擬膽堿藥和抗膽堿藥

關(guān)于擬膽堿藥和抗膽堿藥第一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感副交感第二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一擬膽堿藥和抗膽堿藥

CholinergicandAnticholinergicDrugs第一節(jié)M受體激動(dòng)劑第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑第三節(jié)M受體拮抗劑第四節(jié)N受體拮抗劑第三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑選擇性M受體亞型激動(dòng)劑第四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿受體的分類(lèi)M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2第五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類(lèi)M1受體演繹序列

第六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)

PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.第七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽(yáng)離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。第八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。第十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑

氯貝膽堿BethanecholChloride

（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨第十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。第十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則（季氮至乙酰基氫）氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定乙酰氧基、亞乙基橋、季銨基βα第十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體第十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲(chóng)藥，瀉藥第十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑

毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類(lèi)化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。第十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Pilocarpine的穩(wěn)定性堿性水解第十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類(lèi)似物：長(zhǎng)效類(lèi)似第十九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病第二十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑第二十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

第二十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿的生物合成及降解第二十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

第二十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域第二十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

第二十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶第二十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

第二十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類(lèi)：毒扁豆堿季銨類(lèi)：溴新斯的明叔胺類(lèi)：鹽酸多奈哌齊其他類(lèi)第二十九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。第三十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)溴化N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺第三十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一NeostigmineBromide的代謝

代謝場(chǎng)所不明確，腸內(nèi)部分被破壞

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性第三十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程

①與乙酰膽堿的作用過(guò)程完全相同②水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰膽堿慢1千倍以上第三十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)

（構(gòu)效關(guān)系）第三十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第三十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥

（不是膽堿酯酶的底物）他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第三十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉?jí)A甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP第三十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三節(jié)M受體拮抗劑（抗膽堿藥）muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類(lèi)及其半合成類(lèi)似物合成M受體拮抗劑第三十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一茄科生物堿類(lèi)M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第三十九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性（堿性易水解）代謝鑒別反應(yīng)（托品酸Vitali反應(yīng)）α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第四十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無(wú)旋光性。托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無(wú)旋光性。第四十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一托品酸的立體化學(xué)

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。第四十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一茄科生物堿類(lèi)的中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第四十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Atropine的半合成類(lèi)似物第四十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Scopolamine的半合成類(lèi)似物支氣管胃腸道M1，M3，長(zhǎng)效吸入劑第四十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基（乙）醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式與受體的負(fù)離子部分結(jié)合與受體附加結(jié)合第四十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過(guò)大，如R1和R2為萘基時(shí)則無(wú)活性。第四十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。第四十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3、X是酯鍵-COO-氨基醇酯類(lèi)

X是-O-氨基醚類(lèi)將X去掉且R3為OH氨基醇類(lèi)將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類(lèi)

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類(lèi)第四十九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨第五十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。第五十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一溴丙胺太林PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類(lèi)似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。

第五十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一SynthesisofPropanthelineBromide

第五十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第五十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯第五十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第五十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四節(jié)N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結(jié)構(gòu)及功能神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第五十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一N受體的結(jié)構(gòu)配體門(mén)控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體亞型。由五個(gè)亞基圍成一個(gè)百合花瓣?duì)畹闹胁枯^細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同五個(gè)亞基的類(lèi)型和數(shù)目有所不同。每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。第五十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一N受體5個(gè)亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)第五十九頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰膽堿激動(dòng)N受體打開(kāi)離子通道的機(jī)制

在每個(gè)亞基上各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。

第六十頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第六十一頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物堿類(lèi)N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類(lèi)N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類(lèi)N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨第六十二頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類(lèi)，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。第六十三頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個(gè)手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個(gè)氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對(duì)四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個(gè)分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個(gè)季銨氮原子間隔10~12個(gè)碳原子是活性必需的。第六十四頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一生物堿類(lèi)N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個(gè)季銨氮原子間相隔10~12個(gè)原子季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝第六十五頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Hofmann消除反應(yīng)第六十六頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一生物堿類(lèi)N受體拮抗劑的優(yōu)化

以分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基

第六十七頁(yè)，共七十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。第六十八頁(yè)，共七十五頁(yè)，編