毛青肝硬化聯(lián)合治療

關(guān)于毛青肝硬化聯(lián)合治療第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）15年內(nèi)>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

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822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-83.中國醫(yī)學(xué)論壇報。2012年1月19日HBV感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治療史第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二準種的概念病毒準種是受遺傳變異、競爭及選擇作用影響的高度相關(guān)但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動態(tài)種群1HBV準種HBV感染者體內(nèi)形成的一個以優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群21.DomingoE.Quasispecies:conceptsandimplicationsforvirology.BerlinHeidelberg:Springer-Verlag,2006:17-20.2.中國慢乙肝指南2005第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二對HBV準種認識的發(fā)展歷程1971Eigen在研究大分子進化模型時首次提出病毒準種的概念1Blum首次提出HBV準種的概念11993199720012005目前的認識：HBV準種在CHB患者中普遍存在，并且與耐藥及NA治療早期應(yīng)答相關(guān)1,3,42007LimSG等首次揭示，HBeAg血清轉(zhuǎn)換和未轉(zhuǎn)換患者的準種進化模式存在明顯差異2Eigen提出，病毒準種中變異株間的差異為2%-5%1我國學(xué)者（董青等）在血循環(huán)中分離出前S/S、X、C及P區(qū)準種克隆1Ngui和Teo報道了HBV前C/C區(qū)存在準種1我國慢性乙型肝炎防治指南中明確提出HBV準種的概念11.劉峰,張欣欣.中華傳染病雜志2010;28(3):186-188.2.LimSG,etal.Gastroenterology,2007,133:951–958.3.ChenL,etal.JournalofHepatology,2009,50:895-905.3.LiuF,etal.Gut,2011onlinefirst.第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者的準種復(fù)雜度和準種遺傳距離

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準種復(fù)雜度(氨基酸水平)準種復(fù)雜度準種復(fù)雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.(核苷酸水平)HBV準種離散距離LC：乙肝肝硬化ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二研究結(jié)論慢性HBV感染過程中免疫清除期比免疫耐受期具有更寬的HBV變異譜系，隨著病程的延長，HBV的準種越趨向于復(fù)雜，HBV的準種異質(zhì)性可能與病毒感染的時間及免疫壓力有關(guān)。本研究顯示乙肝肝硬化患者在治療基線時準種異質(zhì)性較高，提示抗病毒治療時，在核苷（酸）類似物抗病毒藥物選擇中，應(yīng)考慮聯(lián)合治療。第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化抗病毒治療的策略安全性好，患者耐受21.EASL2.APASL第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者應(yīng)采取初始聯(lián)合的抗病毒策略被動處理被動處理積極主動第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二代償性肝硬化的抗病毒治療延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者

明顯減少耐藥的發(fā)生率288位代償期肝硬化患者治療48個月H.Pan,AASLD,2008,Abstract第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001初始聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償性肝硬化的抗病毒治療抑制病毒復(fù)制改善肝功能延緩或減少肝移植的需求第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療較賀普丁單藥治療效果更加明顯HBVDNA陰轉(zhuǎn)率患者比例YangYD，APSAL201060位失代償肝硬化患者治療24個月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療明顯減少耐藥的發(fā)生23.3%43.3%00YangYD，APSAL2010第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者

抑制病毒復(fù)制更強*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者抗病毒治療

關(guān)注安全性第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二乳酸酸中毒乳酸酸中毒發(fā)生與膽紅素、INR和肌酐有關(guān)。乳酸酸中毒發(fā)生在開始治療后4～240天內(nèi)。肝硬化患者（如MELD評分≥20）ETV治療全部發(fā)生乳酸酸中毒HEPATOLOGY2009;50:2001-2006.第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二慢性乙肝急性發(fā)作（重癥傾向）患者

恩替卡韋不良反應(yīng)和死亡率更高P=0.002P=0.028JournalofHepatology2011vol.54j236–242第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二H.Kobashi,etal.HepatoRes.2011,40

,145-152日本前瞻性，非隨機，開放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年129例接受ETV，127例接受LAM肝癌發(fā)生率比較

——頭對頭研究基線：

LAM組白蛋白水平、PT和血小板較ETV組低，提示LAM組肝臟儲備較差第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二ETVLAMSH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，

40

,145-152LAMS:LAM未發(fā)生耐藥HCC發(fā)生率肝癌發(fā)生率比較

——頭對頭研究第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價指標結(jié)果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個月不良反應(yīng)無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴重不良事件無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個月中位血清肌酐與基線無差異CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.LiHZ,etc.JClinHepatol，2009.12(4):265-267.PanHY,etal.AASLD2008Abstract217.Lampertico.P