ICU侵襲性真菌感染診治

內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第一頁(yè)，共44頁(yè)。IPA的認(rèn)識(shí)歷程及流行趨勢(shì)1,趙蓓蕾，等.現(xiàn)代肺部真菌病學(xué).

北京：人民軍醫(yī)出版社

，2005年.2.ChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986–989;3.NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660;4.MaertensJ,etal.Cancer2009;115(2):355-362;5.NucciM,etal.ClinInfectDis.2010;51(11):1273-1280Virchow于1856年對(duì)經(jīng)尸解證實(shí)的（侵襲性）肺曲霉病作了詳盡描述,1955年張育民等報(bào)告了1例煙曲霉引起的肺曲霉病1一項(xiàng)在美國(guó)德克薩斯Anderson癌癥中心進(jìn)行的尸檢研究（1989-2003年）顯示：惡性血液病患者中，侵襲性曲霉感染更常見(jiàn)2在所有真菌感染中所占的比例（%）1989-1993年1994-1998年1999-2003年曲霉50.0%63.3%61.3%念珠菌40.6%33.3%29.0%其他9.4%3.4%9.7%IPA的死亡率高342天死亡率：40.8%（MaertensJ,etal.[2009]）490天死亡率：42.0%（NucciM,etal.[2010]）5第二頁(yè)，共44頁(yè)。ICU－IPA特點(diǎn)ICU病人病種、病情復(fù)雜多樣，IPA表現(xiàn)不典型，病情危重難以獲得組織學(xué)標(biāo)本，診斷困難IPA發(fā)病率難以估計(jì)，約

0.017%～6.9%，病死率

46%～95%無(wú)免疫受損的IPA病人平均住院時(shí)間和住ICU時(shí)間分別為27d和16dICU病人發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素（非經(jīng)典危險(xiǎn)因素）COPD糖皮質(zhì)激素治療急性呼吸衰竭、ARDS敗血癥/膿毒性休克，膿毒癥后免疫麻痹，H1N1感染急性腎衰、肝衰竭、糖尿病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良BaddleyJW,etal.

AspergillosisinICUpatients:epidemiologyandeconomicoutcomes.BMCInfectDis,2013;13:29KoulentiD,etal.ApproachtoIPAincriticallyillpatients.CurrOpinInfectDis,2014;27(2):174–183第三頁(yè)，共44頁(yè)。EORTC/MSG修訂版（2008）IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)EORTC／MSG：歐洲癌癥研究和治療組織／真菌病研究組DePauwB,etal.ReviseddefinitionsofIFDfromtheEORTC/MSGConsensusGroup.ClinInfectDis2008;46:1813–1821.TsitsikasDA,etal.Impactoftherevised(2008)EORTC/MSGdefinitionsforIFDontheratesofdiagnosisIA.MedMycol2012,50,538–42臨床特征限于特征性CT表現(xiàn)IPA可發(fā)生于無(wú)“經(jīng)典”宿主因素及免疫正常的病人BaddleyJW,etal..BMCInfectDis,2013;13:29KoulentiD,etal.

CurrOpinInfectDis,2014;27(2):174–183KoulentiD,etal.CareMed,2014;40:723–26GuineaJ,etal.ClinMicrobiolInfect,2010;16:870–77趙蓓蕾，等．中華結(jié)核和呼吸雜志，2008;31:483-4第四頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第五頁(yè)，共44頁(yè)。IPA：CT的特征性表現(xiàn)

（2008EORTC/MSGIFD診斷標(biāo)準(zhǔn)&2014中國(guó)血液病患者IFD診療指南）胸部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halosign)；空氣新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)PauwBD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2013年

第52卷第8期第704-709頁(yè);3.ParkSY,JournalofInfection2011;63:447-456血管侵襲型（AIPA）：肺梗塞第六頁(yè)，共44頁(yè)。暈輪征（Halosign）Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪—結(jié)節(jié)或腫塊周?chē)拿Ａ硬煌腹鈪^(qū)從病理學(xué)的角度,暈輪征為梗塞灶周?chē)闻莩鲅狢linicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155Journalofinfection.2011,63:447-456GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-379僅約2.5％的ICU-IPA病人可發(fā)現(xiàn)暈輪征凝固性壞死急性出血第七頁(yè)，共44頁(yè)?？諝庑略抡鳌⒖斩捶喂Ｈ睿旱走呧徑啬さ娜切螌?shí)變影實(shí)變病灶中心壞死——空洞出現(xiàn)的前兆空氣新月征空洞形成ClinicalInfectiousDiseases,2012,54(5):610-617第八頁(yè)，共44頁(yè)。CTPA：血管侵襲型表現(xiàn)ClinicalInfectiousDiseases,2012,54(5):610-617細(xì)菌性肺炎（無(wú)血流中斷）血管侵襲型霉菌病血管侵襲型霉菌病金葡菌肺炎（菌栓）第九頁(yè)，共44頁(yè)。IPA：CT的非特征性表現(xiàn)1994年即有報(bào)道約占IPA的14％～38％多見(jiàn)于非急性白血病、WBC>100/mm3的病人BergeronA,etal.Blood.2012;119(8):1831-37ParkSY,etal.Journalofinfection.2011,63:447-456非血管侵襲型——?dú)獾狼忠u型第十頁(yè)，共44頁(yè)。非血管侵襲型——?dú)獾狼忠u型？

中年男性，肺癌化療后2個(gè)月，咯血纖支鏡發(fā)現(xiàn)右上葉支氣管病變病理：曲霉抗真菌治療1.5個(gè)月第十一頁(yè)，共44頁(yè)?；颊?，男性，37歲，既往體健。起病第15天胸部CT。呼吸衰竭。經(jīng)皮肺穿刺活檢物培養(yǎng)生長(zhǎng)煙曲霉，伏立康唑治愈非血管侵襲型：肺侵襲型？IPA：CT的非特征性表現(xiàn)第十二頁(yè)，共44頁(yè)。氣道、肺泡--血管IPA的演變模型NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660BronchialandalveolarphaseAngioinvasivephase非特征性胸部CT表現(xiàn)特征性胸部CT表現(xiàn)第十三頁(yè)，共44頁(yè)。IPA演變過(guò)程對(duì)應(yīng)的CT表現(xiàn)NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660第十四頁(yè)，共44頁(yè)。IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-1

女性，73歲，墜池塘，污水吸入。D1（2005/10/3）胸部CT：兩下肺淡薄陰影第十五頁(yè)，共44頁(yè)。D4：兩下肺陰影增多、變濃，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀I(lǐng)PA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-2第十六頁(yè)，共44頁(yè)。D10兩上肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀病灶，形成空洞；癥狀加重IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-3第十七頁(yè)，共44頁(yè)。D10：兩下肺病灶進(jìn)一步增多，結(jié)節(jié)、空洞IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-4第十八頁(yè)，共44頁(yè)。D14：出現(xiàn)“曲霉球”IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-5第十九頁(yè)，共44頁(yè)。

D23MRI腦部多發(fā)性病灶尸檢：侵襲性曲霉感染（肺、腦、心、腎)IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-6第二十頁(yè)，共44頁(yè)。ICU病人IPA的CT表現(xiàn)特征性表現(xiàn)空洞（無(wú)液平面形成）邊界較清楚的致密影：?jiǎn)伟l(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)非特征性表現(xiàn)多發(fā)性肺實(shí)變（非梗塞性）、浸潤(rùn)性病灶氣道侵襲表現(xiàn)慢性壞死性肺曲霉病及其它類(lèi)型多種表現(xiàn)（類(lèi)型）共存趙蓓蕾.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009;32（6）：478-480江浩，趙蓓蕾.中國(guó)感染與化療雜志，2009;9(4):293－296第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。血培養(yǎng)對(duì)診斷IPA沒(méi)有價(jià)值曲霉血培養(yǎng)的敏感性、特異性極低91例確診IA，僅1例血培養(yǎng)陽(yáng)性，敏感性約1％血培養(yǎng)陽(yáng)性的19例中，僅1例有曲霉感染證據(jù)血培養(yǎng)生長(zhǎng)曲霉、接合菌、青霉等霉菌應(yīng)視作污染，這些霉菌在環(huán)境中普遍存在原因血液中某些成分可能干擾了曲霉的生長(zhǎng)曲霉血管侵犯，血栓形成曲霉的生物學(xué)特性BoneMarrowTransplantation,2005;36,85–86BoneMarrowTransplantation,2005;35,303–06BoneMarrowTransplantation,2012;47:1030–45第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。呼吸道分泌物檢出曲霉對(duì)于IA診斷意義血液系統(tǒng)疾病的相關(guān)文獻(xiàn)很少非粒缺患者，特別是ICU免疫功能基本正常的患者，呼吸道檢出曲霉——定植、感染？ICU機(jī)械通氣病人呼吸道標(biāo)本中曲霉檢出率1%～2%，其中定植比例高達(dá)60％～80%CurrOpinInfectDis,2014;27(2):174–183AmJRespirCritCareMed,2012;186:8-10AmJRespirCritCareMed,2012;186:56–64第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。ICU病人如何區(qū)分曲霉呼吸道定植與感染？

（Vandewoude標(biāo)準(zhǔn)）VandewoudeKH,etal.ClinicalrelevanceofAspergillusisolationfromrespiratorytractsamplesincriticallyillpatients.CritCare,2006;10:R31.BlotSI,etal.AClinicalAlgorithmtoDiagnoseIPAinCriticallyIllPatients.AmJRespirCritCareMed,2012;186:56–64特異性61%，敏感性92%PPV61%，NPV92%有助于排除IPA診斷BALF-GM第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。GM檢測(cè)GM可被中性粒細(xì)胞清除，非中性粒細(xì)胞減少病人血清GM檢測(cè)診斷IPA的價(jià)值有限，對(duì)于這類(lèi)病人支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM檢測(cè)可能是一種有用的診斷工具非免疫缺陷危重病人中BALF-GM診斷IPA的實(shí)用性需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化，cutoffindex易獲得的標(biāo)本，例如氣道抽吸物CritCare,2012;16:R138AmJRespirCritCareMed,2008;177:27–34IntensiveCareMed,2014;40:723–26第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。BALF-GM臨床研究AmJRespirCritCareMed,2008;177:27–34ClinMicrobiolInfect,2011;17:1053–1060CritCare,2012;16:R138病人類(lèi)型Cutoff結(jié)果研究1ICU，78%非粒細(xì)胞減少0.5BALF：敏感性88%，特異性87%血清：敏感性42%42%確診IPA病人BAL培養(yǎng)與血清GM檢測(cè)均陰性，BAL-GM陽(yáng)性研究2MICU，88％非粒細(xì)胞減少1.0BALF敏感性100%，特異性89.4%中性粒細(xì)胞減少與非中性粒細(xì)胞減少病人比較，平均BALF-GM水平無(wú)差異研究3COPD危重病人0.8敏感性?xún)?yōu)于血清-GM和下呼吸道曲霉分離第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。對(duì)30篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析PLoSONE2012,7(8):e43347第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。BALF-GM折點(diǎn)？來(lái)自30篇文獻(xiàn)的分析結(jié)果：

BALF-GM折點(diǎn)0.5

vs1.0，敏感性0.87vs0.86，特異性0.89vs0.95，陽(yáng)性似然比8vs17

陰性似然比0.15vs0.15結(jié)論：BALF-GM應(yīng)采用1.0PLoSONE2012,7(8):e43347第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的治療二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第三十頁(yè)，共44頁(yè)。

Thus,medialimagingandserumgalactomannanantigencurrentlyconstitutethebasisofthescreeningapproach,althoughtheybothhavesomelimitationsinspecificity.

影像學(xué)檢查和血清GM抗原檢測(cè)是目前篩查IPA的基本方法，盡管它們的特異性都尚有不足。DesoubeauxG,etal.MedMalInfect.2014;44(3):89-101IPA的診斷：更新和推薦(2014，法國(guó))

通過(guò)對(duì)現(xiàn)有各種診斷手段進(jìn)行分析，得出結(jié)論：第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。ICU－IPA診斷路徑KoulentiD,etal.What’snewinIPAinthecriticallyill.IntensiveCareMed,2014;40:723–26第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole

L-AmBABCDABLCTerbinafineVoriconPosaconCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。治療IPA的藥物選擇及用法首選（靜脈）可選（靜脈）口服初始治療VCZ6mg/kg,Q12h,d1,4mg/kg,Q12hAmB1mg/kg/d，或AmB脂質(zhì)體3－5mg/kg/d，或ITZVCZ400mg/d,或ITZ口服液400mg/d補(bǔ)救治療CAS70mg,d1,50mg/d或VCZ（初始未用者）或AmB脂質(zhì)體VCZ或ITZ危及生命IPA的聯(lián)合治療CAS+VCZ或AmB脂質(zhì)體（VCZ單藥治療失敗時(shí)，仍可用于聯(lián)合治療）病情穩(wěn)定后改單藥?kù)o脈或口服趙蓓蕾．肺曲霉病診治．中華結(jié)核和呼吸雜志，2009;32（6）：478-480第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容一、ICU-IPA的診斷問(wèn)題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。IFI的診斷困難，

下呼吸道念珠菌感染的診斷尤其困難臨床表現(xiàn)（包括影像學(xué)）無(wú)特征性院內(nèi)感染為主，常為混合感染念珠菌定植常見(jiàn)不管有無(wú)危險(xiǎn)因素，無(wú)感染的表現(xiàn)者，痰培養(yǎng)和（或）涂片（＋）應(yīng)考慮真菌定植或污染定義不明確，應(yīng)注意區(qū)分氣管支氣管炎與肺炎念珠菌性氣管支氣管炎遠(yuǎn)多于肺炎原發(fā)性念珠菌肺炎罕見(jiàn)，念珠菌肺炎常繼發(fā)于血流感染缺乏有效的診斷手段，G試驗(yàn)提供參考第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。念珠菌感染的診斷要點(diǎn)導(dǎo)管相關(guān)感染，抗生素治療無(wú)效的下呼吸道感染，考慮念珠菌感染可能念珠菌肺炎的臨床診斷：有肺炎的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)、廣譜抗生素治療無(wú)效、氣道分泌物培養(yǎng)或涂片念珠菌（＋），BDG（＋）×2可作為臨床診斷的參考依據(jù)慎重對(duì)待呼吸道分泌物標(biāo)本的微生物學(xué)結(jié)果：念珠菌在氣道的定植和/或標(biāo)本污染比真正的念珠菌感染更常見(jiàn)血流感染確診依據(jù)：2次血培養(yǎng)生長(zhǎng)同一種念珠菌＋臨床表現(xiàn)血行播散性感染病人應(yīng)注意檢查其他臟器，至少1次眼底檢查力求明確菌種：不同種的念珠菌對(duì)常用抗真菌藥物的敏感性有較大差異，藥敏試驗(yàn)（主要對(duì)象：已用唑類(lèi)治療者、非白念感染）第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。應(yīng)用評(píng)分工具，發(fā)現(xiàn)念珠菌感染高危人群諸多念珠菌評(píng)分工具(CS、SS、弗吉尼亞評(píng)分表、定植指數(shù)表等)為臨床篩選高危人群提供支持。SS:Garnacho-MonteroJ,etal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl2S137-41.(2)第三十九頁(yè)，共44頁(yè)?；颊呷胱CU時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評(píng)分手段臨床中還有MICS和CCIS等評(píng)分方法亦有臨床應(yīng)用Posteraroetal.CriticalCare2011,15:R249CS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)*選項(xiàng)分值A(chǔ)全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)1B手術(shù)1C多部位念珠菌定植1D重癥膿毒血癥2CS評(píng)分≥3，需要給予抗真菌治療*：CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評(píng)分手段。

總評(píng)分=A*1+B*1+C*1+D*2念