《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則版》

《仿制藥生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則版》目錄第章序言第章專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)第章實(shí)驗(yàn)部分．口服普通制劑與腸溶制劑.參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑.生物等效性實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)方法）實(shí)驗(yàn)計(jì)劃）例數(shù)）受試者）給藥條件.給藥量.給藥方法①單次給藥②多次給藥）測(cè)定.體液采集.采集次數(shù)與時(shí)間.測(cè)定成分.分析方法）停止給藥時(shí)間．評(píng)價(jià)方法）等效性評(píng)價(jià)參數(shù)）生物學(xué)等效性判定范圍）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析）等效性判定.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn).臨床實(shí)驗(yàn).溶出實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)次數(shù)．實(shí)驗(yàn)時(shí)間．實(shí)驗(yàn)條件）酸性藥物制劑）中性或堿性藥物制劑、包衣制劑）難溶性藥物制劑）腸溶制劑．溶出行為等效性的判定.生物等效性實(shí)驗(yàn)報(bào)告的記錄事項(xiàng)．供試樣品．實(shí)驗(yàn)結(jié)果）實(shí)驗(yàn)?zāi)康模┤艹鰧?shí)驗(yàn)）生物等效性實(shí)驗(yàn)）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果）臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果．口服緩釋制劑.參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑.生物等效性實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)方法．評(píng)價(jià)方法）生物等效性評(píng)價(jià)參數(shù)、生物等效性判定范圍以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析）等效性判定.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn).溶出度實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)次數(shù)．實(shí)驗(yàn)時(shí)間．實(shí)驗(yàn)條件．溶出行為等效性的判定.生物等效性實(shí)驗(yàn)報(bào)告的記錄事項(xiàng)．非口服制劑.參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑.生物等效性實(shí)驗(yàn).藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn).溶出替代實(shí)驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定.生物等效性實(shí)驗(yàn)報(bào)告記錄事項(xiàng)．可豁免生物等效性實(shí)驗(yàn)的制劑附件圖生物等效性實(shí)驗(yàn)研究決策樹(shù)圖溶出行為相似性判定圖口服緩（控）釋制劑溶出曲線(xiàn)同等性判定

序言本指導(dǎo)原則為仿制藥生物等效性實(shí)驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)驗(yàn)”）實(shí)施辦法的基本原則。實(shí)驗(yàn)的目的是為保證仿制制劑具有與原研制劑相同的臨床治療效果，實(shí)驗(yàn)常常采用兩制劑生物利用度（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)驗(yàn)”）的比較測(cè)定來(lái)進(jìn)行。如實(shí)驗(yàn)難以進(jìn)行或測(cè)定結(jié)果與藥品臨床治療指標(biāo)相關(guān)性不大時(shí)，原則上可采用通過(guò)比較臨床上的主要治療指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。另外，對(duì)于口服固體制劑，由于體外溶出實(shí)驗(yàn)提供了與實(shí)驗(yàn)相關(guān)的重要信息，所以實(shí)施溶出實(shí)驗(yàn)。第章專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)本原則中使用的專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)具有以下含義：生物利用度：有效成分未變化態(tài)藥物或藥物活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入到體循環(huán)的速度與量。生物學(xué)等效性制劑：生物利用度相同的制劑。治療學(xué)等效性制劑：具有相同治療效果的制劑。原研制劑：獲得新藥認(rèn)可的藥品或同級(jí)別的制劑。仿制制劑：與原研制劑的主成分、含量和劑型均相同、且在用法用量上也一致的制劑。第章實(shí)驗(yàn)部分．口服普通制劑與腸溶制劑參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑原則上取原研制劑批，在如下的溶出介質(zhì)①或②中，按照本文第章，..項(xiàng)下的方法進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)（僅限于槳法，轉(zhuǎn)，個(gè)單位以上的樣品），選取中間那條溶出曲線(xiàn)的批次作為參比制劑樣品。如果批次樣品在溶出介質(zhì)①或②中，均達(dá)到分鐘，溶出率的情況下，任一批次均可作為參比試劑。①質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)方法中已有溶出實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)②第章，..項(xiàng)的溶出實(shí)驗(yàn)介質(zhì)中，只要有個(gè)批次平均溶出率達(dá)％以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如果所有批次樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)％時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。如果采用上述溶出實(shí)驗(yàn)未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)娜艹鰧?shí)驗(yàn)或物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)，選取具有中間特性的批次作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，無(wú)需做溶出實(shí)驗(yàn)，選取適當(dāng)?shù)呐巫鳛閰⒈戎苿┘纯?。?shí)驗(yàn)制劑最好是在實(shí)際生產(chǎn)同等規(guī)模條件下生產(chǎn)出來(lái)的，或者不少于實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的。對(duì)于主成分呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，生產(chǎn)規(guī)?？尚∮诖艘?guī)定。同時(shí)，用于生物等效性實(shí)驗(yàn)的制劑，其工藝必須和實(shí)際生產(chǎn)的工藝相一致，以保證兩者具有相同的品質(zhì)與生物利用度。參比制劑的含量或效價(jià)要與標(biāo)示含量接近。并且，參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑的含量或效價(jià)差異應(yīng)在以?xún)?nèi)。生物等效性實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)方法正式實(shí)驗(yàn)之前，需進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)。以確定必要的受試者例數(shù)和體液采集間隔等相關(guān)實(shí)驗(yàn)方法，明確實(shí)驗(yàn)法設(shè)定的理論依據(jù)。）實(shí)驗(yàn)計(jì)劃原則上遵循交叉實(shí)驗(yàn)法（法）進(jìn)行。對(duì)受試者采用隨機(jī)分組。對(duì)半衰期較長(zhǎng)的藥物，難以實(shí)施交叉實(shí)驗(yàn)法，可采用“并列組間比較實(shí)驗(yàn)法”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。）受試者例數(shù)生物等效性的判定，需要一定數(shù)量的實(shí)驗(yàn)例數(shù)。由于實(shí)驗(yàn)例數(shù)不足，導(dǎo)致等效性無(wú)法判定的，可以遵循實(shí)驗(yàn)原則進(jìn)行一次“追加實(shí)驗(yàn)()”。“追加實(shí)驗(yàn)”的例數(shù)為正式實(shí)驗(yàn)的一半以上。正式實(shí)驗(yàn)受試者在名以上（名一組）或正式實(shí)驗(yàn)與追加實(shí)驗(yàn)受試者共計(jì)名以上時(shí)，如果不依賴(lài)置信限，可依據(jù)實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑生物利用度的差值以及溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行生物等效性的判定。如果測(cè)定對(duì)象成分的體內(nèi)清除率存在個(gè)體差異大，需要多例受試實(shí)驗(yàn)時(shí)，可以采用多次給藥或安定同位素同時(shí)給藥實(shí)驗(yàn)。）受試者原則上選取健康成年志愿者。當(dāng)藥物的適應(yīng)人群為某一特定人群，如果在第章，.項(xiàng)溶出實(shí)驗(yàn)中任一個(gè)條件下，參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑間溶出行為存在顯著性差別*，則應(yīng)選取該藥物的適應(yīng)人群作為實(shí)驗(yàn)的受試者。當(dāng)藥物的適應(yīng)癥針對(duì)廣泛人群，如果在第章，.項(xiàng)溶出實(shí)驗(yàn)中，兩制劑在溶出介質(zhì)條件下（對(duì)于堿性藥物、則是～），溶出行為存在顯著性差別*，則應(yīng)選取胃酸缺乏者作為實(shí)驗(yàn)的受試者。但對(duì)于腸溶制劑，則無(wú)須選取胃酸缺乏者作為實(shí)驗(yàn)的受試者。對(duì)于藥效強(qiáng)烈和副作用明顯的藥物，則應(yīng)盡可能避免選用健康人群，而應(yīng)選用該藥物適應(yīng)癥人群作為實(shí)驗(yàn)的受試者。由于遺傳的多態(tài)性，藥物的體內(nèi)清除率會(huì)因受試者的不同而差異較大，故應(yīng)選取清除率快的受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)前后和實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)時(shí)刻注意受試者的健康狀態(tài)，并將每個(gè)人的觀(guān)察結(jié)果記錄在案。[注]類(lèi)顯著性差別包括以下兩種情況：第一種情況：速釋制劑兩制劑中，一個(gè)平均溶出率達(dá)，另一個(gè)平均溶出率尚未達(dá)到。如果參比制劑和實(shí)驗(yàn)制劑的溶出滯后時(shí)間（即藥物溶出達(dá)的時(shí)間點(diǎn)）均值差在分鐘以?xún)?nèi)，且兩者在溶出滯后時(shí)間點(diǎn)分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)到以上，則可認(rèn)為兩者的溶出特性沒(méi)有顯著性差別。另外，當(dāng)一種制劑的平均溶出率在分鐘時(shí)達(dá)到以上，而另一種制劑的平均溶出率為前者平均溶出率的以下時(shí)，則認(rèn)為有顯著性差異。第二種情況：兩制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均未達(dá)，且在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，溶出速度較慢者的平均溶出率不及較快者的平均溶出率的。如果兩制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到，由于無(wú)法進(jìn)行比較，可看作兩者間無(wú)顯著性差別。類(lèi)顯著性差別的含義：在溶出介質(zhì)條件下，兩制劑間存在類(lèi)顯著性差別（對(duì)于堿性藥物則是～），而在其他溶出介質(zhì)條件中，如果至少有一種溶出條件中不存在類(lèi)顯著性差別，則稱(chēng)為類(lèi)顯著性差別。如果兩制劑在溶出介質(zhì)中（堿性藥物～）存在類(lèi)顯著性差別，在其他溶出介質(zhì)條件下均有類(lèi)顯著性差別，甚至差別更甚時(shí)，不能稱(chēng)之為類(lèi)顯著性差別。）給藥條件.給藥量：原則上給予個(gè)劑量單位或者臨床常用量。對(duì)于檢出靈敏度低，分析測(cè)定困難的，原則上最高給藥量亦不應(yīng)超過(guò)該藥物規(guī)定的上限。.給藥方式：原則上采用單次給藥。但對(duì)于需反復(fù)給藥的藥物，亦可采用多次給藥。①單次給藥：原則上，禁食小時(shí)以上再給藥，用～水（通常采用）服用，服用后禁食小時(shí)。對(duì)于有明確記載餐后服用，否則將顯著降低的藥物，或是易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，應(yīng)采用餐后給藥方式。餐后給藥時(shí)，應(yīng)在分鐘內(nèi)攝入低脂肪食物（以下，且脂肪能量占總攝入能量的％以下），然后按照藥品使用說(shuō)明書(shū)上所規(guī)定的時(shí)間服用。如果使用說(shuō)明書(shū)上沒(méi)有規(guī)定具體的餐后服用時(shí)間，可采用分鐘。②多次給藥：采集檢測(cè)用體液時(shí)，與單次給藥相同，原則上采用禁食后給藥。給藥間隔原則上采用等時(shí)間間隔，測(cè)定時(shí)除餐后給藥的情況外，采取食間給藥（進(jìn)餐與給藥間隔小時(shí)以上）。）測(cè)定.體液采集：原則上采集血液，也可以采集尿液。.采集次數(shù)與時(shí)間：將血液作為體液采集對(duì)象時(shí)，對(duì)于、等評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要一定數(shù)量的采集數(shù)據(jù)：即給藥前個(gè)點(diǎn)、達(dá)峰時(shí)個(gè)點(diǎn)、附近個(gè)點(diǎn)，清除過(guò)程中個(gè)點(diǎn)，合計(jì)至少個(gè)點(diǎn)的采集。血樣的采集,原則上當(dāng)達(dá)到∞的％以上時(shí)進(jìn)行（相當(dāng)于經(jīng)歷了個(gè)以上消除半衰期）。對(duì)于有效成分未變化物質(zhì)或者活性代謝產(chǎn)物半衰期比較長(zhǎng)的藥物，應(yīng)至少進(jìn)行小時(shí)的血樣采集。尿液作為體液采集對(duì)象時(shí)，遵循血樣采集原則。反卷積法評(píng)價(jià)為時(shí)，藥物完全吸收后需再次采集體液，但不一定要長(zhǎng)時(shí)間采集體液。.測(cè)定組分：原則上測(cè)定有效成分的未變化態(tài)。如有適當(dāng)理由，測(cè)定主成分的代謝產(chǎn)物亦可。以立體異構(gòu)體混合物存在的藥物，或是有手性中心存在的手性藥物，如其中發(fā)揮藥理活性的僅是其中一個(gè)單體，則需針對(duì)性測(cè)定該單體。對(duì)于尚無(wú)任何文獻(xiàn)報(bào)道的，無(wú)須分離，直接測(cè)定消旋體和混合物亦可。.分析方法：專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)、準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)、精密度實(shí)驗(yàn)、線(xiàn)性實(shí)驗(yàn)、定量限實(shí)驗(yàn)以及供試品中待測(cè)物質(zhì)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)等，均需有詳細(xì)的方法學(xué)認(rèn)證過(guò)程。）停止給藥間隔時(shí)間通常，有效成分未變化態(tài)或活性代謝產(chǎn)物的半衰期至少倍以上的時(shí)間間隔方可再次給藥。．評(píng)價(jià)方法)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)采血時(shí)，及為單次給藥的等效性評(píng)價(jià)參數(shù)；τ及為多次給藥的等效性評(píng)價(jià)參數(shù)。為實(shí)測(cè)值，為梯形公式計(jì)算值。反卷積分法評(píng)價(jià)為時(shí)，可以用代替?！?、、、等為參考參數(shù)。多次給藥時(shí)，τ也可作為參考參數(shù)。藥品起效時(shí)間的差異對(duì)臨床療效有影響的情況下，也可作為等效性評(píng)價(jià)參數(shù)。采尿時(shí)，參數(shù)為、τ、∞、及τ。藥品起效時(shí)間的差異對(duì)臨床療效有影響的情況下，可以不用采尿。)生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間為，和呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布時(shí)，實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑的參數(shù)平均值之比為～。和呈正態(tài)分布的情況下，實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑的參數(shù)平均數(shù)之差與參比制劑的平均數(shù)比值為～。對(duì)藥效較弱的藥物，的生物等效性可接受區(qū)間可以適當(dāng)擴(kuò)大。使用作等效性評(píng)價(jià)參數(shù)時(shí)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)等效性可接受區(qū)間。)統(tǒng)計(jì)學(xué)解讀原則上,除外,其他參數(shù)多呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布,利用對(duì)數(shù)變換進(jìn)行解讀。利用置信限進(jìn)行生物學(xué)等效性評(píng)價(jià)，也可利用顯著水平的雙單側(cè)等效檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。如果有合理的理由也可使用其他方法。如需進(jìn)行例數(shù)追加實(shí)驗(yàn)，可以與正式實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并，追加實(shí)驗(yàn)可以作為一個(gè)變動(dòng)要因進(jìn)行分析。但是兩實(shí)驗(yàn)間制劑、實(shí)驗(yàn)計(jì)劃、分析法、受試者特征等因素不能存在較大差異。)等效性判定當(dāng)實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑等效性參數(shù)的對(duì)數(shù)平均值之差的置信限在()～()時(shí),可以判定實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑生物學(xué)等效。上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的生物學(xué)等效性參數(shù)的對(duì)數(shù)平均值之差為()～()，且根據(jù)第三章，.的溶出實(shí)驗(yàn)判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿(mǎn)足正式實(shí)驗(yàn)總受試者人以上（一組人），或者正式實(shí)驗(yàn)與追加實(shí)驗(yàn)總受試者人以上。參考參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可以作為參照，實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的平均值間如存在顯著性差異，則需說(shuō)明這種差異是否會(huì)造成臨床上的問(wèn)題。．藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用人體藥理學(xué)指標(biāo)來(lái)證明治療學(xué)上的同等性。當(dāng)血液中和尿液中的主藥成分或者活性代謝產(chǎn)物難以定量測(cè)定時(shí)，以及的測(cè)定無(wú)法作為評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)時(shí)，即可采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。對(duì)于藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，應(yīng)盡可能地采用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)參數(shù)指標(biāo)。對(duì)于制酸劑和助消化酶劑，亦可采用適宜的體外實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)范圍，應(yīng)考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。.臨床實(shí)驗(yàn)采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)證明治療效果上的同等性。當(dāng)實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)施困難或?qū)τ趯?shí)際情況不適應(yīng)時(shí)，即可采用臨床實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)范圍，考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。．溶出度實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)的分析測(cè)定方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證。．樣品數(shù)量對(duì)于個(gè)溶出度實(shí)驗(yàn)條件，各制劑均應(yīng)采用至少個(gè)單位樣品。．實(shí)驗(yàn)時(shí)間溶出介質(zhì)小時(shí)；其他各值溶出介質(zhì)小時(shí)。當(dāng)參比制劑的平均溶出率達(dá)以上時(shí)，實(shí)驗(yàn)即可結(jié)束。．實(shí)驗(yàn)條件按照以下進(jìn)行：裝置：槳法溶出介質(zhì)體積：原則上溶出介質(zhì)溫度：±0.5溶出介質(zhì)的配制：和介質(zhì)參照日本藥典第版的“溶出介質(zhì)液”和“溶出介質(zhì)液”。對(duì)于其他值介質(zhì)，可采用稀釋的緩沖液（用磷酸二氫鈉溶液和枸櫞酸。如在以上任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在小時(shí)內(nèi)的平均溶出率均達(dá)不到，而在其他值介質(zhì)中可達(dá)到，則可換用其他值介質(zhì)。）酸性藥物制劑轉(zhuǎn)速（）50a①②～）③～）④水100c①、②、③中任何一個(gè)）)槳法轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法轉(zhuǎn)或籃法轉(zhuǎn)。)選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)％以上時(shí)，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到％時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。)對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及實(shí)驗(yàn)制劑，分鐘內(nèi)槳法轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到以上時(shí)，可以省略槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)實(shí)驗(yàn)。）中性或堿性藥物、包衣制劑轉(zhuǎn)速（）50a①②～）③④水100c①、②、③中任何一個(gè)）)槳法轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法轉(zhuǎn)或籃法轉(zhuǎn)。)選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)％以上時(shí)，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到％時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。)對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及實(shí)驗(yàn)制劑，分鐘內(nèi)槳法轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到以上時(shí)，可以省略槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)實(shí)驗(yàn)。）難溶性藥物制劑所謂難溶性藥物制劑，是指在每分鐘轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)中不加表面活性劑的條件下，上述）和）中的任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到％的制劑。轉(zhuǎn)速（）表面活性劑50a①無(wú)添加②～同上③同上④水同上⑤添加吐溫）⑥同上⑦同上100c⑤、⑥和⑦中任何一個(gè)）添加吐溫）)槳法轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法轉(zhuǎn)或籃法轉(zhuǎn)。)吐溫的濃度應(yīng)從％、、和()依次遞增。增加時(shí)，只要⑤、⑥和⑦任何一個(gè)介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)％以上，則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫濃度作為溶出度實(shí)驗(yàn)用最低濃度。如果遞增至最高濃度，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率仍達(dá)不到％，則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫濃度作為溶出度實(shí)驗(yàn)用濃度。如果吐溫與藥物本身或添加劑反應(yīng)，影響藥物的溶出，則將緩沖溶液從磷酸二氫鈣換成磷酸二氫鈉，使用十二烷基硫酸鈉亦可。但使用十二烷基硫酸鈉的藥物溶解度，不能超過(guò)吐溫最大濃度的溶解度。)對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及實(shí)驗(yàn)制劑，分鐘內(nèi)槳法轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到以上時(shí)，可以省略槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)實(shí)驗(yàn)。)選取依據(jù)：在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，參比制劑平均溶出率達(dá)％以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，參比制劑平均溶出率均未達(dá)％時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。)同轉(zhuǎn)方法設(shè)定。）腸溶制劑轉(zhuǎn)速（）50a①②③）②)槳法轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法轉(zhuǎn)或籃法轉(zhuǎn)。)對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及實(shí)驗(yàn)制劑，分鐘內(nèi)槳法轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到以上時(shí)，可以省略槳法轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)實(shí)驗(yàn)。難溶性藥物腸溶制劑，需增加每分鐘轉(zhuǎn)，在上述②和③介質(zhì)中或每分鐘轉(zhuǎn)，在上述②介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫的研究。其中，吐溫濃度的設(shè)定依據(jù)參照上述）項(xiàng)下進(jìn)行。．溶出曲線(xiàn)相似性的判定溶出曲線(xiàn)相似性的判定即是將實(shí)驗(yàn)制劑的平均溶出率與參比制劑的平均溶出率進(jìn)行比較研究。當(dāng)參比制劑或?qū)嶒?yàn)制劑中任何一個(gè)存在溶出滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)采用滯后時(shí)間對(duì)溶出曲線(xiàn)予以校正（詳見(jiàn)附件）。下列①～③的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，適用于滯后時(shí)間后的溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)。如果校正溶出曲線(xiàn)，必須保證參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑的平均溶出滯后時(shí)間差在分鐘之內(nèi)。另，采用因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線(xiàn)的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見(jiàn)附件()。對(duì)于所有溶出度實(shí)驗(yàn)，只要滿(mǎn)足于下列任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，都被認(rèn)為溶出曲線(xiàn)是相似的。但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)％以上。比較時(shí)間點(diǎn)未達(dá)到分鐘的情況，可以認(rèn)為比較時(shí)間為分鐘，進(jìn)行溶出行為的評(píng)價(jià)。如果需要進(jìn)行滯后時(shí)間校正，比較時(shí)間點(diǎn)分鐘被認(rèn)為是校正前時(shí)間。腸溶制劑，在的溶出介質(zhì)中，只需評(píng)價(jià)既定實(shí)驗(yàn)時(shí)間（小時(shí)）內(nèi)的溶出率既可。但需注意的是：通過(guò)本實(shí)驗(yàn)證明溶出曲線(xiàn)相似并不意味著兩者就生物等效。①參比制劑在分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá)以上時(shí)，實(shí)驗(yàn)制劑在分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率也達(dá)以上；或分鐘時(shí)，實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“兩者”）平均溶出率的差在±范圍內(nèi)。②參比制劑在～分鐘平均溶出率達(dá)以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為％和％附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或因子大于。③參比制劑在分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)時(shí)，只要滿(mǎn)足以下任何一個(gè)條件，仍可判定溶出曲線(xiàn)相似。.參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為％和％附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或因子大于。.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)以上但未達(dá)時(shí)，選取參比制劑平均溶出率的所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或因子大于。.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到時(shí)，選取參比制劑平均溶出率的所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或因子大于。但是，規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于時(shí)，只以規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±范圍內(nèi)。.生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)．試樣）實(shí)驗(yàn)制劑的商品名、批號(hào)以及該批號(hào)的生產(chǎn)規(guī)模等；參比制劑的商品名及批號(hào)）劑型種類(lèi)）主成分名稱(chēng)）含量標(biāo)示）實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的含量或效價(jià)測(cè)定值及測(cè)定方法）藥物的溶解度，即在各溶出介質(zhì)（包括水）中的溶解度）難溶性藥物制劑，其原料藥的粒徑研究或者比表面積的測(cè)定方法與測(cè)定結(jié)果）多晶型的藥物，其晶型種類(lèi)與各晶型的溶解性）其他事項(xiàng)（如值、物理化學(xué)常數(shù)、主藥在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性等信息）．實(shí)驗(yàn)結(jié)果）目的與宗旨）溶出度實(shí)驗(yàn).實(shí)驗(yàn)條件一覽表：裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的種類(lèi)與體積.測(cè)定法：測(cè)定過(guò)程的詳細(xì)描述，分析方法的驗(yàn)證概述.溶出度比對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證概述.測(cè)定結(jié)果①選取參比制劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表：各實(shí)驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率，各批號(hào)溶出速率的均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各實(shí)驗(yàn)條件下各批號(hào)溶出曲線(xiàn)比較圖②溶出介質(zhì)篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果③參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑比較結(jié)果表：各實(shí)驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率，實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各實(shí)驗(yàn)條件下實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線(xiàn)比較圖。）生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果正式實(shí)驗(yàn)需記載以下項(xiàng)目。預(yù)實(shí)驗(yàn)需要記載正式實(shí)驗(yàn)方法設(shè)定的必要項(xiàng)目。.實(shí)驗(yàn)條件①受驗(yàn)者：年齡、性別、體重、其他需要在臨床檢查中特殊注明的事項(xiàng)。如果有胃液酸度測(cè)定數(shù)據(jù)，應(yīng)標(biāo)明。②給藥條件：絕食時(shí)間、給藥時(shí)的水量、服藥后的用餐時(shí)間、餐后給藥的情況下，食物名稱(chēng)及內(nèi)容（蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、熱量等）、進(jìn)食后多久給藥。③分析法：測(cè)定過(guò)程的詳細(xì)描述，分析方法的驗(yàn)證概述.結(jié)果①受試者個(gè)體數(shù)據(jù)表:實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑在各測(cè)量時(shí)間的血中濃度，、τ、、τ、∞、、、。每個(gè)數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。圖：參比制劑和實(shí)驗(yàn)制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。②平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差表:實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑在各測(cè)量時(shí)間的血中濃度，、τ、、τ、∞、、、。每個(gè)數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。、要記錄實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的比值。圖：參比制劑和實(shí)驗(yàn)制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。③統(tǒng)計(jì)解讀和等效性評(píng)價(jià)記錄、τ、、τ、∞、、、等需變換和未變換的數(shù)據(jù)的方差分析表。記錄、、τ的統(tǒng)計(jì)解讀結(jié)果?；趨⒈戎苿┖蛯?shí)驗(yàn)制劑的平均值相等的零假設(shè)，其他參數(shù)記載此檢定結(jié)果。④藥物動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)的解讀利用反卷積法時(shí)，記載使用計(jì)算程序名、算法、藥物動(dòng)態(tài)學(xué)模型和適合性情報(bào)。⑤其他未受試者情報(bào)（數(shù)據(jù)、理由），受試者的觀(guān)察記錄。）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果遵照生物等效性實(shí)驗(yàn)）臨床實(shí)驗(yàn)遵照生物等效性實(shí)驗(yàn)．口服緩（控）釋制劑．參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑原則上取原研制劑批，在下列溶出介質(zhì)①或②中，按照本文第章，.項(xiàng)下的溶出實(shí)驗(yàn)（僅做槳法，轉(zhuǎn)，測(cè)定個(gè)單位以上的樣品），選取溶出曲線(xiàn)中間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品。①質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)方法中已擬訂溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。②第章，項(xiàng)下的溶出實(shí)驗(yàn)介質(zhì)中，只要有個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)％以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如任何個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)％時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。如果采用上述溶出度實(shí)驗(yàn)未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)娜艹龆葘?shí)驗(yàn)或物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)，選取具有中間特性的批號(hào)作為參比制劑。仿制制劑的實(shí)驗(yàn)樣品，應(yīng)在大小、形狀、密度、釋放機(jī)理等特性上與原研制劑沒(méi)有明顯區(qū)別。對(duì)于實(shí)驗(yàn)制劑生產(chǎn)規(guī)模、含量或效價(jià)的規(guī)定，與“．口服普通制劑與腸溶制劑”相同。實(shí)驗(yàn)制劑的溶出行為必須與參比制劑一致。其一致性的判定遵循第章，..的規(guī)定。．生物等效性實(shí)驗(yàn)．實(shí)驗(yàn)方法可采用禁食后和餐后單次給藥的方式。如為餐后給藥，應(yīng)在分鐘內(nèi)攝入高脂肪食物（以下，且脂肪能量應(yīng)占總攝入量的％以下），餐畢后分鐘內(nèi)服用。禁食給藥易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，可采用“口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下的低脂肪進(jìn)食方式后再行給藥的辦法。其他各事項(xiàng)均參照“口服普通制劑與腸溶制劑”。.評(píng)價(jià)方法)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)，生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間及統(tǒng)計(jì)學(xué)解讀參照“口服普通制劑與腸溶制劑”)等效性判定如果參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑的生物學(xué)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)的平均對(duì)數(shù)值之差的置信限在()～()之間，則可判定兩者生物學(xué)等效。上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的生物學(xué)等效性參數(shù)的平均對(duì)數(shù)值之差為()～()，且根據(jù)第三章，.Ⅳ的溶出實(shí)驗(yàn)判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿(mǎn)足正式實(shí)驗(yàn)總受試者人以上（一組人），或者正式實(shí)驗(yàn)與追加實(shí)驗(yàn)總受試者人以上。參考參數(shù)的評(píng)價(jià)參照“口服普通制劑與腸溶制劑”．藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)實(shí)驗(yàn)實(shí)施困難的時(shí)候，可采用藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)或臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)同等性。實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行遵循“.口服普通制劑與腸溶制劑”。．溶出度實(shí)驗(yàn)．樣品數(shù)量對(duì)于個(gè)溶出度條件，各制劑均應(yīng)至少采用個(gè)單位以上樣品。．實(shí)驗(yàn)時(shí)間溶出介質(zhì)小時(shí)；其他各值介質(zhì)小時(shí)。參比制劑的平均溶出率達(dá)到以上時(shí)，實(shí)驗(yàn)即可結(jié)束。．實(shí)驗(yàn)條件按照以下條件進(jìn)行：裝置：槳法、轉(zhuǎn)籃法、崩解實(shí)驗(yàn)裝置中任選其一，但要詳細(xì)說(shuō)明選擇理由。溶出介質(zhì)的體積、溫度以及配制法均同“．口服普通制劑與腸溶制劑”。裝置轉(zhuǎn)速()其他槳法①②～.0a③～.5a④水③添加()吐溫③③轉(zhuǎn)籃法③③崩解實(shí)驗(yàn))③不加擋板)③加擋板)選擇依據(jù)：小時(shí)內(nèi)，參比制劑平均溶出率達(dá)％以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。小時(shí)內(nèi)，參比制劑平均溶出率均達(dá)不到％時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。)指一分鐘上下往返次數(shù)。．溶出曲線(xiàn)相似性與同等性的判定所有溶出實(shí)驗(yàn)只要滿(mǎn)足下列)中任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線(xiàn)具有“相似性”；但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)％以上。所有溶出度實(shí)驗(yàn)只要滿(mǎn)足下列)中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線(xiàn)具有“同等性”。另，如采用因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線(xiàn)的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見(jiàn)附件()。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明溶出曲線(xiàn)“相似”或是“同等”，并不意味著兩者就生物等效。)相似性.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為％、％和％附近三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或因子大于。.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)以上但未達(dá)到時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或是因子大于。.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或是因子大于。但是，規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于時(shí)，只以規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±范圍內(nèi)。)同等性.參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為％、％和％附近三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或是因子大于。.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)以上但未達(dá)到時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或是因子大于。.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±范圍內(nèi)；或是因子大于。但是，規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于時(shí)，只以規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±范圍內(nèi)。.生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)記錄仿制制劑的比重、大小、形狀和釋放機(jī)理與原研制劑沒(méi)有顯著性差異的表述。其他事項(xiàng)均同“．口服普通制劑與腸溶制劑”。．非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照20XX年11月24日藥食審發(fā)第號(hào)文．參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑原研制劑批，根據(jù)該劑型特點(diǎn)，選取適當(dāng)溶出實(shí)驗(yàn)或替代的物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)，選取具有中間特性的批號(hào)作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，選取適當(dāng)?shù)呐?hào)作為參比制劑即可。實(shí)驗(yàn)制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價(jià)，遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。．生物等效性實(shí)驗(yàn)遵循“．口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。但生物等效性的判定，不能采用溶出度實(shí)驗(yàn)或物理化學(xué)常數(shù)的結(jié)果。．藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)遵照口服制劑進(jìn)行。對(duì)于藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，應(yīng)盡可能地選用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血?jiǎng)?、殺菌?消毒劑、創(chuàng)傷治愈促進(jìn)劑等，藥物無(wú)需通過(guò)皮膚角質(zhì)既可驗(yàn)證其功效的，可選用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。外用殺菌制劑，可采用適當(dāng)?shù)捏w外實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。．溶出度替代實(shí)驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定針對(duì)參比制劑和實(shí)驗(yàn)制劑的比較，可根據(jù)制劑特性，選取適當(dāng)溶出實(shí)驗(yàn)或替代的物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)。.生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)遵循“．口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。．可豁免生物等效性實(shí)驗(yàn)的制劑臨床使用時(shí)，水溶液的靜脈注射用制劑。

附件.因子計(jì)算公式與溶出度實(shí)驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇()因子計(jì)算公式：其中，和分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的平均溶出率，為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。()溶出率比較時(shí)間點(diǎn)①分內(nèi)，參比制劑平均溶出率以上時(shí)分，分，分②分鐘后，參比制劑在規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，平均溶出率（緩釋制劑）以上時(shí)，參比制劑的平均溶出率在附近的時(shí)間，成為，，，③規(guī)定實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率未達(dá)到（緩釋制劑）時(shí)，參比制劑的平均溶出率在附近的時(shí)間，成為，，，附件.溶出曲線(xiàn)的校正方法通常將溶出率達(dá)標(biāo)示量的時(shí)所需的時(shí)間稱(chēng)為“滯后時(shí)間”。滯后時(shí)間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)，采用內(nèi)差法求得。參比制劑與實(shí)驗(yàn)制劑的每條溶出曲線(xiàn)，扣除滯后時(shí)間后求得各自的平均溶出曲線(xiàn)，再進(jìn)行溶出曲線(xiàn)相似性的比較。圖生物等效性實(shí)驗(yàn)研究決策樹(shù)（）口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性實(shí)驗(yàn)圖圖生物等效性實(shí)驗(yàn)研究決策樹(shù)（）口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性實(shí)驗(yàn)圖()兩制劑間平均溶出率有類(lèi)顯著性差別的溶出條件存在嗎?)選取胃酸缺乏者作為生物等效性實(shí)驗(yàn)受試者)圖()圖()堿性藥物時(shí)。腸溶制劑時(shí)、按“”進(jìn)行。健康人不適宜作為受試者時(shí)，選用該藥物的適應(yīng)癥人群作為受試者。存在遺傳多態(tài)性時(shí)，選用清除率快的受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。選取該藥物的適應(yīng)癥人群作為生物等效性實(shí)驗(yàn)受試者)在)溶出介質(zhì)中,兩制劑間的平均溶出率存在類(lèi)顯著性差別嗎?)選取健康成年人作為生物等效性實(shí)驗(yàn)受試者)該藥物的適應(yīng)癥是針對(duì)某一特定人群?jiǎn)?溶出實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)制劑參比制劑今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模批樣品溶出實(shí)驗(yàn)原研制劑仿制制劑圖生物等效性實(shí)驗(yàn)研究決策樹(shù)（）緩控釋制劑生物等效性實(shí)驗(yàn)圖生物等效性實(shí)驗(yàn)研究決策樹(shù)（