的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌顯示接種效應(yīng)吳娜等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(1):31-35β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢四代頭孢碳青霉烯測(cè)定不同抗菌藥物對(duì)22株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在標(biāo)準(zhǔn)接種菌量(5*105CFU/ml)及高接種菌量(5*107CFU/ml)的MIC值，評(píng)估其接種效應(yīng)碳青霉烯類(lèi)：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟；β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦顯示接種效應(yīng)的菌株比例因素二當(dāng)前23頁(yè)，總共31頁(yè)。接種物效應(yīng)導(dǎo)致酶抑制劑復(fù)合制劑的MIC值顯著增加β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑存在接種物效應(yīng)的菌株，其在高接種菌量時(shí)的MIC值是標(biāo)準(zhǔn)接種菌量的32-64倍24菌株酶MIC值碳青霉烯類(lèi)三代頭孢四代頭孢單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑105107105107105107105107105107PAB-C14SHV-20.030.0316328>1288644256PAB-CS7SHV-70.030.032561,0248>1281,0241,024264PAB-C43TEM-430.030.06641,0241321612824PAB-C12TEM-120.030.06325124>12821628PAB-C10TEM-100.030.03256>1,0244>12812851222PAB-C-4TEM-40.030.03321284>128326424PAB-C3TEM-30.030.06322564>128163224碳青霉烯類(lèi)：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟；單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南；β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦接種效應(yīng)的定義：在高接種菌量時(shí)(5*107CFU/ml)

MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)(5*105CFU/ml)升高≥8倍THOMSONKSetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2001;45(12):3548–3554因素二當(dāng)前24頁(yè)，總共31頁(yè)。在抗菌藥物的選擇性壓力下，

ESBLs可發(fā)生多次突變導(dǎo)致細(xì)菌耐藥許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時(shí)可能對(duì)藥物僅具低度水解作用，此時(shí)抗菌藥物的MIC值可能仍在敏感范圍內(nèi)但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導(dǎo)致菌株發(fā)生第二次突變，導(dǎo)致MIC值明顯增高而成為耐藥菌株25因素三汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年當(dāng)前25頁(yè)，總共31頁(yè)。酶抑制劑復(fù)合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素

顯著增加ESBLs感染風(fēng)險(xiǎn)既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBLs腸桿菌感染的高危因素26因素三參數(shù)ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值醫(yī)院獲得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒細(xì)胞減少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手術(shù)治療2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制劑18(48.6)69(58.0)0.318中心靜脈插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重癥膿毒血癥15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌藥物24(64.9)50(42.0)0.015頭孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.當(dāng)前26頁(yè)，總共31頁(yè)。ESBLs可與其他β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)并存誘導(dǎo)ESBLs的頭孢菌素可同時(shí)誘導(dǎo)AmpC的表達(dá)：頭孢西丁可誘導(dǎo)大腸埃希菌含AmpR–AmpC質(zhì)粒轉(zhuǎn)化體的產(chǎn)生27因素四大腸埃希菌轉(zhuǎn)化體(U/mg)1.BonnetRetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(10):3316–33192.ThomsonK.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2010;48(4):1019–1025菌株同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和AmpC的情況常見(jiàn)當(dāng)前27頁(yè)，總共31頁(yè)。產(chǎn)AmpC腸桿菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率低，進(jìn)一步增加治療困難產(chǎn)AmpC腸桿菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率低28青霉素早期的頭孢菌素2/3代頭孢菌素酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯分子分類(lèi)功能分類(lèi)A2a2b,2c,2d,2e2beC1B3敏感率(%)亞胺培南頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶菌株來(lái)自安徽省細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)中23所醫(yī)院2005年檢出的35株產(chǎn)AmpC腸桿菌1.WANGYingying

etal.ChinJNosocomiol.2007;17(5):502-5042.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001,1:451–458β-內(nèi)酰胺酶耐藥譜因素四當(dāng)前28頁(yè)，總共31頁(yè)。29酶抑制劑復(fù)合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素顯著增加ESBLs感染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)ESBLs腸桿菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物的敏感率低腸桿菌對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑的