NSAID在風濕病中的應用-OK

1NSAID抗炎藥在風濕病中的應用2簡述人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25％。3非甾體抗炎藥的歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1960年：吲哚乙酸類藥物--吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs

產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。4非甾體抗炎藥的歷史回顧1991年：Herschman等用分子克隆技術證實了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的三個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡帕瑞昔布——輝瑞公司的特耐（靜脈注射用）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡.5非甾體抗炎藥的分類按照化學結構分1水楊酸類，代表藥物阿司匹林；2丙酸類，代表藥物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸類，代表藥物雙氯芬酸；4吲哚乙酸類，代表藥物吲哚美辛；5吡咯乙酸類，代表藥物托美?。?吡唑酮類，代表藥物保泰松；7昔康類，代表藥物吡羅昔康；8昔布類，代表藥物包括塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布等6根據(jù)COX-2抑制度的分類

第一屆國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑:雙氯酚酸、扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬、奧濕克對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑:萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸COX-2的IC50

比COX-1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時,出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應特異性COX-2抑制劑(COXIB):西樂葆

>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用)7NSAIDs最新分類COX-2抑制劑于99年后應用于臨床2005年4月7日美國FDA發(fā)布針對已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息8作用機制:現(xiàn)在使用的NSAID花生四烯酸環(huán)氧化酶COXPGG2支氣管收縮血管擴張抗血小板聚集誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮膜磷脂PLA2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收縮血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管內(nèi)皮血小板脂氧酶5-HPETELTS過敏、炎癥支氣管收縮9對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應當環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應增加。10前列腺素前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性。

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用。抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。11

解熱鎮(zhèn)痛藥的共性

1.解熱作用

特點：使過高體溫降低到正常，對正常體溫無影響

發(fā)熱機制：

病原體及其毒素→刺激中性粒細胞→釋放內(nèi)熱原（pyrogen:IL－1、TNF）→體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）合成、釋放PG↑→調(diào)定點提高至37℃以上→產(chǎn)熱↑、散熱↓→體溫↑。

解熱機制：

解熱鎮(zhèn)痛藥→抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）→PG合成↓→體溫調(diào)定點恢復正常水平→散熱↑(血管舒張和出汗)→體溫恢復正常。12

2.鎮(zhèn)痛作用特點主要對炎癥性疼痛有效,中等強度;無成癮性與呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成產(chǎn)生作用。鎮(zhèn)痛機制：

PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質作用；

炎癥疼痛：組織損傷或發(fā)炎→釋放致痛物質（緩激肽、組胺、5－HT、PG）→痛覺感受器→疼痛；

抑制PG合成，提高痛閾。

133.抗炎作用

炎癥表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙；

致炎物質：緩激肽、PG。

PG:

本身是炎癥活性物質增敏緩激肽等炎性物質

作用機制:

1.解熱鎮(zhèn)痛藥（-）炎癥時PG合成抗炎

2.也可能與（-）某些細胞粘附分子的活性表達有關

特點：非特異性；作用于早期控制癥狀，不能根治。14NSAID的適應癥各種關節(jié)炎非關節(jié)風濕?。?/10的人會患?。┭劳唇?jīng)痛膽、腎絞痛運動性挫傷術后疼痛發(fā)熱ALEHEIMER（老年癡呆）心腦血管栓塞15上消化道出血（潰瘍在15-30%）；肝毒性；腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）；血液系統(tǒng)損害；過敏性損害；神經(jīng)系統(tǒng)損害。NSAIDs的常見不良反應16危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等17NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴重并發(fā)癥每年達成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）18FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差19不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性20提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙21預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是

藥物潰瘍并發(fā)癥22NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；過敏反應，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血。23小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加24小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應，應用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷25總結NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作為一類藥物，其不良反應包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應、肝毒性和抑制子宮收縮。5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應的危險性增加。在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間。26環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構體基礎性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結構

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構效關系設計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal199627COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的氨酸(valine)讓親水的[側袋]可以形成親水的[側袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199628環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質激素和IL-4使COX-2活性降低29COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應小30理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用31抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）32抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導的）

X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質激素（封閉mRNA的表達）（—）特異性COX-2抑制劑33血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑

血栓素出血增加血小板聚集(-)34胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(?35COX-2抑制劑的臨床應用

關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎骨關節(jié)炎

其它類型關節(jié)炎疼痛

與關節(jié)炎有關的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預防結腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥36

總結NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或COX－2特異性抑制劑；NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示；COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達對COX－2選擇性較強的藥物如尼美舒利，與其他NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應發(fā)生率較低；萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結構和安全性(尤其是胃腸道安全性)與傳統(tǒng)的NSAID并無差別，上述藥物充其量只能算是選擇性COX-2抑制劑；西樂葆(塞來昔布)、萬絡（羅非昔布）是COX-2特異性抑制劑。37ThankYou附錄資料：不需要的可以自行刪除常見急癥的現(xiàn)場處理

一、高熱通常指體溫在39攝氏度以上，是人體對疾病的強烈反應。表現(xiàn)：病人面色潮紅、皮膚燙手、呼吸及脈搏增快（通常體溫每升高1攝氏度，呼吸頻率增快3-4次，脈搏增快10次左右。如果成人安靜時每分鐘呼吸是16次、脈搏80次的話，那么，39攝氏度高熱時，每分鐘呼吸呼吸24次左右，脈搏100次上下）。如發(fā)熱過高（體溫超過41攝氏度）或過久，會使人體各系統(tǒng)和器官發(fā)生障礙，特別是腦、肝、腎等得要器官造成損傷，應及時采取必要的降溫措施?，F(xiàn)場急救：１、物理降溫。用冰袋或冰塊外包毛巾敷頭部，以保護腦細胞。酒精加冷水擦拭病人頸部、腋下、腹股溝等處，但不能使體溫下降太快，以免虛脫。

.2、即送醫(yī)院診治。二、昏厥昏厥也稱暈厥，欲稱昏倒?；柝适且贿^性腦缺血、缺氧引起的短時間意識喪失現(xiàn)象。

引起昏厥的原因很多，過度緊張、恐懼而昏倒最多見，為血管抑制性昏厥，又稱反射性昏厥工功能有性昏厥。體位性昏厥、排尿性昏厥也屬此類。其他尚有心源性、腦源性、失血性、藥物過敏性昏厥等?；柝实呐R床表現(xiàn)為突然頭昏、眼花、心慌、惡心、面色蒼白、全身無力，隨之意識喪失，昏倒在地?，F(xiàn)場急救：發(fā)生昏厥，不要驚慌，應先讓病人躺下，取頭低腳高姿勢的臥位，解開衣領和腰帶，注意保暖和安靜。若大出血、心臟病引起的昏厥，應立即送醫(yī)急救。三、驚厥驚厥俗稱抽風。最常見的是兒童高熱驚厥，其次是癩癇。癔病所致的驚厥。

高熱驚厥多以高熱為主要表現(xiàn)。兒童因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，大腦皮層調(diào)控能力差，容易因高熱而發(fā)生驚厥且多見于6個月至5歲間。

癲癇癲癇俗稱羊角風、羊癲風。

發(fā)作時，病人常突然大叫一聲摔倒在地，兩眼發(fā)直、固定不動、四肢伸直、拳頭緊握、呼吸暫時停止，隨后全身肌肉強烈地抽搐、眨眼、咬牙、口吐白沫或血沫（舌頭咬破）、眼球上翻、眼睛發(fā)紅、瞳孔散大，可伴有大小便失禁。持續(xù)10秒鐘后停止抽搐，進入昏睡，醒來自覺疲乏、頭痛，對發(fā)作情況不能記憶。因發(fā)作時不自主地跌倒，常易造成外傷或溺水死亡。癲癇大發(fā)作時，救護者應注意病人體位，防止意外損傷。如果病人俯臥、口鼻著地，應立即改變其體位，防止窒息。同時用筷子或木棒包上手帕塞在病上下牙齒之間，防止咬傷舌頭。

發(fā)作后短時間內(nèi)能自行停止，故一般不需用藥。如果抽搐不止，則有危險，需立即送醫(yī)院救治。四、腦血管意外腦血管意外又稱中風、腦卒中。起病急，病死和病殘率高，為老年人三大死因之一。搶救方法很關鍵，若不得法，則會加重病情。中風可分為腦溢血和腦血栓形成兩種。腦溢血多發(fā)生在情緒激動、過量飲酒、過度勞累后，因血壓突然升高導致腦血管破裂。腦溢血多發(fā)生在白天活動時，發(fā)病前少數(shù)人有頭暈、頭痛、鼻出血和眼結膜出血等先兆癥狀，血壓較高。病人突然昏倒后，迅即出現(xiàn)昏迷、面色潮紅、口眼歪斜和兩眼向出血側凝視，出血對側肢體癱瘓、握拳，牙關緊閉，鼾聲大作，或面色蒼白、手撒口張、大小便失禁。有時可嘔吐，嚴重的可伴有胃出血，嘔吐物為咖啡色。腦血栓形成通常發(fā)生在睡眠后安靜狀態(tài)下。發(fā)病前，可有短暫腦缺血，如頭暈、頭痛、突然不會講話，但不久又恢復，肢體發(fā)麻和感沉重等。往往在早晨起床時突然覺得半身不聽使喚，神志多數(shù)清醒，脈搏和呼吸無明顯改變，逐漸發(fā)展成偏癱、單癱，失語和偏盲。現(xiàn)場急救：發(fā)生中風時，病人必須絕對安靜臥床（腦溢血病人頭部墊高），松開領扣，頭和身體向一側，防止口腔分泌物流入氣管，以保