卡培他濱合成工藝實習報告

卡培他濱合成工藝實習報告

一、實習目的或研究目的1．通過本次實習使我能夠從理論高度上升到實踐高度，更好的實現(xiàn)理論和實踐的結(jié)合，為我以后的工作和學習奠定初步的知識。2．通過本次實習使我能夠親身感受到由一個學生轉(zhuǎn)變到一個職業(yè)人的過程。3．本次實習對我完成畢業(yè)設(shè)計和實習報告起到很重要的作用。二．實驗類容合成工藝：卡培他濱(capecitabine,1)，化學名為5'-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，1998年首次在瑞士上市。本品是一種新型口服氟胞嘧啶核苷類似物，本身無細胞毒性，在體內(nèi)酶的作用下代謝為5-氟尿嘧啶（5-FU），進而發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床主要用于治療晚期乳腺癌、結(jié)／直腸癌及其它實體瘤。近來有研究表明，1聯(lián)合伊立替康（irinotecan）治療晚期大腸癌療效好、不良反應(yīng)輕，可用于治療轉(zhuǎn)移性大腸癌。本研究參考相關(guān)文獻，用D-核糖(2)在甲醇中與丙酮進行縮酮化反應(yīng)制得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-D-呋喃核糖(3)，3在吡啶中用對甲苯磺酞氯酷化制得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-O-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖(4)，4經(jīng)NaBH4還原制得1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖(5)后經(jīng)硫酸水解制得5-脫氧-D-核糖(6)，6與乙配反應(yīng)制得重要中間體1，2,3-三-O-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖(7)，7與硅烷化保護的5-氟胞嘧啶(5-FC)進行Silyl反應(yīng)得到5'-脫氧-2',3'-二-O-乙?；?5-氟胞苷(8)，8在二氯甲烷中與氯甲酸正戊酯進行酰胺化反應(yīng)得到5'-脫氧-2',3'-二-O-乙?；?N4-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞苷(9)，最后水解去除乙?；玫?，并進行了工藝改進（圖1）。制備3時，文獻用SnCl2·2H20作脫水劑，毒性大、價格高，且重金屬錫會帶到下步反應(yīng)中，本研究改用無水硫酸鎂，過濾即可除去，后處理簡單；制備5時，NaBH4與4的投料摩爾比由5:1降低為2:1,收率與文獻相當；制備7時，反應(yīng)時間由16h延長至24h，收率56.6％（β-構(gòu)型為主，少量α-構(gòu)型由于不參與后續(xù)Silyl反應(yīng)，可方便去除）（文獻：48.6%）；制備g時，文獻在硅烷化保護反應(yīng)中以六甲基二硅胺（HMDS）作反應(yīng)試劑兼溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不易蒸除，影響下步Silyl反應(yīng)的進行，本研究改用甲苯做溶劑，用1.1當量的HMDS進行反應(yīng)，效果較好；制備9和1時，將文獻中的-20～-5℃反應(yīng)溫度均改為0℃，易于操作，收率與文獻相當。改進后的工藝總收率為20.7。實驗部分1-甲基-2,3-0-異亞丙基-D-呋喃核糖(3)2（50.Og，0.33mo1）懸浮于無水丙酮（300ml）和無水甲醇（100ml）的混合液中，加入無水硫酸鎂（39.6g，0.33mol）和濃硫酸（1.Oml），于40～45℃攪拌反應(yīng)24h.過濾，濾液中加入1mol/L碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH7.0,減壓蒸除丙酮和甲醇，剩余物用乙酸乙醋（200ml+100ml×2)萃取，萃取相依次用飽和鹽水（300ml）和水（300ml）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色液體3（54.6g,81％）。直接用于下步反應(yīng)。1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-O-對甲苯磺?；?D-呋喃核糖(4)3（54.6g，0.26mol）溶于無水吡啶（150ml）中，O℃下滴加對甲苯磺酰氯(58.0g,0.30mol)的無水二氯甲烷(300ml)溶液，滴畢升至室溫攪拌5h.冷卻至100C以下滴加水（30ml），攪拌30min,有機相依次用0.05mol/L硫酸（250ml×3）、0.2mol/L氫氧化鈉溶液（250ml）和水（300ml×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體4（78.0g,以2計收率83.8％），mp83～85℃（文獻：以2計收率64.1％，mp85～86℃）。1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖(5)4(37.0g,0.10mol）溶于無水二甲亞砜(200ml)中，分批加入硼氫化鈉（7.6g，0.20mol），加熱至80～90℃攪拌反應(yīng)3h，10℃下加入5％乙酸溶液除去過量的硼氫化鈉。用氯仿(200ml×3)萃取，萃取相用水(200ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得無色液體5(16.5g，87.8％）（文獻：89％）。直接用于下步反應(yīng)。5-脫氧-D-核糖(6)5（16.5g，0.09mol）加至0.05mol/L硫酸（180ml）中，80～90×攪拌反應(yīng)3h.冷卻至室溫，加碳酸鈉固體（約1.0g）中和，活性炭脫色后過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色糖漿狀液體6（11.6g，99.6％），直接用于下步反應(yīng)。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖(7)6（11.6g，0.09mol）溶于無水吡啶（250ml）中，O℃滴加乙酐（57ml,0.60mol），室溫攪拌48h后，于10℃下加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)，用二氯甲烷（200ml+100ml×2）萃取，萃取相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色，減壓濃縮至干，剩余類白色半固體用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得白色晶體7（12.8g，56.6％），mp62～63℃，[α]D27-25.30°（c2,CHCl3）［文獻：收率48.6％，mp63～64℃，[α]D23-26.9°（c2，CHCl3）]。1HNMR（CDCl3）δ：1.37（d,J=3.8Hz，3H，4-CH3），2.07～2.11（m，9H，COCH3×3），4.26～4.28（m,1H,4'-H），5.08～5.10（m,1H，3'-H），5.33（d，J=2.8Hz，1H，2'-H），6.11（s，1H,1'-H）。5'-脫氧-2'3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷(8)5-FC（1.32g，1O.Ommol）懸浮于無水甲苯（25ml）中，加入HMDS（2.40ml,11.Ommol），加熱回流反應(yīng)3h。60℃以下減壓濃縮至干，剩余物中加入7（2.4g,9.Ommol）和無水1,2-二氯乙烷（20ml），-5℃下滴加無水四氯化錫（1.2ml,9.5mmol）的無水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，滴畢于O℃反應(yīng)2h。依次加入碳酸氫鈉（2.6g,30.Ommol）和水（2.0ml），室溫攪拌5h。過濾，濾餅用1，2－二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗液，用5％碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體8（2.4g,81.1％），mp187～190℃（文獻：收率76％，mp191.5～192.3℃）?？ㄅ嗨麨I(1)9（2.05g,4.6mmol）溶于甲醇（30ml）中，-10℃下滴加2.Omol/L氫氧化鈉溶液（lOml)，滴畢于O℃攪拌反應(yīng)30min,加入2mol/L鹽酸調(diào)至pH6.0-7.0,用二氯甲烷(50ml×2)萃取，萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮至干，剩余物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得白色固體1（1.35g,81.7％），mp119～120℃（文獻：收率75％，mp119～121℃）。純度99.7％（HPLC歸一化法）。IR（KBr）v（cm-1）：3512，3108，2954，1719。MS-El（m/z）：359（M+）。1HNMR（DMSO-d6）δ：0.88（t,J=6.6Hz,3H,（CH2）4CH3），1.29～1.31（m,7H，4-CH3，OCH2CH2CH2CH2），1.59～1.60（m,2H,OCH2CH2），3.64～3.67（m，1H,4'-H），3.87～3.91（m，1H，3'-H），4.06～4.09（m，3H，2'-H，OCH2CH2），5.05(d,J=6.OHz，1H，OH)，5.41(d,J=4.8Hz，1H，OH），5.66（d，J=2.7Hz，1H，1'-H），8.01（s，1H，6-H），10.54(brs,1H,NH)。三、實習總結(jié)或體會通過這次實習我真正感覺到步入社會后我們要學得的東西很多，差距還是有的，專業(yè)課知識的欠缺、動手能力不足等等，我也知道這不是一天兩能夠?qū)W會的，不過我堅信我能做到這一點。這次實習對我的畢業(yè)設(shè)計也有很大的幫助，我想能夠在以后的設(shè)計過程中體會到很多東西。最后還應(yīng)該感謝老師給的此次機會，讓我真正學到了很多專