小兒結(jié)核病總論

關(guān)于小兒結(jié)核病總論第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一概述結(jié)核?。╰uberculosis)是由結(jié)核桿菌引起的慢性感染性疾病。以肺結(jié)核最常見。發(fā)病情況：全世界1/3人口感染。130萬兒童患結(jié)核病，每年死亡約40-50萬。我國為2002年WHO認(rèn)定的全世界22個結(jié)核病高發(fā)國家之一，5.5億人感染，現(xiàn)有結(jié)核病人450萬，每年13萬人死于該病。第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一近年結(jié)核病發(fā)病率增加的原因1、農(nóng)村打工者大量涌入城市，其居住環(huán)境惡劣，造成結(jié)核菌傳播；2、人際交往頻繁，公共衛(wèi)生意識低，增加病菌傳播機(jī)會；3、發(fā)病者得不到及時合理治療，造成患者不斷增多。第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一當(dāng)前結(jié)核病防治的嚴(yán)重問題：

人類免疫缺陷病毒（HIV）的流行和艾滋病（AIDS)的出現(xiàn)，使感染者CD4T淋巴細(xì)胞衰竭，免疫功能嚴(yán)重受損；

多藥耐藥性結(jié)核菌株（MDR-TB)的產(chǎn)生。3月24日：世界結(jié)核病日第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一病因

結(jié)核菌屬分支桿菌屬、具抗酸性、為需氧菌革蘭染色陽性、抗酸染色呈紅色。

生長特點(diǎn)：分裂繁殖緩慢，固定培養(yǎng)基需4-6周出現(xiàn)菌落。同位素標(biāo)記的選擇性營養(yǎng)液體培養(yǎng)基（BACTEC）放射測量系統(tǒng)中生長1-3周即可鑒別。最適宜生長條件為PH7.4，PO213.3-18.7KPa(100-140mmHg)。

第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

分型：人型、牛型、非洲型、鼠型。鳥型現(xiàn)劃為非典型分枝桿菌Ⅲ型。非洲型有人認(rèn)為并非獨(dú)立菌型，居于人型和牛型之間。人類結(jié)核病的主要病原體為人型。

結(jié)核桿菌的抵抗力：較強(qiáng)，室內(nèi)陰暗潮濕處能存活半年，陽光直射2小時死亡，紫外線照射10-20分鐘死亡。第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一流行病學(xué)

傳染源

開放性肺結(jié)核（openpulmonarytuberculosis)患者為主要傳染源。

傳播途經(jīng)

呼吸道為主，主要是直徑2um左右的帶菌微滴核吸入呼吸道所致。少數(shù)經(jīng)消化道、皮膚、胎盤。

易感人群生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良、經(jīng)濟(jì)落后。第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一兒童發(fā)病與否的取決因素：1、結(jié)核菌的毒力及數(shù)量2、機(jī)體抵抗力的強(qiáng)弱：麻疹、百日咳、艾滋病、白血病、淋巴瘤等免疫功能低下和用免疫抑制劑治療者。3、遺傳因素：亞洲人種發(fā)病率高，組織相容性抗原（HLA）與結(jié)核病密切相關(guān)，HLA-BW35抗原者發(fā)生結(jié)核病的危險(xiǎn)性比一般小兒高7倍，發(fā)生結(jié)核性腦膜炎的可能性比無此抗原的個體大15倍多。

第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病機(jī)制

結(jié)核病的免疫反應(yīng)是結(jié)核分枝桿菌和宿主兩個互動的過程，結(jié)核分枝桿菌的毒力和宿主對結(jié)核分枝桿菌的殺滅構(gòu)成結(jié)核病免疫過程的兩個方面。

第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一1、結(jié)核桿菌的致病性結(jié)核桿菌的毒力與其在細(xì)胞內(nèi)的生存有關(guān)，而與毒素的產(chǎn)生無關(guān)。（1）在非活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)（即新近遷移到感染部位的單核細(xì)胞），結(jié)核桿菌呈對數(shù)生長。（2）結(jié)核分枝桿菌能在液化的干酪病灶內(nèi)復(fù)制達(dá)巨大數(shù)量。第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

2、宿主殺滅結(jié)核桿菌的途徑（1）巨噬細(xì)胞被激活，殺滅細(xì)胞內(nèi)感染的結(jié)核菌。（2）負(fù)載結(jié)核桿菌、呈非活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞被溶解，消除有利于結(jié)核桿菌生長的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使結(jié)核桿菌停止繁殖。第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

3、結(jié)核病的免疫反應(yīng)（1）細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（cellmediatedimmunityCMI）

（2）遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（delaytype

hypersensitivityDTH）第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)

結(jié)核桿菌在肺泡被巨噬細(xì)胞吞噬↓

T細(xì)胞致敏

↓IL-1IL-2

致敏T細(xì)胞擴(kuò)增↓IL-12CD4+向Th1極化分泌釋放細(xì)胞因子IFN-rTNF-a

趨化因子GM-CSFMIP

粘附分子整合素↓↓促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞從血液CTLCD8+NK細(xì)胞活性↑遷移到病變部位聚集、激↓活、產(chǎn)生大量反應(yīng)性產(chǎn)物，溶解已吞噬結(jié)核菌和受抗原釋放各種殺菌素作用的巨噬細(xì)胞↓消滅結(jié)核菌形成肉芽腫阻止結(jié)核菌播散第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（DTH）

為初次感染結(jié)核桿菌4－8周后，通過致敏淋巴細(xì)胞的作用，人體組織對結(jié)核桿菌及其代謝產(chǎn)物所發(fā)生的高敏反應(yīng)（超常變態(tài)反應(yīng)）。表現(xiàn)為局部組織滲出性炎癥，甚至干酪樣壞死，并有全身中毒癥狀。結(jié)核菌素皮試陽性是DTH有效的診斷手段。小兒原發(fā)感染后出現(xiàn)的皰疹性結(jié)膜炎，皮膚結(jié)節(jié)性紅斑和一過性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎都是變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)。

第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一CMI和DTH的相關(guān)性1、均是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)2、輕度DTH與保護(hù)性免疫反應(yīng)一樣具有殺滅結(jié)核桿菌的功能，但DTH并不是都對機(jī)體有利，結(jié)果決定于DTH反應(yīng)的強(qiáng)度。DTH弱時，說明機(jī)體反應(yīng)性差和細(xì)胞免疫功能低下，則結(jié)核病發(fā)病較多，病情較重；DTH中等強(qiáng)度時，機(jī)體抵抗力最強(qiáng)，則病變局限；病灶內(nèi)結(jié)核菌多、毒力大、DTH過于強(qiáng)烈時，DTH加劇炎癥反應(yīng)及組織損傷，引起干酪壞死，有時反而為結(jié)核菌播散創(chuàng)造了條件，對機(jī)體不利。第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一CMI和DTH在本質(zhì)上的區(qū)別

1、刺激二者的抗原不同：結(jié)核桿菌核糖體RNA結(jié)核蛋白和細(xì)胞壁上的蠟質(zhì)D2、介導(dǎo)二者的T細(xì)胞亞群不同：Th1

Th23、對結(jié)核菌的作用方式不同:巨嗜細(xì)胞活化，殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌

溶解負(fù)載結(jié)核桿菌、呈非活化狀態(tài)的巨嗜細(xì)胞

4、介導(dǎo)二者的炎性因子不同：細(xì)胞因子

趨化因子第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一感染結(jié)核桿菌后發(fā)病情況第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一病理變化結(jié)核病是一慢性炎癥基本病理變化：增殖、滲出、變性三種病變常同時存在，可由于結(jié)核菌與機(jī)體狀態(tài)的不同而以其中一種為主，并在治療和發(fā)展過程中變化結(jié)核性病變的良性結(jié)局：吸收、纖維化、鈣化、骨化第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一診斷（一）病史、癥狀和體檢：病史：1、現(xiàn)病史2、既往史3、結(jié)核病接觸史4、卡介苗接種史5、發(fā)病前急性傳染病史第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

癥狀：

1、結(jié)核中毒癥狀

2、呼吸系統(tǒng)癥狀

3、結(jié)核過敏表現(xiàn)第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

體檢：

1、肺部

2、淋巴結(jié)

3、肝脾

4、結(jié)核過敏第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（二）結(jié)核菌素試驗(yàn)

1、方法：

PPD0.1ml1單位

0.1ml5單位

硬結(jié)測量時間：48→72小時

硬結(jié)平均直徑（mm）：

（橫經(jīng)＋縱經(jīng)）÷2

第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一反應(yīng)強(qiáng)度判斷：硬結(jié)平均直徑

＜5mm陰性≥5mm陽性（＋）

10—19mm中度陽性（＋＋）≥20mm強(qiáng)陽性（＋＋＋）

≥20mm加水皰、破潰、淋巴管炎、雙圈反應(yīng)等極強(qiáng)陽性（＋＋＋＋）第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一2、臨床意義：（1）陽性反應(yīng)：①接種卡介苗后②年長兒無明顯癥狀曾感染結(jié)核菌③嬰幼兒未接種卡介苗活動性結(jié)核④強(qiáng)陽性反應(yīng)活動性結(jié)核?、蓐幮赞D(zhuǎn)陽性強(qiáng)度由＜10mm增致＞10mm，且增幅＞6mm近期感染第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一接種卡介苗與自然感染陽性反應(yīng)的主要區(qū)別接種卡介苗后自然感染硬結(jié)直徑硬結(jié)顏色硬結(jié)質(zhì)地持續(xù)時間反應(yīng)變化多為5－9mm淺紅較軟、邊緣不整較短、2－3天逐年減弱3－5年消失多為10－15mm深紅較硬、邊緣清楚較長、7－10天以上持續(xù)時間長可致終身第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一(2)陰性反應(yīng)：①未感染過結(jié)核②結(jié)核遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)前期③假陰性反應(yīng)：免疫功能低下或受抑制④技術(shù)誤差或結(jié)核菌素失效第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（三）實(shí)驗(yàn)室檢查

1、結(jié)核桿菌檢查：重要確診手段方法：痰涂片抗酸染色鏡檢直接厚涂片第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

結(jié)核菌培養(yǎng)：在診斷中有特殊意義

BACTEC快速法可將培養(yǎng)時間縮短一半第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一2、免疫學(xué)和分子生物學(xué)診斷（1）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）（2）酶聯(lián)免疫電泳技術(shù)（ELIEP）（3）DNA探針（4）聚合酶聯(lián)式反應(yīng)（PCR）（5）線條DNA探針雜交試驗(yàn)3、血沉第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（四）影像學(xué)診斷

1、X線檢查

2、計(jì)算機(jī)斷層掃描

3、磁共振影像（MRI）第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（五）其他輔助檢查

1、纖維支氣管鏡檢查

2、周圍淋巴結(jié)穿刺液涂片檢查

3、肺穿刺活檢或胸腔鏡取肺活檢第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（六）活動性判定：應(yīng)綜合臨床、X線表現(xiàn)和痰菌決定小兒病例主要依據(jù)結(jié)素試驗(yàn)和X線痰菌陽性肯定屬活動性第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一治療（一）一般治療營養(yǎng)休息避免傳染?。ǘ┛菇Y(jié)核藥物治療目的：殺滅病灶中的結(jié)核菌防止血行播散治療原則：早期治療適宜劑量聯(lián)合用藥規(guī)律用藥堅(jiān)持全程分段治療

第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一目前常用抗結(jié)核藥物1、殺菌藥物：（1）全殺菌藥：異煙肼（INH）利福平（RFP）（2）半殺菌藥：鏈霉素（SM）吡嗪酰胺（PZA）2、抑菌藥物：乙胺丁醇（EMB）乙硫異煙胺（ETH）第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一針對耐藥菌株的幾種新型抗結(jié)核藥

（1）老藥的復(fù)合劑型：

Rifamate(INH150mg+RFP300mg)Rifater(INH+RFP+PZA)

（2）老藥的衍生物：

Rifapentine為長效利福霉素的衍生物（3）新的化學(xué)制劑：力排肺疾（Dipasic）為耐受性較好的INH

類制品第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一小兒抗結(jié)核藥物藥物劑量（mg/kg/d）給藥途徑主要副作用INHRFPSMPZAEMB10(≤300mg/d)10(≤300mg/d）20-30(≤0.75g/d)20-30(≤0.75g/d)15-25口服、肌注、靜滴口服肌注口服口服肝毒性、末梢神經(jīng)炎、過敏、皮疹、發(fā)熱肝毒性、惡心、嘔吐、流感樣癥狀聽神經(jīng)損害、腎毒性、過敏、皮疹、發(fā)熱肝毒性、高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、過敏、發(fā)熱皮疹、視神經(jīng)炎第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)核病的現(xiàn)代化療原則

INHRFPSMRFPINHPZA

↓↓

繁殖活躍的細(xì)胞外結(jié)核菌

繁殖緩慢的細(xì)胞內(nèi)菌閉合干酪性病灶內(nèi)菌

↓↓↓↓不適當(dāng)治療

適當(dāng)治療殺菌作用

適當(dāng)治療殺菌作用

不適當(dāng)治療

↓↓↓↓治療失敗

清除分裂活躍細(xì)菌清除持存菌

結(jié)核復(fù)發(fā)

└結(jié)核病持久治愈┘

第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一化療方案1、標(biāo)準(zhǔn)療法：用于無明顯自覺癥狀的原發(fā)型結(jié)核

INH+RFP和（或）EMB9—12個月2、兩階段療法：用于活動性原發(fā)型肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎

第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

(1)強(qiáng)化治療階段：聯(lián)用3－4種殺菌藥物長程化療時需3－4個月短程療法時一般為2個月

(2)鞏固治療階段：聯(lián)用2種抗結(jié)核藥長程療法時12－18個月短程療法時一般為4個月第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一3、直接督導(dǎo)下的短程療法(DOTS)：為WHO治愈結(jié)核病人的重要策略方案（1）2HRZ/4HR

（2）2SHRZ/4HR

（3）2EHRZ/4HR

若無PZA則將療程延長至9個月必需在直接監(jiān)督下服藥第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一預(yù)防1、控制傳染源：根本措施為早期發(fā)現(xiàn)和合理治療結(jié)核菌涂片陽性病人。2、普及卡介苗接種：

1995年WHO更新的卡介苗初復(fù)種意見要點(diǎn)：⊙在結(jié)核病患病率和發(fā)病率均高的國家，應(yīng)盡可能在嬰兒出生時或1歲以內(nèi)接種卡介苗；⊙使用結(jié)核菌素皮試來決定卡介苗復(fù)種的地方，必需停止這樣做；⊙對接種過卡介苗者，將不再提倡復(fù)種。

第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

1997年我國衛(wèi)生部決定自1998年起停止復(fù)種。今年杭州市對所有新入學(xué)高一學(xué)生普查結(jié)核菌素皮試，對皮試陰性者復(fù)種卡介苗。禁種人群：（1）先天性胸腺發(fā)育不全或嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病者；（2）急性傳染病恢復(fù)期；（3）注射局部濕疹或全身皮膚??；（4）結(jié)素試驗(yàn)陽性。第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一3、預(yù)防性化療：（1）目的：預(yù)防兒童活動性肺結(jié)核肺外結(jié)核病青春期結(jié)核病復(fù)燃第四十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（2）適應(yīng)征：密切接觸家庭內(nèi)開放性肺結(jié)核者＜3歲未接種卡介苗而結(jié)素試驗(yàn)陽性者近期結(jié)素試驗(yàn)由陰性轉(zhuǎn)陽性者結(jié)素試驗(yàn)陽性伴結(jié)核中毒癥狀者結(jié)素試驗(yàn)陽性新近患麻疹或百日咳者結(jié)素試驗(yàn)陽性需長期用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者第四十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（3）方法：

INH每天10mg/kg(≤300mg/d)

療程6-9個月