2,5二氨基4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成研究

2,5二氨基-4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成爭論一、爭論背景艾滋病是由人類免疫缺陷病毒感染所致的傳染性疾病，1981年在美國首次報(bào)道覺察艾將在恐驚的等待中，漸漸走向死亡，因此人們將艾滋病稱為“超級(jí)癌癥”和“世紀(jì)瘟疫以及嚴(yán)峻的社會(huì)問題。死亡率都有了相當(dāng)?shù)恼莆?。阿巴卡韋是“雞尾酒療法”的主要藥物，它具有口服生物利用率高，并可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且耐藥性慢等特點(diǎn)。因此，爭論阿巴卡韋的合成對(duì)于艾滋病的治療有著重要的意義。阿巴卡韋簡介阿巴卡韋阿巴卡韋abacaviABC〕是一種抗艾滋病藥，為的碳環(huán)2”4個(gè)步驟代謝成為具活性的三磷酸酯，并通過以下2條途徑(HIV2”(dGTP)(DNADNA鏈的合成。阿巴卡韋的性狀〔abacavr[42阿巴卡韋為白色或類白色粉末，密度：1.7g/m3，沸點(diǎn)：636℃，閃點(diǎn)：338.4℃，分子式為C14H182-基-6波卡韋和賽進(jìn)，它的化學(xué)構(gòu)造式見圖1-4。

發(fā)揮協(xié)同作用，是當(dāng)今抗艾滋病“雞尾酒療法”的重要成分之一。國內(nèi)外進(jìn)呈現(xiàn)狀阿巴卡韋最早由英國的葛蘭素韋康公司生產(chǎn)阿巴卡韋最早由英國的葛蘭素韋康公司生產(chǎn)轉(zhuǎn)錄病毒治療三聯(lián)復(fù)方藥物是的一種，與齊多夫定、拉米夫定共同組成“三協(xié)唯”藥物。1998年美國FDA批準(zhǔn)硫酸阿巴卡韋的片劑和口服液上市，已在世界2820233.5億美元的銷售額，20237.5億美元，大有取代AZT的趨勢(shì)，其市場(chǎng)前景普遍看好。硫酸阿波卡韋2023202320231028市場(chǎng)狀況較好的“雞尾酒療法的掌握。特別是在“雞尾酒療法”中使用HIV抑制劑，可以使進(jìn)展期和晚期的患者獲得顯著地臨床改善以及生存期延長。由文獻(xiàn)[41]可知，當(dāng)今構(gòu)成高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療法根底的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在世界七大主要抗艾滋病藥物市場(chǎng)銷售額中占有很大的份額〔2023年銷售額到達(dá)33.6202337.3阿巴卡韋的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)英國的葛蘭素韋康公司開發(fā)的阿巴卡韋是一代抗艾滋病藥物，具有口服生物利用率HIV-1的效價(jià)作用和齊多夫定的作用相當(dāng)，比去羥基苷的作用強(qiáng)，但比扎西他濱的作用要弱。在MT4細(xì)胞中，阿巴卡韋與奈韋拉平、安普那韋和齊多夫定聯(lián)合用藥，可以產(chǎn)生有很強(qiáng)的協(xié)同抗HIV-1B作用，并且阿巴卡韋與去羥基苷、扎西他濱和拉米夫定的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可說明阿巴卡韋的生物利用度高，可以到達(dá)76%～100%，腦脊液藥濃度可達(dá)血漿濃度的18%，在滲透入腦方面要比大多數(shù)的蛋白酶抑制劑要強(qiáng)。同時(shí)，阿巴卡韋的轉(zhuǎn)化率高，其主要的代謝產(chǎn)物為5′-葡糖苷酸及5′-羧化物，大約僅有11%～13%[43]。由文獻(xiàn)[44]可知，未經(jīng)齊多夫定治療或經(jīng)齊多夫定有限時(shí)間按治療〔≤12周〕的人類免疫缺陷病毒感染者口服阿巴卡韋治療四周后，血漿水平每毫升下降1.48-1.84log1CD4+〔63-83)×106持以上效果。1998年121999年7月上市銷售后，取得了驚人的銷量，2023年的銷售額到達(dá)了3.52023年的銷售額到達(dá)了7.5[45]。隨著抗艾滋病藥物聯(lián)合用藥的爭論，2023年11月葛蘭素史克〔阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定，集這三種抗艾滋病毒活性成分于一體的高效藥品，患者只需在早晚服用一片即抗艾滋病藥物的臨床應(yīng)用中起著重要作用，其市場(chǎng)前景普遍看好。意義的市場(chǎng)前景寬闊，對(duì)其合成的爭論有著重要意義。阿巴卡韋的合成路線依據(jù)查閱文獻(xiàn)[44]可知，在阿巴卡韋的合成過程中，主要由2個(gè)關(guān)鍵中間體合成，一是2個(gè)關(guān)鍵中間體縮合、環(huán)合得到嘌呤衍生物，然后與環(huán)丙胺縮合生成(1S,4R)-cis-42-6-環(huán)丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-1-甲醇，即阿巴卡韋。主要合成路線見圖1-5。2,5-4,

2-氨基-4,6

氯-52,5-二氨基-4,6有著重要作用。8．2,5二氨基-4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的性狀2,5-4,[4699.0%，熔點(diǎn)：＞300℃，枯燥失重：≤0.5%，其分子式為C4H7N4Cl。2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimdn學(xué)構(gòu)造式見圖1-。二、爭論方案爭論目標(biāo)和晚期的患者獲得顯著地臨床改善以及生存期延長。爭論內(nèi)容〔12,5-4,羥基嘧啶鹽酸鹽的合成2-氨基-4,6基嘧啶兩個(gè)中間產(chǎn)物的試驗(yàn)工藝條件進(jìn)展優(yōu)化

2-氨基-4,6

考察諸因素〔催化劑用量、反響溫度等〕對(duì)2,5-4,成反響的影響，并分析試驗(yàn)結(jié)果，篩選出最正確合成條件

羥基嘧啶鹽酸鹽合三、擬實(shí)行的技術(shù)路線和試驗(yàn)方案通過對(duì)2,5-4,羥基嘧啶的合成方法大量的文獻(xiàn)檢索，依據(jù)2,54,6-3、以232直接進(jìn)展環(huán)合得到產(chǎn)物。依據(jù)以上三種方法都可以對(duì)2,5-4,羥基嘧啶進(jìn)展合成，雖然第三種方法簡便，但由于原料2-氨基丙二酸二乙酯的價(jià)格較高，從而使生產(chǎn)的本錢高，因此工業(yè)生產(chǎn)中一般經(jīng)過復(fù)原2-氨基-4,6-5-亞硝酸嘧啶來制備，同時(shí)由于在反響過程中用到了保險(xiǎn)粉與其他復(fù)原法相比，催化氫化反響具有選擇性強(qiáng)，其產(chǎn)物單純，在這個(gè)反響中僅消耗氫氣，1-7。1．2,5二氨基-4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的制備①2氨基-4,6二羥基嘧啶的制備2-氨基-4,62-1。稱取30%甲醇鈉211g和鹽酸胍28.3250ml的三口燒瓶中，再量取甲醇100ml倒入燒瓶中，開動(dòng)磁力攪拌，將其加熱至回流，回流一個(gè)[7351.6〔323mmol，大約30min滴加完畢，將反響液連續(xù)3h300mlpHpH5-6后在用少量的乙醚對(duì)濾餅進(jìn)展洗滌，而后放入烘箱進(jìn)展枯燥，即可得到30.7g2-4,羥65.6%。②2氨基-4,6二羥基-5亞硝酸嘧啶的制備300ml1mol/L氫氧化鈉溶液倒入裝有回流泠凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的250ml三口燒瓶中，隨后稱取25.9g2-4,羥基嘧啶放入反響瓶中，進(jìn)展磁力攪拌，使其充7015.2g亞硝酸鈉參加燒瓶中，35minpH值，當(dāng)溶液的PH值到達(dá)大約2-3左右，這時(shí)溶液中產(chǎn)生大量的粉紅色沉淀，在將溶液進(jìn)展過濾后，分別用蒸餾水和乙醇溶液對(duì)濾餅進(jìn)展洗滌26.9g粉紅色的2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶固體，計(jì)算收率可以到達(dá)75.3%。③2,5二氨基-4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的制備〕2,5二氨基-4,-羥嘧啶鹽酸鹽的反響原理2,5-4,羥基嘧啶鹽酸鹽的反響原理，見圖2-?！?,5二氨基-4,-羥嘧啶鹽酸鹽的操作步驟6.2g-4,6-51000ml120ml0.1mol/L20ml乙醇溶液，對(duì)溶液進(jìn)展攪拌，使其溶解當(dāng)溶液成粉紅色，向反響液中參加0.3g鈀碳催化劑，將溶液溫度掌握在35℃下通入氫氣進(jìn)展反響[7424h〔濾出的鈀碳催化劑進(jìn)展回收，將濾液放入冰浴中進(jìn)展冷卻至室溫，再用36%鹽酸溶液調(diào)整溶液的pH值，當(dāng)溶液的PH值到達(dá)大約1-2左右，溶液中有淡黃色沉淀析出，再用少量乙醇對(duì)沉淀進(jìn)展洗滌，過濾后，將濾餅放入烘箱進(jìn)展枯燥，即可得5.9g2,-4,76.5%。

羥基嘧啶鹽酸鹽。收率可自身嚴(yán)峻的環(huán)境污染問題不列入考慮范疇[75-80，具有相對(duì)成熟簡潔的制備工藝，并且具有良好的加氫活性，同時(shí)，加氫轉(zhuǎn)化率高，可以在很多加氫復(fù)原反響較低的溫度和壓力條件下進(jìn)展使用驗(yàn)過程中，需要將鈀炭催化劑放入堿性介質(zhì)中，用于催化加氫復(fù)原亞硝基制備2,5-4,6化劑均為試驗(yàn)室制備。將稱取40g的活性炭置于250mL圓底燒瓶中，參加濃硝酸10-15mL100mL蒸餾水對(duì)濃硝酸進(jìn)展稀釋，然后加熱回流大約2h。將燒瓶中的物體略微冷卻后，在用PH值大約為550mL的蒸餾水，連續(xù)加熱回流10-20分鐘，傾去上層清液。反復(fù)的承受上述的方法進(jìn)展加熱回流，直到傾出的液體PH值大約為6-7h，可將經(jīng)過處理后的活性炭用布氏漏斗抽干，將活性炭放入烘干箱中，在100-115℃左右進(jìn)展枯燥處理，枯燥好后放入枯燥器內(nèi)中待用。1〕鈀炭催化劑制備的操作步驟先用濃鹽酸溶解氯化鈀固體，然后緩緩參加10%PH值，液滴到圓底燒瓶內(nèi)〔大約1.0g的鈀對(duì)應(yīng)于1.7g的氯化鈀，同時(shí)對(duì)應(yīng)于19.0g的活性炭然后參加蒸餾水，使其掩蓋這個(gè)固體。在60℃左右的水浴加熱，并進(jìn)展磁力攪拌。同時(shí)，將35%-40%的甲醛溶液〔10mL甲醛溶液對(duì)應(yīng)1.0g鈀〕向圓底燒瓶中緩慢的滴加，滴加完畢后，在使用濃氫氧化鉀溶液將圓底燒瓶中的溶液的PH值調(diào)至強(qiáng)堿性〔PH值大于12左右。然后將溫度掌握在58℃-60℃，對(duì)溶液進(jìn)展快速攪拌。通過1h反響后，對(duì)溶液進(jìn)展回流，并將回流后的反響物過濾，將過濾后的固體再次倒回?zé)恐?，參?0mL的蒸餾水，連續(xù)加熱回流10-20min左右，傾去上層清液，再參加等量的蒸餾水并加熱回流，承受上述的方法反復(fù)數(shù)次，直到傾出液為中性〔PH值大約為7左右。將其過濾后的固體進(jìn)展抽濾，真空室溫枯燥，而后置于枯燥器內(nèi)貯存?zhèn)溆?。四、工藝條件的優(yōu)化試驗(yàn)依據(jù)文獻(xiàn)中記載的方法進(jìn)展試驗(yàn)得到2,5-4,佳的工藝條件，以提高產(chǎn)物的收率。1．2氨基-4,6二羥基嘧啶的改進(jìn)試驗(yàn)3-1。反響原料的選擇文獻(xiàn)記載中該反響的原料大多承受丙二酸二乙酯和甲醇鈉搭配來進(jìn)展反響收再利用難度較大。設(shè)想假設(shè)承受丙二酸二甲酯替換丙二酸二乙酯，則生成產(chǎn)物的溶液中，僅存有甲醇溶液，一樣有利于對(duì)甲醇溶劑的回收利用。二酸二甲酯為反響原料，甲醇作為溶劑進(jìn)展反響。甲醇鈉的用量對(duì)反響的影響于甲醇溶液中，參加鹽酸胍，攪拌并升溫回流1h后，緩慢滴加丙二酸二甲酯，30min滴加完畢，回流反響4h，后處理操作一樣。在上述反響條件下，選擇幾個(gè)不同配比做比照試驗(yàn)，3-13-2所示：由圖3-23:可到達(dá)81%?？墒菍⒓状尖c的用量增加后，產(chǎn)物收率反而降低。其主要緣由是由于丙二酸二甲酯分子中的α-亞甲基上所含的氫原子特別活潑，它可以與甲醇鈉作用形成鈉鹽，并且產(chǎn)2-氨基-4,6的收率降低。因此，在該反響中不需要參加過量的甲醇鈉。反響時(shí)間對(duì)反響的影響

羥基嘧啶對(duì)該反響的時(shí)間進(jìn)展探究，反響條件：將甲醇鈉溶解于甲醇溶液中，參加鹽酸胍1h30min滴加完畢，后處理操作一樣。在保證上3-2所示：3-32h6h，2-氨基-4,650.6%增加到84.3%，反響4h以后收率增加不明顯，故反響到達(dá)極限，從而確定該反響的最正確時(shí)4hpH值對(duì)反響的影響通過該反響的反響機(jī)理可知，在制備2-氨基-4,62-氨基-4,6pH3-3所示：3-4可明顯看出，用溶液的pH>6時(shí)，會(huì)消滅產(chǎn)物收率的嚴(yán)峻下降。其緣由主要是較，覺察該承受乙酸溶液調(diào)整溶液的pH值，生成的醋酸鈉可以與乙酸形成一個(gè)緩沖體系，能夠起到有效穩(wěn)定的作用對(duì)溶液pH的調(diào)整過程。同時(shí)，這樣也可以避開在試驗(yàn)后處理操作過程中消滅因調(diào)解溶液pH值，致使產(chǎn)物與過量的濃鹽酸反響生成鹽酸鹽溶解于水中，而導(dǎo)致收率的降低的問題。2．2氨基-4,6二羥基-5亞硝酸嘧啶的改進(jìn)試驗(yàn)〔1〕2-氨基-4,6投料方式對(duì)反響的影響在試驗(yàn)過程中，原料亞硝酸鈉是一次性參加反響釜中的，從反響機(jī)理的過程可知，2-氨基-4,6-5alpha-H氫原子的活性較高的特變的狀況下，轉(zhuǎn)變亞硝酸鈉的投料方式，將亞硝酸鈉〔大約3g10ml水中〕先溶于蒸餾水中，在對(duì)反響液加熱到7020min參加一次亞硝酸鈉大約5ml，并且在滴加完畢后連續(xù)反響20min，這種對(duì)亞硝酸鈉承受分次投料的方式，使反響收率84.5%，取得了較好的結(jié)果。反響溫度對(duì)反響的影響爭論反響溫度的變化對(duì)收率的影響，反響條件：氫氧化鈉與2-氨基-4,6亞硝酸鈉分次參加反響釜后反響20min，后處理操作一樣，試驗(yàn)結(jié)果見表3-4該反響的最低反響溫度為70℃使反響進(jìn)展地更完全。一般來說化學(xué)反響中，溫度的上升是有利于反響進(jìn)展，但從表3-4的數(shù)據(jù)可知，溫度有70℃增加至100有利于主反響進(jìn)展的同時(shí)也使副反響加劇，從而使產(chǎn)品的收率下降。反響時(shí)間對(duì)反響的影響反響是否完全進(jìn)展與該反響的時(shí)間有較大的關(guān)系索，反響條件：2-氨基-4,670℃，每隔20min等量分次參加亞硝酸鈉，參加完畢后，再連續(xù)反響一段時(shí)間。對(duì)反響時(shí)間進(jìn)展比照試驗(yàn)3-5所示：試驗(yàn)結(jié)果說明，延長反響的時(shí)間，反響進(jìn)展得會(huì)更加完全，收率也有了明顯地提高，通過表4-5中的比照試驗(yàn)可以確定最適宜的反響時(shí)間是30min，時(shí)間短反響進(jìn)展不完全，但是時(shí)間延長后，收率無明顯的增加。pH值對(duì)反響的影響2-氨基-4,67020min等量分次參加亞硝酸鈉，參加完畢后，再連續(xù)反響30min后，留神滴加濃鹽酸調(diào)整pH值為2.07020minpH值，假設(shè)pH2.0，70℃攪拌反響；假設(shè)pH2.0，則用濃鹽酸調(diào)整pH2.0，然后再同溫?cái)嚢璺错?，反響液中析出大量粉紅色固體，抽濾即可得產(chǎn)品。調(diào)整pH值很重要，肯定要準(zhǔn)確，由于產(chǎn)物在pH值為2.0的時(shí)候，在水中的溶解度最小，產(chǎn)物可以大量從水中析出，從5%3．2,5二氨基-4,6二羥基嘧啶鹽酸鹽的改進(jìn)試驗(yàn)〔1〕2,5二氨基-4,-羥嘧啶鹽酸鹽的反響機(jī)理2,5-4,羥基嘧啶鹽酸鹽的反響原理，見圖3-?！?〕催化劑的選擇在該復(fù)原反響中，需用到催化劑，因此對(duì)Fe/HCl、Pd/C、NaBH3/乙醇三種催化劑的體3-6從表3-6可知，F(xiàn)e/HCl操作帶來了難度；而NaBH3/乙醇體系對(duì)于硝基復(fù)原的力量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于一般的羰基復(fù)原；Pd/C體系的產(chǎn)物收率是這三種體系中最高的。雖然金屬鈀價(jià)格昂貴，但是使用過的Pd/C可以回收進(jìn)展重復(fù)利用，因此，從反響收率的凹凸和經(jīng)濟(jì)角度推斷，選擇Pd/C體系更符合要求。4．正交試驗(yàn)工藝條件的優(yōu)化為了考察某些因素對(duì)2,5-4,羥基嘧啶鹽酸鹽合成反響的影響設(shè)計(jì)方法通過對(duì)氫氧化鈉濃度、催化劑用量、反響溫度和溶劑四個(gè)因素的轉(zhuǎn)變來考察2,5-二氨基-4,63-7。從因素水平表來看，試驗(yàn)中涉及到了四個(gè)因素三個(gè)水平，本次試驗(yàn)選取了L9〔34〕正3-82,5-4,羥基嘧啶3-9。就是因素越重要。因此可以依據(jù)表4-3中的極差值的大小挨次，排列出該試驗(yàn)中因素的主次挨次為：有機(jī)溶劑的種類＞氫氧化鈉的濃度＞反響溫度＞催化劑用量。Ⅰ1,Ⅰ2,Ⅰ3無關(guān)，因此通過比較Ⅰ1,Ⅰ2,Ⅰ3鍵，因此在確定最正確合成條件時(shí)，有對(duì)氫氧化鈉的濃度和反響溫度進(jìn)展了細(xì)致而爭論。試驗(yàn)過程是在參加乙醇有機(jī)溶劑和催化劑的用量為0.4g0.2mol/L見圖3-7。0.4g的條件下進(jìn)展度后就開頭下降，可以依據(jù)節(jié)約、便利的原則從而確定出最優(yōu)的溫度是20℃，見圖3-8。運(yùn)用正交設(shè)計(jì)法對(duì)影響試驗(yàn)的四個(gè)因素進(jìn)展了方案設(shè)計(jì)成的條件：承受乙醇為有機(jī)溶劑，溫度掌握在200.4g，氫氧化鈉的濃0.2mol/L30h88.7%。3-9pH值的時(shí)候，先利用活性炭性炭脫色能有效提高最總產(chǎn)物的質(zhì)量，并且產(chǎn)品的純度也較高，見圖3-10。五、年度爭論打算及預(yù)期進(jìn)展比較大。初步分為一年半來實(shí)現(xiàn)，共181月：工程確實(shí)定，工程可行性分析，工程申報(bào)、審批，必要原料、儀器的購置和前期預(yù)備，工程的從事人員的即爭論團(tuán)隊(duì)的建立；2~5月：進(jìn)展2,5-4,羥基嘧啶鹽酸鹽工藝條件優(yōu)化試驗(yàn)；6~10月：考察諸因素〔催化劑用量、反