我國(guó)對(duì)原料藥的質(zhì)量控制要點(diǎn)詳解演示文稿

我國(guó)對(duì)原料藥的質(zhì)量控制要點(diǎn)詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共38頁(yè)。（優(yōu)選）我國(guó)對(duì)原料藥的質(zhì)量控制要點(diǎn)當(dāng)前2頁(yè)，總共38頁(yè)。1.結(jié)構(gòu)確證乙酰螺旋霉素4“－AcetylspiramycinⅡAcH----------F3單乙酰螺旋霉素B4“－AcetylspiramycinⅢPrH----------F4單乙酰螺旋霉素C當(dāng)前3頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前4頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前5頁(yè)，總共38頁(yè)。

R1R2Fraction4“－AcetylspiramycinⅠHH----------F2 4“－AcetylspiramycinⅡAcH----------F3單乙酰螺旋霉素B4“－AcetylspiramycinⅢPrH----------F4單乙酰螺旋霉素C3“,4“－DiacetylspiramycinⅡAcAc----------F6雙乙酰螺旋霉素B3“,4“－DiacetylspiramycinⅢPrAc----------F7雙乙酰螺旋霉素C當(dāng)前6頁(yè)，總共38頁(yè)。他唑巴坦(Tazobactam)結(jié)構(gòu)式當(dāng)前7頁(yè)，總共38頁(yè)。干燥失重和水分測(cè)定批號(hào)961111961112961113961114費(fèi)休氏法(%)2.942.962.993.0060℃真空干烤法(%)0.010.050.070.06△(費(fèi)休氏法—干烤法)2.932.912.922.94TGA法%0.030.070.050.08△(費(fèi)休氏法—TGA法)2.912.892.942.92當(dāng)前8頁(yè)，總共38頁(yè)。他唑巴坦(Tazobactam)·H2O2TGA、DSC均不能解釋此現(xiàn)象，通過(guò)單晶X射線衍射確證為含?H2O當(dāng)前9頁(yè)，總共38頁(yè)。2.含量限度抗感染藥物以有效成分計(jì)算鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)式當(dāng)前10頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前11頁(yè)，總共38頁(yè)。復(fù)合型原料注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀原料(5:1)每1mg含阿莫西林和克拉維酸分別不少于660μg和132μg注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉原料(2:1)每1mg含氨芐西林和舒巴坦分別不少于563μg和280μg注射用阿奇霉素原料，也應(yīng)有純度控制。當(dāng)前12頁(yè)，總共38頁(yè)。3.性狀顏色頭孢氨芐原料：白色、類(lèi)白色粉末，頭孢氨芐致密粉(Compactpowder)白色至微黃色粉末和顆粒頭孢哌酮，白色、類(lèi)白色結(jié)晶性粉末當(dāng)前13頁(yè)，總共38頁(yè)。4.物理常數(shù)

物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)該藥品的特性或檢定工作的需要，選載有關(guān)的物理常數(shù)，依次（相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)）當(dāng)前14頁(yè)，總共38頁(yè)。(1)熔點(diǎn)，一般高于200℃都不訂入。

(2)比旋度是反映手性化合物特性及其純度的主要指標(biāo)，可用以區(qū)別藥品、檢查純度或測(cè)定制劑的含量；因此，凡具有光學(xué)異構(gòu)體的藥品，在其性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)中，應(yīng)盡可能對(duì)其比旋度作出明確規(guī)定。當(dāng)前15頁(yè)，總共38頁(yè)。5．鑒別常用紅外光譜法(IR)發(fā)現(xiàn)氨芐西林鈉有兩種不同IR圖譜系因結(jié)晶工藝不同引起一為溶媒結(jié)晶法，另一種為冷凍干燥法故藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定都加醋酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘逼S西林酸進(jìn)行IR鑒別色譜法：TLC相同Rf值HPLC相同保留時(shí)間(Rt)鹽類(lèi)則要測(cè)定金屬離子或酸根當(dāng)前16頁(yè)，總共38頁(yè)。6．檢查（1）酸堿度（2）溶液的澄清度和顏色（3）干燥失重或水分（4）晶型（5）有關(guān)物質(zhì)（6）殘留有機(jī)溶媒（7）微量毒性雜質(zhì)

當(dāng)前17頁(yè)，總共38頁(yè)。pH值限度的修訂克拉維酸鉀/二氧化硅（1：1）克拉維酸鉀/微晶纖維素（1：1）pH值：（1）酸堿度當(dāng)前18頁(yè)，總共38頁(yè)。復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)限度確定的依據(jù)：USP24中克拉維酸鉀pH控制范圍為pH5.5-8.0。企業(yè)要求重新確定pH范圍的理由：USP24中微晶纖維素的pH控制范圍為pH5.0-7.0；二氧化硅的pH控制范圍為pH3.5-5.5；當(dāng)他們與克拉維酸鉀1：1混合后，混合物的pH下限將降低。當(dāng)前19頁(yè)，總共38頁(yè)。驗(yàn)證：二氧化硅的水懸浮液的初始pH為4.1，微晶纖維素為6.1；混懸液先用鹽酸調(diào)pH至2，然后用氫氧化鈉溶液滴定。結(jié)果可見(jiàn)，微晶纖維素的滴定曲線與水基本一致，而二氧化硅表現(xiàn)出較強(qiáng)的緩沖能力。當(dāng)前20頁(yè)，總共38頁(yè)。pH為6.44的克拉維酸鉀溶液，加入等量的pH為4.1的二氧化硅后，pH降低為5.01。根據(jù)全年20批產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，建議將pH限度確定為5.0-8.0。當(dāng)前21頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前22頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前23頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前24頁(yè)，總共38頁(yè)。（2）溶液的澄清度與顏色利用物質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，及其溶液對(duì)可見(jiàn)光波的吸收情況，可作為藥品的純度檢查之一，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色的物質(zhì)。頭孢唑林鈉頭孢呋辛鈉頭孢曲松鈉當(dāng)前25頁(yè)，總共38頁(yè)。（3）干燥失重和水分干燥失重系指按照中國(guó)藥典附錄方法，在規(guī)定的條件下，測(cè)定藥品中所含能被驅(qū)去的揮發(fā)性物質(zhì)，既包括水，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)；水分，則系指用中國(guó)藥典附錄方法（主要是第一法）測(cè)得藥品中的殘留水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。他唑巴坦只能采用水分測(cè)定法而不能用干燥失重法。當(dāng)前26頁(yè)，總共38頁(yè)。(4)晶型近年來(lái)越來(lái)越多地發(fā)現(xiàn)藥物中存在同質(zhì)異晶現(xiàn)象，有的嚴(yán)重影響生物利用度或有毒副反應(yīng)，因此，凡已知有晶型問(wèn)題的，均應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)；可用X一射線衍射儀、紅外或熔點(diǎn)等檢測(cè)手段。口服制劑生物利用度有時(shí)與晶型有關(guān)鹽酸麥迪霉素?zé)o定型頭孢呋辛酯無(wú)定型西咪替丁A晶型的生物利用度較B晶型好頭孢哌酮的穩(wěn)定性與晶型有關(guān)當(dāng)前27頁(yè)，總共38頁(yè)。A晶型B晶型西咪替丁DSC圖譜當(dāng)前28頁(yè)，總共38頁(yè)。結(jié)晶性檢查的局限性冷凍干燥樣品中通常為無(wú)定型和結(jié)晶型樣品的混合物，當(dāng)兩種工藝同時(shí)存在，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)又不相同時(shí)，單憑偏光顯微鏡很難判斷產(chǎn)品的屬性。如頭孢哌酮鈉，結(jié)晶型樣品水分的限度為5.0%，無(wú)定型產(chǎn)品水分的限度為2.0%，水分超出2.0%的樣品很難判斷是否屬于結(jié)晶型產(chǎn)品。當(dāng)前29頁(yè)，總共38頁(yè)。結(jié)晶性檢查的局限性不同結(jié)晶型的頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性明顯不同；當(dāng)前30頁(yè)，總共38頁(yè)。晶型與頭孢哌酮鈉化學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)系當(dāng)前31頁(yè)，總共38頁(yè)。（5）有關(guān)物質(zhì)

方法以HPLC為主，自身對(duì)照外標(biāo)法為好，盡量不要用歸一化法，應(yīng)訂出單雜和總雜①生產(chǎn)中帶入——紅霉素A、B、C當(dāng)前32頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前33頁(yè)，總共38頁(yè)。②異構(gòu)體當(dāng)前34頁(yè)，總共38頁(yè)。S異構(gòu)體頭孢哌酮當(dāng)前35頁(yè)，總共38頁(yè)。當(dāng)前36頁(yè)，總共38頁(yè)。表1第一類(lèi)溶劑(應(yīng)避免使用的溶劑)溶劑濃度限值(ppm)苯2致癌物四氯化碳4有毒和環(huán)境毒1,2－二氯乙烷5有毒1,1－二氯乙烯8有毒1,1－三氯乙烷1500環(huán)境毒（6）殘留有機(jī)溶媒按ICH要求當(dāng)前37頁(yè)，總共38頁(yè)。表2第二類(lèi)溶劑(應(yīng)限制