系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治策略

關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治策略第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三概述臨床特點診斷治療第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三概念

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)受累的全身性自身免疫病。

*臨床表現(xiàn)復雜。*血清中有多種自身抗體。*發(fā)病同性別、年齡、種族有關(guān)

*患病率為12～70/10萬人，男女之比為1:9～13。生育期為發(fā)病高峰。

第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三發(fā)病原因１、感染因素：細菌、病毒等２、自身免疫紊亂：Autoreactive,Treg３、環(huán)境因素：如紫外線、化學物質(zhì)４、遺傳因素：HLA-DR3,DR2,Ａ1,C2,C4５、性激素失調(diào)：雌孕激素失調(diào)

多因素自身免疫疾病第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三與SLE相關(guān)的環(huán)境因子肯定有關(guān)的：

紫外線、感染（細菌，病毒）很可能有關(guān)的：

化學物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑(含芳香族胺)、其他芳香族胺

食物：含補骨脂素的（芹菜，無花果，歐芹，防風）含聯(lián)胺基團的（蘑菇，煙熏食物）含L-刀豆素的（苜蓿，豆莢類）

精神因素：心理壓力可能有關(guān)的：

煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺），氯化乙烯，石棉，硅，免疫接種第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制免疫系統(tǒng)遺傳環(huán)境因素體液免疫抗原性激素細胞免疫T抑制細胞T輔助細胞細胞因子B細胞自身抗體產(chǎn)生免疫復合物形成SLE發(fā)病第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三概述臨床特點診斷治療第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(1)疲勞發(fā)熱消瘦關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛皮膚損害光過敏黏膜損害脫發(fā)胸膜炎肺損害心包炎癥狀發(fā)病時(%)病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423Toronto,750pats(Medicine,1993)第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三雷諾現(xiàn)象血小板減少心肌炎血管炎腎損害腎病綜合征中樞神經(jīng)受損胃腸道病變胰腺炎淋巴結(jié)腫大肌炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(2)癥狀發(fā)病時(%)病程中(%)33212338524181163606356741154452323Toronto,750pats(Medicine,1993)第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三早期不典型SLE的表現(xiàn)舉例原因不明的反復發(fā)熱2.反復發(fā)作的關(guān)節(jié)炎3.持續(xù)性和反復發(fā)作的胸膜炎/心包炎4.原因不明的肺炎5.不能用其他原因解釋的皮疹/網(wǎng)狀青斑/雷諾現(xiàn)象6.不明原因的蛋白尿7.血小板減少性紫癜或溶血性貧血8.不明原因的肝炎9.反復自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成

第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE第十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三概述臨床特點診斷治療第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三抗核抗體的分類1.抗DNA抗體抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體抗單鏈DNA(ssDNA)抗體抗左旋DNA(z-DNA)抗體2.抗組蛋白抗體總組蛋白抗體（AHA）

H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非組蛋白抗體

抗可溶性核抗原(ENA)抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、DNP抗體等。

抗著絲點抗體(ACA)4.抗核仁抗體:

抗5rRNA、核小體、U1nRNP、Nor-90抗體。5.抗其它細胞成分:

線粒體、中心體、肌動蛋白等。第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體抗體敏感性(%)特異性(%)抗核抗體(ANA)dsDNA抗體抗Sm抗體膜DNA抗體核小體抗體U1RNP抗體SS-A抗體SS-B抗體抗心磷脂抗體類風濕因子PCNA抗體組蛋白抗體核蛋白抗體809599949287-947040753095505099702578855025-351520-4025530-8058第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三ANA：均質(zhì)型

EUROIMMUN抗核抗體ANA：斑點型

ANA：核膜型

第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE的分類診斷標準

(ACR,1997)1、頰部紅斑2、盤狀紅斑3、光過敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎：胸膜炎或心包炎7、腎損害：尿蛋白0.5/24小時或3+或細胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學異常：溶貧或白細胞<4000/mm3

或淋巴細胞<1500或血小板<103/mm310、免疫學異常：dsDNA抗體+或抗心磷脂抗體+

或Sm抗體+11、抗核抗體陽性*

以上11項中先后或同時至少4項陽性者可診斷。敏感性97％、特異性89％第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE誤診的原因1.相關(guān)知識較少及警惕性不足2.不典型病例如:RA-like，ITP-like。3.忽視病史及非特異性化驗如:口腔潰瘍，C3，血小板減少4.過多依賴實驗室化驗如:ANA第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE的臟器受累診斷標準(1)受累臟器診斷標準狼瘡性肺炎1.符合1982年ACR提出的SLE診斷標準2.特征性出現(xiàn)：嚴重呼吸困難和發(fā)熱，無寒冷戰(zhàn)、呼吸急促、心動過速和紫紺，可有胸腔積液和心包炎3.有動脈血氧分壓降低(PO22.67-8.26kPa)4.血和痰液培養(yǎng)無致病菌、病毒和真菌5.X線有葡萄狀陰影，固定在肺下葉，多為雙側(cè)第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE的臟器受累診斷標準(2)受累臟器診斷標準狼瘡腦病1.符合1982年ACR提出的SLE診斷標準病情處于活動期2.出現(xiàn)抽搐或其他神經(jīng)精神癥狀3.腦脊液檢查:白細胞和蛋白輕度升高，

ANA陽性4.排除其他疾病所致滿足以上4項者可診斷SLE已確診。加上以下兩條(Se51%,Sp94%)：1.持續(xù)蛋白尿>0.5g/d,或（+++）以上2.管型:紅細胞、顆?；蚧旌瞎苄?。狼瘡腎炎

(Tan,1982)第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE的臟器受累診斷標準(3)受累臟器診斷標準難治性臨床狼瘡腎炎(Strober等)有以下任一項者：1.腎活檢近半年內(nèi)有85%以上的腎小球受累2.對潑尼松(≥0.5mg/(kg.d))或并用細胞毒藥物治療3個月以上無效，持續(xù)尿白尿(≥2.5g/d)

或血肌酐增高，或當潑尼松量降至<0.5mg/(kg.d)時蛋白尿重新出現(xiàn)，出現(xiàn)腎病綜合征和血肌酐增高，再加大劑量[≥0.5mg/(kg.d)]

服用1個月無效者具備以下任何一項者，可診斷1.已確診的SLE患者出現(xiàn)心包炎2.在活動性SLE患者，出現(xiàn)心力衰竭，而排除其他心臟病原因者狼瘡心臟損害(美國心臟病協(xié)會)第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三狼瘡性腎炎分型

(國際腎臟病學會／腎臟病理學會,2003年)第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三NeuropsychiatricSLE(NPSLE)syndromes1.Guillain-Barre2.Asepticmeningitis3.Autonomicdisorder4.Cerebrovasculardisease5.Demyelinatingsyndrome6.Headache7.Mononeuropathy8.Movementdisorder(chorea)9.Myastheniagravis10.MyelopathyLupus2003,12:87211.Neuropathy,cranial12.Plexopathy13.Polyneuropathy14.Seizuredisorders15.Acuteconfusionalstate16.Anxietydisorder17.Cognitivedysfunction18.Mooddisorders19.Psychosis第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三皮膚型紅斑狼瘡的診斷標準1.慢性皮膚紅斑狼瘡的病理證據(jù)：

①持續(xù)局部紅斑；②黏附性瘢痕；③毛囊栓；④毛細胞血管擴張；⑤萎縮2.亞急性皮膚紅斑狼瘡的病理證據(jù)：

有鱗屑丘疹性或非瘢痕性皮損3.深在型狼瘡（狼瘡性脂膜炎）：

*狼瘡性蕁麻疹或口腔潰瘍或光過敏性頰部皮疹，*病理檢查有炎癥和免疫熒光有免疫性沉積物，*并排除白塞病、結(jié)節(jié)紅斑、大皰性天皰疹和多形性光疹4.不滿足ACR的SLE診斷標準

第4項加前三項中任一項可確診第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三盤狀紅斑狼瘡(discoidlupuserythematosus)慢性皮膚型紅斑狼瘡(chroniccutaneouslupuserythematosus,1993)診斷標準：

1、皮膚活檢

2、達不到系統(tǒng)性紅斑狼瘡ACR診斷標準第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三老年SLE的臨床特點1.起病多隱匿2.首發(fā)癥狀多為發(fā)熱、乏力和體重下降等非特異性癥狀3.面部蝶斑、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)生率低4.肺部受累(如肺炎和間質(zhì)纖維化)的發(fā)生率較高5.對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三抗磷脂綜合征的診斷標準(Alarcon-segovia等提出*)1.復發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)2.靜脈血栓3.動脈閉塞4.下肢潰瘍5.網(wǎng)狀青斑6.溶血性貧血7.血小板減少*具備2項或2項以上的臨床表現(xiàn)+高水平的抗磷脂抗體IgG

和IgM）可確診。*若只有1項臨床表現(xiàn)+高水平磷脂抗體，或2項以上臨床表現(xiàn)+低滴度抗磷脂抗體則為可能診斷第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三PreliminarycriteriafortheclassificationofCatastrophicAPS(災(zāi)難性APS)Evidenceofinvolvementof3ormoreorgans,systems,and/ortissuesDevelopmentofmanifestationssimultaneouslyorinlessthan1weekConfirmationbyhistopathologyofsmallveasselocclusionLaboratoryconfirmationofthepresenceofAPL

DefinitecatastrophicAPS:all4criteriaProbablecatastrophicAPS-anyofthefollowing:Allfourcriteria,exceptforonlytwoorgans,systems,and/ortissuresinvolvedAllfourcriteria,excepetfortheabsenceoflaboratoryconfirmationCriteria(1),(2),and(4)Criteria(1),(3),and(4)andthedevelopmentofathirdevent(1-4weeks)afterpresentation

AnnRheumDis2005,64:1205第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)(SLEDAI)Japan,1985第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷思路1.臨床表現(xiàn)及體征為主多系統(tǒng)受累的全身表現(xiàn)（發(fā)熱等）特征性體征（皮疹，脫發(fā)，口腔潰瘍等）2.輔助檢查為輔

自身抗體陽性（dsDNA抗體,AnuA抗體,Sm抗體)

補體，血象，尿常規(guī)等3.不典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡

早期，隱匿型，UCTD,MCTD4.重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡

NPSLE,APS,肝炎,眼炎,肺炎等5.正確運用診斷標準第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三概述臨床特點診斷治療第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原則1、病人教育2、早期治療3、聯(lián)合治療4、方案及劑量個體化第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法1、非甾體抗炎藥2、抗瘧藥3、糖皮質(zhì)激素4、免疫抑制劑5、免疫凈化6、疫苗/干細胞7、基因治療8、中藥治療9、其他雙氯芬酸、布洛芬、扶他林、奧濕克羥氯喹、氯喹強的松、氫化考的松、甲強龍環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、來氟米特、FK506、硫唑嘌呤、長春新堿血漿置換、雙重濾過法、免疫吸附法外周血干細胞移植Anti-CD20,CTLA4Ig等達那唑、溴隱亭、免疫球蛋白第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE治療的藥物選擇發(fā)熱漿膜炎關(guān)節(jié)炎皮損肌炎腎炎血管炎神經(jīng)精神癥狀心肌炎狼瘡肺炎血液系統(tǒng)溶血性貧血血小板減少脾腫大淋巴結(jié)腫大

+++—————————————++——————————

++++++++++++—+—————+++++++——NSAIDs抗瘧藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑+有指征；—無指征；第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE治療方案的選擇1.氯喹/羥氯喹：0.25/0.2Bid。適于輕癥患者2.氯喹/羥氯喹+NSAID：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉癥狀者3.激素：15-60mg,qd。漸減量。全身癥狀重，但無臟器受損者。4.激素+免疫抑制劑：

強的松：15-60mg,qd。漸減量。

環(huán)磷酰胺：大劑量/小沖擊(200-800mg,2-4周)5.新型免疫抑制劑：

驍悉0.5g,Tid；愛若華10-20mg,Bid6.免疫凈化、細胞疫苗及干細胞移植7.試驗治療：多肽、單抗、細胞疫苗、DHEA第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三SLE治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用NIH用法：

800-1200mg靜滴，4周一次×6個月100mg，口服，1次/日。小沖擊（mini-pulse）：

CTX400-500mg靜脈點滴或注射

(1)出血性膀胱炎很少發(fā)生（~1%），而國外達5-10%。

(2)致癌：不肯定。

(3)惡心，脫發(fā)，白細胞減少。每2周一次×3個月每月一次×3個月每2～3個月一次×6個月第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三小劑量沖擊的療效評價

第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三CTX沖擊治療的不良反應(yīng)比較第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三CTX沖擊治療的不良反應(yīng)比較?第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三驍悉（霉酚酸酯）作用機理：通過其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鳥苷形成，而影響DNA的合成。臨床應(yīng)用：SLE、狼瘡性腎炎、IgA腎病、器官移植用法：1.5g/d，2-3個月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個月后可改維持量（0.75-1.0g/d）。

療效評價：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反應(yīng)相對較少。驍悉(1-1.5g/d)+甲強龍(1g/d×)>CTX

（0.75-1g/m2）+甲強龍驍悉對難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、感染、白細胞減少、肝酶升高。

第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三免疫凈化對難治性SLE治療作用的評價1.療效：

免疫吸附和細胞清除治療對頑固性SLE有明顯療效，副作用少。

2.適應(yīng)癥：嚴格選擇適應(yīng)癥(正規(guī)治療無效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽性,非晚期患者,無重要臟器受累等)。

3.方法：

1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.聯(lián)合治療：聯(lián)合免疫抑制劑治療,如CTX小沖擊，既有近期療效，又可能取得遠期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.2000第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三免疫凈化對患者實驗室指標的影響單純置換雙重置換免疫吸附ESRCRP

r-球蛋白

IgG

IgA

IgM

下降百分比第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三T細胞疫苗第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三技術(shù)路線1X107細胞皮下注射限制性稀釋、克隆自身反應(yīng)性T淋巴細胞分離患者外周血中的T淋巴細胞8000radγ射線照射第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三

ChangesOfClinicalManifestationsAfterVaccination

第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三ChangesOfSLEDAIScoreAfterVaccination第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三

T細胞疫苗治療后臨床指標變化

第五十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三T細胞疫苗治療后臨床指標變化第五十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期三Promisingbiologictherapies

TCellTargets

Anti-CD4

Anti-CD40ligand

CTLA4Ig(abatacept)

BCellTargetsAnti-CD20

Anti-B7

Anti-BLyS

TACI-IgLJP394(abetimussodium)

CytokineTargets

Anti-interferon-α

Anti-interferon-g

Anti-interleukin-10

Comp