充血性心力衰竭的藥物治療

充血性心力衰竭的藥物治療第1頁/共84頁

充血性心力衰竭E.Braunwald“指心臟不能維持足夠的心輸出量，以滿足身體對(duì)代謝的需求和回流靜脈血處理的那些狀態(tài)。”第2頁/共84頁

影響心室功能的因素

心搏血量STROKEVOLUME前負(fù)荷收縮力心排血量CARDIACOUTPUT心率-左心室收縮協(xié)調(diào)性

-左心室壁完整性

-心瓣膜功能正常后負(fù)荷第3頁/共84頁

慢性心力衰竭日益成為重要的公共衛(wèi)生學(xué)問題發(fā)病率隨年齡增加而增長(zhǎng)發(fā)病率(美國(guó)，男性)50－59歲8/100080－89歲66/1000流行病學(xué)第4頁/共84頁

心力衰竭的概念1.液體潴留利尿劑洋地黃2.泵功能障礙外周動(dòng)靜脈收縮正性肌力藥血管擴(kuò)張劑

第5頁/共84頁

心力衰竭的概念3.神經(jīng)激素異常

交感神經(jīng)系統(tǒng)β受體阻滯劑

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）ACE抑制劑ARB醛固酮受體拮抗劑

第6頁/共84頁

心力衰竭治療藥物的血流動(dòng)力學(xué)作用動(dòng)脈擴(kuò)張劑正性肌力藥動(dòng)脈+靜脈擴(kuò)張劑靜脈擴(kuò)張劑利尿劑心室充盈壓心搏血量正常充血性心力衰竭第7頁/共84頁

臨床演變的各階段正常無癥狀性左心室功能不全代償性充血性心力衰竭失代償性充血性心力衰竭無癥狀正常運(yùn)動(dòng)能力正常左室功能無癥狀正常運(yùn)動(dòng)能力異常左室功能無癥狀運(yùn)動(dòng)能力異常左室功能有癥狀運(yùn)動(dòng)能力異常左室功能頑固性充血性心力衰竭治療未能控制癥狀ChronicCongestiveHeartFailure第8頁/共84頁

生存率

病殘率

運(yùn)動(dòng)能力

生活質(zhì)量

神經(jīng)激素變化

充血性心衰的發(fā)展

癥狀治療的目的第9頁/共84頁

治療：糾正加重心衰的因素藥物心內(nèi)膜炎肥胖高血壓體力活動(dòng)飲食過多妊娠心律失常感染甲亢血栓栓塞第10頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑（噻嗪、潴鉀、襻利尿劑）正性肌力藥（地高辛、非洋地黃）血管擴(kuò)張劑（硝酸酯、肼苯達(dá)嗪）神經(jīng)激素拮抗劑（ACE抑制劑、ARB、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑）其它（鈣拮抗劑、抗心律失常藥、抗凝藥）

第11頁/共84頁

用于治療心力衰竭的藥物利尿劑

改善癥狀降低病死率預(yù)防充血性心衰是??血管擴(kuò)張劑是??地高辛是=很小正性肌力藥是病死率?β阻滯劑是是是ACEI是是是神經(jīng)激素控制否是否否是是第12頁/共84頁

治療正常無癥狀性

LVEF<40%癥狀性心衰NYHAII正性肌力藥物特殊治療心臟移植癥狀性心衰NYHA-IV癥狀性心衰NYHA-III二級(jí)預(yù)防減少體力活動(dòng)ACEI利尿劑神經(jīng)激素抑制劑

地高辛?襻利尿劑第13頁/共84頁利尿劑(1)

控制心衰體液潴留的唯一可靠方法。應(yīng)該用于所有伴有體液潴留的、有癥狀的心力衰竭患者。多與一種ACEI或β阻滯劑合用。第14頁/共84頁利尿劑(2)

旨在減輕癥狀和體液潴留的表現(xiàn)(頸靜脈壓力，水腫)。如治療中出現(xiàn)低血壓或氮質(zhì)血癥，應(yīng)減慢利尿速度。確定利尿劑劑量和療效的最好方法是每天測(cè)量體重。第15頁/共84頁利尿劑(3)

可對(duì)幾乎所有治療心衰藥物的療效和毒性產(chǎn)生影響。劑量不足可導(dǎo)致體液潴留，減弱ACEI的療效，增加β阻滯劑的危險(xiǎn)。過量可致體液不足，增加ACEI與血管擴(kuò)張劑治療中低血壓的危險(xiǎn)，及ACEI和

ARB治療中腎功能不全的危險(xiǎn)。第16頁/共84頁利尿劑(4)利尿劑抵抗(伴有心衰加重)的對(duì)策

靜脈給藥。聯(lián)合應(yīng)用兩種以上利尿劑(如速尿或metolazone)。

短期使用增加腎血流量的藥物(如多巴胺、多巴酚丁胺)。停用非甾體類抗炎藥。第17頁/共84頁

地高辛血流動(dòng)力學(xué)作用

心輸出量

左室射血分?jǐn)?shù)

左室舒張末期壓力

運(yùn)動(dòng)耐量

利尿排鈉

神經(jīng)激素活性第18頁/共84頁地高辛的藥代學(xué)特點(diǎn)

口服吸收(%)蛋白結(jié)合(%)分布容積(l/Kg)半壽期清除起始(min)靜注口服最大作用(h)靜注口服持續(xù)時(shí)間治療濃度(ng/ml)60-75256(3-9)36(26-46)h腎5-3030-902-43-62-6days0.5-2第19頁/共84頁

地高辛

治療策略(mg)0.125-0.5/天0.25/天靜注0.5+0.25/4hILD:0.75-1口服12-24小時(shí)0.75+0.25/6h1.25-1.5口服2-5天0.25/6-12h1.5-1.75負(fù)荷劑量(mg)維持劑量

ILD=負(fù)荷劑量的平均首劑劑量averageINITIALdoserequiredfor

digoxinloading第20頁/共84頁

地高辛對(duì)神經(jīng)激素的作用

血漿去甲腎上腺素

周圍神經(jīng)系統(tǒng)活性

RAAS活性

迷走神經(jīng)張力促使動(dòng)脈減壓反射正?；?1頁/共84頁

心衰加重者的％p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿劑+ACEI)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和LVEF亦顯著減少.

地高辛對(duì)心衰發(fā)展的作用RADIANCENEnglJMed1993;329:1安慰劑n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天第22頁/共84頁

50403020100安慰劑n=3403地高辛n=3397480122436總病死率%DIGNEnglJMed1997;336:525月p=0.8第23頁/共84頁

地高辛長(zhǎng)期作用生存率與安慰劑相仿減少住院次數(shù)增加嚴(yán)重心律失常增加心肌梗死第24頁/共84頁洋地黃(1)推薦用于改善由左心室收縮功能障礙所致心力衰竭者的臨床狀況，應(yīng)與利尿劑、ACEI和β阻滯劑合用。也推薦用于伴有快速房顫的心衰病人(β阻滯劑對(duì)控制運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率更佳)。第25頁/共84頁洋地黃(2)根據(jù)血清濃度來決定地高辛劑量，其合理性尚未被證實(shí)。地高辛能為多數(shù)心衰病人所耐受。長(zhǎng)期使用目前常用的治療劑量是否會(huì)對(duì)患者有不利的心血管作用，仍不清楚。第26頁/共84頁

地高辛的禁忌證

絕對(duì)禁忌證 -

地高辛中毒相對(duì)禁忌證 -高度房室傳導(dǎo)阻滯（未安起博器） -心動(dòng)過緩或病竇綜合征（未安起博器） -PVC和VT -顯著的低血鉀 -W-P-W綜合征伴房顫第27頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑正性肌力藥（地高辛、非洋地黃）血管擴(kuò)張劑神經(jīng)激素拮抗劑其它

第28頁/共84頁擬交感胺兒茶酚胺?-激動(dòng)劑磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)

Enoximone米力農(nóng)Piroximone非洋地黃類正性肌力藥物第29頁/共84頁

?-受體激動(dòng)劑的分類?1

激動(dòng)劑增加心肌收縮力多巴酚丁胺

Doxaminol XamoterolButopamine Prenalterol Tazolol?2

激動(dòng)劑擴(kuò)張動(dòng)脈，降低全身血管阻力PirbuterolCarbuterolRimiterolFenoterolTretoquinolSalbutamolTerbutalineSalmefamolSoterenolQuinterenol混合多巴胺第30頁/共84頁

非洋地黃類正性肌力藥物的評(píng)價(jià)可能增加病死率小劑量較安全僅用于頑固性心衰

不用于慢性心衰的治療第31頁/共84頁非洋地黃類正性肌力藥物由于缺乏療效方面的證據(jù)和對(duì)毒性作用的擔(dān)心，目前在心力衰竭的治療中不推薦間歇靜脈輸注正性肌力藥物(在家中、門診部或臨時(shí)輸液室)。長(zhǎng)期靜脈給予正性肌力藥物治療可增加患者死亡的危險(xiǎn)。在醫(yī)療實(shí)踐中，有些病人休息時(shí)心衰癥狀十分頑固，以至不能脫離持續(xù)靜脈給予正性肌力藥物的支持，此時(shí)長(zhǎng)期靜脈給藥是值得的。第32頁/共84頁

靜脈擴(kuò)張作用

動(dòng)靜脈均擴(kuò)張

鈣拮抗劑

a-阻滯劑ACEIARB

鉀通道激活劑硝普鈉靜脈為主硝酸酯嗎導(dǎo)敏動(dòng)脈為主敏樂定肼苯達(dá)嗪血管擴(kuò)張劑的分類動(dòng)脈擴(kuò)張作用

第33頁/共84頁

1-擴(kuò)張靜脈

前負(fù)荷

2-

擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈

心肌灌注3-

擴(kuò)張動(dòng)脈

后負(fù)荷

4-

其它肺充血

心室大小

室壁張力

MVO2硝酸酯的血流動(dòng)力學(xué)作用?心輸出量

?血壓第34頁/共84頁

20mg/8h4周100200300400運(yùn)動(dòng)時(shí)間,秒5-單硝酸異山梨酯

JansenWetal

MedWelt1982;33:1756硝酸酯對(duì)心功能的影響治療前首劑267384392****n=24第35頁/共84頁

0.6病死率0安慰劑(n=273)

哌唑嗪(n=183)

肼苯達(dá)嗪+5單硝(n=186)月0.70.50.30.40.20.1VHefT-1NEnglJMed1986;314:1547硝酸酯對(duì)生存率的影響06121824303642第36頁/共84頁

“長(zhǎng)期給藥過程中藥物作用減小"硝酸酯的耐受性所有的硝酸酯均可產(chǎn)生耐受性呈劑量依賴性停藥后24小時(shí)內(nèi)消失避免耐受性產(chǎn)生的方法

-使用最小的有效劑量

-建立不連續(xù)的血漿硝酸酯水平第37頁/共84頁

硝酸酯的禁忌證對(duì)硝酸酯有過敏史低血壓(<80mmHg)AMI伴有心室充盈壓減低

妊娠早期慎用:縮窄性心包炎顱內(nèi)高壓肥厚型心肌病第38頁/共84頁

硝酸酯的臨床應(yīng)用肺充血呼吸困難和陣發(fā)性夜間呼吸困難充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水腫:NTGs.l.或

i.v.第39頁/共84頁硝酸酯肼和苯達(dá)嗪

對(duì)慢性心衰的治療指征（1）幾乎沒有什么證據(jù)支持在心力衰竭的治療中單獨(dú)應(yīng)用硝酸酯或肼苯達(dá)嗪。對(duì)不能耐受ACEI者，特別是服用ACEI后產(chǎn)生低血壓或腎功能不全者，這兩種血管擴(kuò)張劑的聯(lián)合應(yīng)用是合適的(但還缺少資料證實(shí))。第40頁/共84頁硝酸酯肼和苯達(dá)嗪

對(duì)慢性心衰的治療指征（2）對(duì)既往未曾用過ACEI者的心力衰竭患者，不應(yīng)聯(lián)合使用肼苯達(dá)嗪和二硝酸異山梨酯(消心痛)。對(duì)能夠耐受ACEI者，也不應(yīng)代之以肼苯達(dá)嗪與消心痛的聯(lián)合。第41頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑正性肌力藥血管擴(kuò)張劑神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI、ARB、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑）其它

第42頁/共84頁

血管收縮血管擴(kuò)張KininogenKallikrein滅活片段血管緊張素原血管緊張素I腎素KininaseII抑制劑醛固酮交感神經(jīng)血管加壓素前列腺素tPA血管緊張素II緩激肽ACEI的作用機(jī)理A.C.E.第43頁/共84頁

ACEI血流動(dòng)力學(xué)作用擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈 -

PCWP和LVEDP - 外周血管阻力和血壓 - 心輸出量和運(yùn)動(dòng)能力不改變心率/心肌收縮力

MVO2

腎、冠脈和腦血流鈉利尿第44頁/共84頁

7595不需增加其它治療者的百分?jǐn)?shù)(%)QuinaprilHeartFailureTrialJACC1993;22:1557ACEI改善癥狀（心功能）的作用繼續(xù)Quinapril治療n=114停止Quinapril，改用安慰劑n=110p<0.001100908580周NYHAII-III1612621048182014

第45頁/共84頁

ACEI對(duì)心衰治療的益處

抑制心肌梗死后的左室重構(gòu)減緩慢性心力衰竭的發(fā)展-

生存率-

住院率-

改善生活質(zhì)量與其它血管擴(kuò)張劑相比，不產(chǎn)生神經(jīng)激素的激活作用或反射性心動(dòng)過速。無耐受性第46頁/共84頁

ISIS-4GISSI-3SAVESMILEAIRE

ACE抑制劑益處病例選擇卡托普利賴諾普利卡托普利Zofenopril雷米普利0.5/5周0.8/6周4.2/3.5年4.1/1年6/1年所有急性心肌梗死所有急性心肌梗死LVEF<40%無癥狀性心力衰竭前壁心肌梗死,NoTRL癥狀性充血性心力衰竭TRACE群哚普利7.6/3年有/無癥狀性充血性心力衰竭LVEF<35%ACE抑制劑心肌梗死后生存試驗(yàn)第47頁/共84頁

50403020100月0612p=0.30241830364248依那普利n=2111安慰劑n=2117SOLVD(預(yù)防)

NEnglJMed1992;327:685%病死率ACE抑制劑對(duì)生存率的影響n=4228無心衰癥狀EF<35第48頁/共84頁

安慰劑依那普利12111098765死亡概率月0.10.800.20.30.70.40.50.6p<0.001p<0.002CONSENSUSNEnglJMed1987;316:1429ACEI對(duì)生存率的影響43210第49頁/共84頁

病死率%4SAVENEnglJMed1992;327:669年3020100123安慰劑卡托普利0n=1115n=1116p=0.0192-19%ACEI對(duì)生存率的影響n=2231AMI后3-16天EF<4012.5---150mg/day心梗后無癥狀性左室功能不全第50頁/共84頁

50403020100月0612p=0.0036%病死率241830364248依那普利n=1285安慰劑n=1284SOLVD(治療)

NEnglJM1991;325:293ACEI對(duì)生存率的影響n=2589CHF-NYHAII-III-EF<35第51頁/共84頁ACEI應(yīng)用指征所有因左心室收縮功能不全(LVEF＜35-40%)而導(dǎo)致心力衰竭者均應(yīng)服用ACE-I，除非有禁忌癥或不能耐受。LVEF低而無心力衰竭癥狀者使用ACE-I也能減少心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)。第52頁/共84頁ACEI應(yīng)用指征適用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療一般不用于急性心衰時(shí)使病情穩(wěn)定的治療(如收治于ICU中需靜脈給予升壓藥的頑固性心衰病人)第53頁/共84頁ACEI：禁用或慎用

曾有致命性不良反應(yīng)血管性水腫無尿性腎衰妊娠低血壓(SBP＜80mmHg)血肌酐水平明顯升高(＞3mg/dL)雙測(cè)腎動(dòng)脈狹窄高血鉀（＞5.5mmol/L）第54頁/共84頁

ACEI的不良反應(yīng)

與其作用機(jī)理有關(guān)

-

低血壓 -高血鉀 -

血管神經(jīng)性水腫與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān) -皮疹 -中性粒細(xì)胞減少

白細(xì)胞減少

-

腸胃不適-干咳-

腎功能不全-味覺障礙-蛋白尿第55頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑正性肌力藥血管擴(kuò)張劑神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI、ARB、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑）其它

第56頁/共84頁

血管緊張素II的作用腎素血管緊張素原血管緊張素I

血管緊張素II

ACE其它途徑血管收縮增生作用血管擴(kuò)張

抗增生作用AT1AT2AT1受體拮抗劑受體第57頁/共84頁AT1受體阻滯劑科素亞，氯沙坦，Losartan代文，纈沙坦，Valsartan安博維，伊貝沙坦，Irbersartan替米沙坦，telmisartan競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性地阻斷AT1受體第58頁/共84頁血管緊張素受體拮抗劑(ARB)對(duì)不能耐受ACEI(如血管性水腫或頑固性咳嗽)者，可選用ARB。同ACEI一樣，ARB也能產(chǎn)生低血壓、腎功能惡化和高血鉀。第59頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑正性肌力藥血管擴(kuò)張劑神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI、ARB、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑）其它

第60頁/共84頁

交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期激活的不良作用1.心肌細(xì)胞功能障礙和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血漿去甲腎上腺素水平較高者，遠(yuǎn)期病死率更高。第61頁/共84頁

CNS交感傳出沖動(dòng)增加心臟交感活性腎臟＋血管交感活性b1受體b2受體a1受體心肌肥厚+死亡,擴(kuò)張,缺血+心律失常血管收縮鈉潴留第62頁/共84頁?-腎上腺素能受體阻滯劑的有益作用

?1

受體的密度

抑制兒茶酚胺的心臟毒性

神經(jīng)激素的活性

心率抗高血壓和抗心絞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用第63頁/共84頁用于心衰治療的β阻滯劑的不同特點(diǎn)*抗氧化作用,抗內(nèi)皮素作用，抗增生作用

b1阻滯

b2阻滯

a1阻滯ISA

其它作用*

卡維地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛爾 +++ - - - -Bucindolol +++ +++- ? -第64頁/共84頁?-受體阻滯劑的分類選擇性阻斷β1受體：美多心安比索洛爾非選擇性阻斷β1和β2受體普萘洛爾

bucindolol

阻斷β1和β2受體和α1受體卡維地洛第65頁/共84頁交感神經(jīng)活性b1受體b2受體a1受體心臟毒性美多心安普萘洛爾卡維地羅第66頁/共84頁

?

阻滯劑治療心衰臨床試驗(yàn)對(duì)臨床癥狀和心功能的作用卡維地洛，美多心安，比索洛爾，bucindolol。安慰劑對(duì)照。常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β阻滯劑,對(duì)患者癥狀和臨床狀況產(chǎn)生有益的長(zhǎng)期作用,左室射血分?jǐn)?shù)提高。中重度癥狀的心衰病人治療后臨床癥狀、NYHA分級(jí)均有顯著改善，運(yùn)動(dòng)耐量改善不顯著。輕度癥狀的心衰病人治療后癥狀加重者減少第67頁/共84頁β阻滯劑對(duì)病死率的影響事件數(shù)優(yōu)勢(shì)比和95％可信限試驗(yàn)名稱病例數(shù)β阻滯劑%安慰劑%MDC38311.911.1CIBIS64116.620.9ANZ4159.712.5CarvedilolUS10942.47.100.51.01.52.0CIBISII263911.817.2RESOLVD7693.78.1MERIT-HF39917.211.0Β阻滯劑更好安慰劑更好第68頁/共84頁對(duì)重度心衰(NYHAVI)患者病死率的作用

事件數(shù)優(yōu)勢(shì)比和95%可信限病人組病例數(shù)β阻滯劑%安慰劑%00.51.01.52.0所有病人(OR=0.66,95%CI0.61–0.71,2p=0.0005)63128.512.8β阻滯劑更好安慰劑

更好NYHAIV病人(OR=0.71,95%CI0.53–0.96,2p=0.03)

65517.521.3第69頁/共84頁各種β阻滯劑對(duì)慢性心衰病死率作用的差別（Meta分析）152100.10.20.5比索洛爾卡維地洛Bucindolol美多心安l合計(jì)Β阻滯劑更好安慰劑更好Clelandetal(1999)第70頁/共84頁β阻滯劑的應(yīng)用指征所有由左心室收縮功能不全（LVEF＜35－40%）所致的、病情穩(wěn)定的NYHAII級(jí)或III級(jí)心力衰竭病人均應(yīng)服用一種β阻滯劑，除非存在禁忌證或?qū)Υ祟愃幬锊荒苣褪?。β阻滯劑適用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療。通常與利尿劑和ACEI合用。第71頁/共84頁β阻滯劑的應(yīng)用指征有關(guān)β阻滯劑對(duì)病情不穩(wěn)定的心衰或NYHAIV級(jí)病人的療效，有待更多資料的積累。不用于急性心衰治療(如收于ICU中需靜脈給予升壓藥的頑固性心衰病人)。第72頁/共84頁心力衰竭的藥物治療利尿劑正性肌力藥血管擴(kuò)張劑神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI、ARB、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑）其它