NSAID在風(fēng)濕病中的應(yīng)用-OK

1NSAID抗炎藥在風(fēng)濕病中的應(yīng)用2簡述人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。3非甾體抗炎藥的歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1960年：吲哚乙酸類藥物--吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs

產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進(jìn)行。4非甾體抗炎藥的歷史回顧1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的三個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)帕瑞昔布——輝瑞公司的特耐（靜脈注射用）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò).5非甾體抗炎藥的分類按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分1水楊酸類，代表藥物阿司匹林；2丙酸類，代表藥物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸類，代表藥物雙氯芬酸；4吲哚乙酸類，代表藥物吲哚美辛；5吡咯乙酸類，代表藥物托美??；6吡唑酮類，代表藥物保泰松；7昔康類，代表藥物吡羅昔康；8昔布類，代表藥物包括塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布等6根據(jù)COX-2抑制度的分類

第一屆國際COX-2研討會(huì)無選擇性COX-2抑制劑:雙氯酚酸、扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬、奧濕克對(duì)COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑:萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸COX-2的IC50

比COX-1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí),出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑(COXIB):西樂葆

>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用)7NSAIDs最新分類COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床2005年4月7日美國FDA發(fā)布針對(duì)已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息8作用機(jī)制:現(xiàn)在使用的NSAID花生四烯酸環(huán)氧化酶COXPGG2支氣管收縮血管擴(kuò)張抗血小板聚集誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮膜磷脂PLA2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收縮血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管內(nèi)皮血小板脂氧酶5-HPETELTS過敏、炎癥支氣管收縮9對(duì)脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。10前列腺素前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性。

PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用。抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。11

解熱鎮(zhèn)痛藥的共性

1.解熱作用

特點(diǎn)：使過高體溫降低到正常，對(duì)正常體溫?zé)o影響

發(fā)熱機(jī)制：

病原體及其毒素→刺激中性粒細(xì)胞→釋放內(nèi)熱原（pyrogen:IL－1、TNF）→體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）合成、釋放PG↑→調(diào)定點(diǎn)提高至37℃以上→產(chǎn)熱↑、散熱↓→體溫↑。

解熱機(jī)制：

解熱鎮(zhèn)痛藥→抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）→PG合成↓→體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常水平→散熱↑(血管舒張和出汗)→體溫恢復(fù)正常。12

2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)主要對(duì)炎癥性疼痛有效,中等強(qiáng)度;無成癮性與呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成產(chǎn)生作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制：

PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用；

炎癥疼痛：組織損傷或發(fā)炎→釋放致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5－HT、PG）→痛覺感受器→疼痛；

抑制PG合成，提高痛閾。

133.抗炎作用

炎癥表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙；

致炎物質(zhì)：緩激肽、PG。

PG:

本身是炎癥活性物質(zhì)增敏緩激肽等炎性物質(zhì)

作用機(jī)制:

1.解熱鎮(zhèn)痛藥（-）炎癥時(shí)PG合成抗炎

2.也可能與（-）某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)有關(guān)

特點(diǎn)：非特異性；作用于早期控制癥狀，不能根治。14NSAID的適應(yīng)癥各種關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風(fēng)濕?。?/10的人會(huì)患病）牙痛經(jīng)痛膽、腎絞痛運(yùn)動(dòng)性挫傷術(shù)后疼痛發(fā)熱ALEHEIMER（老年癡呆）心腦血管栓塞15上消化道出血（潰瘍?cè)?5-30%）；肝毒性；腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）；血液系統(tǒng)損害；過敏性損害；神經(jīng)系統(tǒng)損害。NSAIDs的常見不良反應(yīng)16危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等17NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）18FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險(xiǎn)的在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個(gè)是有癥狀的消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差19不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性20提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時(shí)服用與水同時(shí)服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙21預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是

藥物潰瘍并發(fā)癥22NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。23小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加24小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷25總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮。5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加。在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時(shí)間。26環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal199627COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199628環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低29COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性越好對(duì)胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小30理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用31抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）32抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）

X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑33血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑

血栓素出血增加血小板聚集(-)34胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?35COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用

關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥36

總結(jié)NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或COX－2特異性抑制劑；NSAIDs對(duì)COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示；COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達(dá)對(duì)COX－2選擇性較強(qiáng)的藥物如尼美舒利，與其他NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低；萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結(jié)構(gòu)和安全性(尤其是胃腸道安全性)與傳統(tǒng)的NSAID并無差別，上述藥物充其量只能算是選擇性COX-2抑制劑；西樂葆(塞來昔布)、萬絡(luò)（羅非昔布）是COX-2特異性抑制劑。37ThankYou附錄資料：不需要的可以自行刪除常見急癥的現(xiàn)場處理

一、高熱通常指體溫在39攝氏度以上，是人體對(duì)疾病的強(qiáng)烈反應(yīng)。表現(xiàn)：病人面色潮紅、皮膚燙手、呼吸及脈搏增快（通常體溫每升高1攝氏度，呼吸頻率增快3-4次，脈搏增快10次左右。如果成人安靜時(shí)每分鐘呼吸是16次、脈搏80次的話，那么，39攝氏度高熱時(shí)，每分鐘呼吸呼吸24次左右，脈搏100次上下）。如發(fā)熱過高（體溫超過41攝氏度）或過久，會(huì)使人體各系統(tǒng)和器官發(fā)生障礙，特別是腦、肝、腎等得要器官造成損傷，應(yīng)及時(shí)采取必要的降溫措施?，F(xiàn)場急救：１、物理降溫。用冰袋或冰塊外包毛巾敷頭部，以保護(hù)腦細(xì)胞。酒精加冷水擦拭病人頸部、腋下、腹股溝等處，但不能使體溫下降太快，以免虛脫。

.2、即送醫(yī)院診治。二、昏厥昏厥也稱暈厥，欲稱昏倒?；柝适且贿^性腦缺血、缺氧引起的短時(shí)間意識(shí)喪失現(xiàn)象。

引起昏厥的原因很多，過度緊張、恐懼而昏倒最多見，為血管抑制性昏厥，又稱反射性昏厥工功能有性昏厥。體位性昏厥、排尿性昏厥也屬此類。其他尚有心源性、腦源性、失血性、藥物過敏性昏厥等?；柝实呐R床表現(xiàn)為突然頭昏、眼花、心慌、惡心、面色蒼白、全身無力，隨之意識(shí)喪失，昏倒在地?，F(xiàn)場急救：發(fā)生昏厥，不要驚慌，應(yīng)先讓病人躺下，取頭低腳高姿勢(shì)的臥位，解開衣領(lǐng)和腰帶，注意保暖和安靜。若大出血、心臟病引起的昏厥，應(yīng)立即送醫(yī)急救。三、驚厥驚厥俗稱抽風(fēng)。最常見的是兒童高熱驚厥，其次是癩癇。癔病所致的驚厥。

高熱驚厥多以高熱為主要表現(xiàn)。兒童因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，大腦皮層調(diào)控能力差，容易因高熱而發(fā)生驚厥且多見于6個(gè)月至5歲間。

癲癇癲癇俗稱羊角風(fēng)、羊癲風(fēng)。

發(fā)作時(shí)，病人常突然大叫一聲摔倒在地，兩眼發(fā)直、固定不動(dòng)、四肢伸直、拳頭緊握、呼吸暫時(shí)停止，隨后全身肌肉強(qiáng)烈地抽搐、眨眼、咬牙、口吐白沫或血沫（舌頭咬破）、眼球上翻、眼睛發(fā)紅、瞳孔散大，可伴有大小便失禁。持續(xù)10秒鐘后停止抽搐，進(jìn)入昏睡，醒來自覺疲乏、頭痛，對(duì)發(fā)作情況不能記憶。因發(fā)作時(shí)不自主地跌倒，常易造成外傷或溺水死亡。癲癇大發(fā)作時(shí)，救護(hù)者應(yīng)注意病人體位，防止意外損傷。如果病人俯臥、口鼻著地，應(yīng)立即改變其體位，防止窒息。同時(shí)用筷子或木棒包上手帕塞在病上下牙齒之間，防止咬傷舌頭。

發(fā)作后短時(shí)間內(nèi)能自行停止，故一般不需用藥。如果抽搐不止，則有危險(xiǎn)，需立即送醫(yī)院救治。四、腦血管意外腦血管意外又稱中風(fēng)、腦卒中。起病急，病死和病殘率高，為老年人三大死因之一。搶救方法很關(guān)鍵，若不得法，則會(huì)加重病情。中風(fēng)可分為腦溢血和腦血栓形成兩種。腦溢血多發(fā)生在情緒激動(dòng)、過量飲酒、過度勞累后，因血壓突然升高導(dǎo)致腦血管破裂。腦溢血多發(fā)生在白天活動(dòng)時(shí)，發(fā)病前少數(shù)人有頭暈、頭痛、鼻出血和眼結(jié)膜出血等先兆癥狀，血壓較高。病人突然昏倒后，迅即出現(xiàn)昏迷、面色潮紅、口眼歪斜和兩眼向出血側(cè)凝視，出血對(duì)側(cè)肢體癱瘓、握拳，牙關(guān)緊閉，鼾聲大作，或面色蒼白、手撒口張、大小便失禁。有時(shí)可嘔吐，嚴(yán)重的可伴有胃出血，嘔吐物為咖啡色。腦血栓形成通常發(fā)生在睡眠后安靜狀態(tài)下。發(fā)病前，可有短暫腦缺血，如頭暈、頭痛、突然不會(huì)講話，但不久又恢復(fù)，肢體發(fā)麻和感沉重等。往往在早晨起床時(shí)突然覺得半身不聽使喚，神志多數(shù)清醒，脈搏和呼吸無明顯改變，逐漸發(fā)展成偏癱、單癱，失語和偏盲。現(xiàn)場急救：發(fā)生中風(fēng)時(shí)，病人必須絕對(duì)安靜臥床（腦溢血病人頭部墊高），松開領(lǐng)扣，頭和身體向一側(cè)，防止口腔分泌物流入氣管，以保