肺鱗癌個體化治療現(xiàn)狀與前景演示文稿

肺鱗癌個體化治療現(xiàn)狀與前景演示文稿當前1頁，總共49頁。優(yōu)選肺鱗癌個體化治療現(xiàn)狀與前景當前2頁，總共49頁。肺鱗狀細胞癌組織學亞型與吸煙狀態(tài)顯著相關(guān)近20年肺癌主要組織學類型已從鱗癌變?yōu)橄侔┙M織學類型在非小細胞肺癌中作用日趨重要免疫組化可協(xié)助疑難病例診斷P40,P63,CK5/6陽性，TTF-1,粘蛋白陰性當前3頁，總共49頁。晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個重要類型12509例NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.當前4頁，總共49頁。NSCLC治療經(jīng)歷的歷程

80’s90’s20’s21’s鉑類單藥與含鉑方案含鉑三代化療藥物兩聯(lián)方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治療方案針對EGFR，ALK基因分子靶向治療當前5頁，總共49頁。晚期肺癌治療30年回顧1983-19941995-20042005-20082009-2013分類藥物分類藥物分類藥物分類藥物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鱗癌GPNPTPDP肺鱗癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含鉑方案NSCLC非鱗NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev當前6頁，總共49頁。以鉑類為基礎(chǔ)的化療：1980’s–1990’s無數(shù)建立在以鉑類為基礎(chǔ)的治療試圖達到更進一步生存獲益的嘗試最后都以失敗告終-改變劑量強度-改變聯(lián)合方案并未證實哪一種藥物優(yōu)于順鉑單藥GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,1998當前7頁，總共49頁。90年代中期

鉑類單藥/舊方案聯(lián)合化療vs.新藥兩藥聯(lián)合化療1990s中期：爭論的問題主要為是否應該將新藥加入目前的治療方案中，如與順鉑單藥聯(lián)用沒有任何一個新藥被證實在OS獲益上優(yōu)于鉑類單藥Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉西他濱長春瑞濱多西他賽當前8頁，總共49頁。StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以鉑類為基礎(chǔ)的三代化療藥

是晚期NSCLC一線治療基石當前9頁，總共49頁。WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594顯示三代化療藥療效無差異不受組織學類型影響當前10頁，總共49頁。*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC組織學分組一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.Placebo二線治療Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校對的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校對的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大臨床試驗共同證明培美曲塞是

晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇當前11頁，總共49頁。

研究依據(jù)

白蛋白紫杉醇對比紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未經(jīng)過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS0-1

N=1,052白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡鉑

AUC6第1天21天為一周期無需預處理1:1紫杉醇

200mg/m2

第1天

卡鉑

AUC6第1天21天為一周期地塞米松+抗組胺藥預處理分層因素:分期

(IIIbvsIV)年齡

(<70vs≥70)性別組織學

(鱗癌

vs非鱗癌)地區(qū)主要終點:獨立審評的ORR次要終點:PFSOS疾病控制率根據(jù)NCICTCAEv3標準的安全性患者在基線時無活動性腦轉(zhuǎn)移或2級以上神經(jīng)病變SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62當前12頁，總共49頁。主要終點ORR--組織學分層緩解比例鱗癌N=450P＜0.00141%24%33%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%當前13頁，總共49頁。

nab-P+CP+CRR/HR

P值鱗癌n=229n=221

ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鱗癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡鉑：提高晚期肺鱗癌ORR，但PFS和OS沒有延長JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62當前14頁，總共49頁。2009NCCN指南已開始推薦

用于復發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療2012年10月11日FDA已批準白蛋白紫杉醇用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療當前15頁，總共49頁。目錄肺鱗癌的治療現(xiàn)狀

-晚期肺鱗癌化療一線化療的崎嶇之旅！

-晚期肺鱗癌分子靶向治療屢戰(zhàn)屢?。》西[癌的未來方向信號通路藥物抗腫瘤血管藥物免疫治療當前16頁，總共49頁。八項隨機研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突變陽性患者中的一線治療地位研究ORR

(%)PFS

(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs

5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療當前17頁，總共49頁。TKI藥物：鱗癌患者EGFR突變實際發(fā)生率不到3.6%，觀察到的發(fā)生率2.7%NCCN2011版NSCLC當前18頁，總共49頁。比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑化療后晚期肺鱗癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8總生存結(jié)果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼2014ESMO報告時，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長PFS，達到主要終點HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9個月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥4周期ECOGPS0-1足夠器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性排除：無PD患者既往接受EGFR-TKI或抗體活躍的腦轉(zhuǎn)移，ILD分層因素：東亞裔vs.非東亞裔收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究基線、第8，12，16周以及隨后每8周對腫瘤進行影像學評估主要終點：PFS(中心獨立影像學評估[RECIST1.1])關(guān)鍵次要終點：OS統(tǒng)計假設(shè)：期望從7.0個月延長到7.85個月(HR=0.80)次要終點：ORR,DCR,腫瘤縮小,HRQoL,安全性當前19頁，總共49頁。OS的主要分析(N=795)中位隨訪18.4個月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730時間(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077當前20頁，總共49頁。PFS：獨立評估

所有隨機患者更新結(jié)果(N=795)數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS時間(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103當前21頁，總共49頁。發(fā)生率>10%的藥物相關(guān)不良事件SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.AE分類，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有級別

3級4級所有級別3級4級腹瀉70101332<1皮疹/痤瘡676067100口腔炎2940900疲勞15201220惡心1310710食欲下降13101010甲溝炎11104<10皮膚干燥9101000皮膚瘙癢8<101200嘔吐810310脫水411110當前22頁，總共49頁。研究結(jié)論LUX-Lung8是鱗癌患者二線治療規(guī)模最大的III期研究在這項頭對頭研究中，阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死亡和疾病進展風險達19%阿法替尼的獲益見于所有研究終點和亞組阿法替尼在總體癥狀緩解和QOL方面有優(yōu)勢兩組不良事件類型與EGFR抑制劑一致，嚴重不良事件、嚴重程度和致命性不良事件發(fā)生率相似阿法替尼可以成為鱗癌患者二線TKI治療的選擇SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.當前23頁，總共49頁。Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)總生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3貝伐珠單抗

+卡鉑/紫杉醇(n=417;305個事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;344個事件) E4599療效：總體人群OS顯著延長當前24頁，總共49頁。Sandler,etal.NEJM2006E4599療效：總體人群PFS顯著延長

0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20無進展生存期(月)無進展生存率HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)貝伐珠單抗

+卡鉑/紫杉醇(n=417;374個事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;405個事件) 當前25頁，總共49頁。CP(n=440)貝伐珠單抗

+CP(n=427)

級別

(%)級別

(%)

345345p值所有出血事件0.74.4<0.001CNS出血––––0.7–鼻衄0.2––0.7––嘔血–––––0.5咯血0.2––0.50.21.2黑便/GI出血0.2–0.20.70.2–其它–––0.20.2–Sandler,etal.NEJM2006E4599安全性：3級以上出血事件發(fā)生率當前26頁，總共49頁。大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因為毒性

在晚期肺鱗癌的臨床試驗中都慘遭失敗藥物試驗結(jié)果Bevacizumab貝伐單抗PhaseIIAVF0757g增加嚴重的肺出血發(fā)生幾率Sorafenib索拉非尼PhaseIIIESCAPE增加死亡風險Motesanib莫特沙尼PhaseIIIMONET增加咯血風險Ceditranib西地布尼PhaseIIBR24未增加療效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.當前27頁，總共49頁。Endostatin：泛靶點抗血管生成藥物HIF1-α（VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細胞表面的VEGFR）EGFR（肺腺癌的驅(qū)動基因）…………FGF-R1（鱗狀細胞癌的驅(qū)動基因）FGF-R2（鱗狀細胞癌的驅(qū)動基因）ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607

1997年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白含有184個氨基酸，分子量為20KD具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性

2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）FDA批準成功上市當前28頁，總共49頁。29ASCO2005—恩度III期臨床試驗ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

當前29頁，總共49頁。恩度III期臨床研究資料與方法NSCLC初治或復治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4每21d為1周期組長單位：中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心(24家)臨床試驗初治：復治=2：1；試驗組：對照組=2：1當前30頁，總共49頁。恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORRP=0.0086P=P=0.0067（%）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例

(占試驗組總患者的40.1%)當前31頁，總共49頁。NP+恩度顯著延長晚期肺鱗癌TTP腫瘤無進展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.當前32頁，總共49頁。33恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌Ⅳ期臨床研究當前33頁，總共49頁。開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC

FAS集（2717例）臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要終點:安全性、OS、TTP

次要終點：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期臨床研究當前34頁，總共49頁。恩度IV期試驗：不同病理類型客觀療效21.23%29.26%81.06%79.91%ORRCBR鱗癌與腺癌患者具有一致的近期療效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598當前35頁，總共49頁。腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]MST19.28[17.37,20.92]15.99[14.24,17.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598鱗癌患者同樣受益恩度IV期試驗：肺鱗癌生存同樣獲益當前36頁，總共49頁。ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%恩度IV期試驗:未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率當前37頁，總共49頁。恩度治療晚期NSCLC的啟示恩度Ⅲ期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗結(jié)果互相驗證：恩度聯(lián)合第三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長患者生存。分層分析顯示對肺鱗癌保持一致的安全性。令人關(guān)注的出血問題，其中鱗癌未見重度咯血報道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%。恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.

2002,20(21):4285-91.恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！當前38頁，總共49頁。持續(xù)靜脈泵注恩度?（重組人血管內(nèi)皮抑制素）聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案一線治療晚期肺鱗癌的I/II期臨床試驗

研究目的：持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合GP方案一線治療晚期肺鱗癌的疾病無進展生存時間（PFS）、耐受性、安全性及療效探討恩度最合適的臨床有效劑量。探索性研究目的：本研究將留取治療前后外周血標本進行生物標志物相關(guān)轉(zhuǎn)化研究胸部CT灌注掃描觀察腫瘤血管正?；芯?。當前39頁，總共49頁。初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000mg/m2d1,8順鉑(DDP)75mg/m2分3d給藥NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持續(xù)靜脈泵注恩度維持至PDGP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療

晚期肺鱗癌的臨床觀察主要觀察指標：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反應未PD當前40頁，總共49頁。靜脈泵注恩度不增加化療不良反應,無咯血病例恩度主要不良反應心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應，且一定程度上降低化療毒副反應，但無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)組別N（例）白細胞減少血小板減少心臟毒害惡心嘔吐乏力肝腎功能損害過敏反應恩度組276115200對照組267107310χ2

0.1580.0010.9810.5340.2641.058

p

0.690.980.320.470.600.30

當前41頁，總共49頁。兩組患者近期療效比較n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

歷史數(shù)據(jù)：全國IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%組別nCRPRSDPDORRDCR恩度組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)對照組2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度聯(lián)合GP治療晚期肺鱗癌有效率提高，TTP延長。恩度未增加鱗癌出血風險，心臟不良反應安全可控。恩度與化療聯(lián)合一線治療肺鱗癌值得進一步嘗試。當前42頁，總共49頁。

取得晚期肺鱗癌療效突破的出路在哪里？針對關(guān)鍵驅(qū)動基因的靶向治療以及免疫靶向治療選擇敏感細胞毒藥物當前43頁，總共49頁。目錄肺鱗癌的治療現(xiàn)狀

-晚期肺鱗癌化療一線化療的崎嶇之旅！

-晚期肺鱗癌分子靶向治療屢戰(zhàn)屢??！肺鱗癌的未來方向

--肺鱗癌的遺傳學特點信號通路藥物抗腫瘤血管藥物免疫治療當前44頁，總共49頁。從組織學分型到分子學分型的演變JClinOncol.

2013Mar10;31(8):1039-49腺癌基于組織學的亞型其他11%鱗癌34%腺癌55%鱗癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知當前45頁，總共49頁。肺鱗癌基因組特點Nature，201271肺鱗癌病人標本NGS和定量PCR檢測突變和基因擴增基因名稱突變頻率T