血栓性血小板減少

關于血栓性血小板減少2013.5第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種臨床急重癥，以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征。作為一種少見疾病、臨床與實驗室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一。前言第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5前言TTP是一種少見的致命性疾病，有高度的異質(zhì)性總死亡率在10%～22%之間22%～45%的患者在30天內(nèi)出現(xiàn)病情惡化遠期復發(fā)率在為13%～40%第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5歷史回顧第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5歷史回顧

1924年Moschcowitz首次報道該病TTP死亡率超過90％住院患者平均存活時間14天80％在發(fā)病后3月內(nèi)死亡第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5

1976年，Bukowski等人發(fā)現(xiàn)血漿置換對該病有效

血漿置換作為TTP的一線標準治療方案沿用至今歷史回顧第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5

20世紀80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子(vWF)。血漿中的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶(vWF-CP)降解成不同大小的多聚體或者二聚體。vWF依賴于Ca2+和Zn2+，在高切變力下有活性。歷史回顧第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.51996年Tsai及Furlan各自獨立分離出裂解vWF多聚體的蛋白酶，并于3年后經(jīng)純化、克隆，最終命名為ADAMTS13另有試驗進一步證實編碼ADAMTS13的基因突變可以導致先天性TTP發(fā)生。歷史回顧第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5臨床表現(xiàn)第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5臨床表現(xiàn)遺傳性先天性TTP（2%~3%）:遺傳性vWF-CP基

因缺乏TTP

特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無病因可尋。獲得性

繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、造血干細胞移

植與妊娠等。

繼發(fā)性和獲得性TTP主要是由于機體產(chǎn)生抗vWF-CP的抗體，抑制了vWF-CP活性。第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5血小板減少性出血微血管性溶血性貧血（MAHA）復雜多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腎臟損害發(fā)熱經(jīng)典五聯(lián)征臨床表現(xiàn)第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5五聯(lián)征(20%~40%)三聯(lián)征(血小板減少性出血、微血管病性溶血性貧血及神經(jīng)精神癥狀)(60%~80%)臨床表現(xiàn)第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5血小板減少性出血

約25％的患者PLT＜20×109/L。由于本病同時有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關，而可能表現(xiàn)的更嚴重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點瘀斑，亦可發(fā)生鼻出血、胃腸道出血、血尿及視網(wǎng)膜出血。臨床表現(xiàn)第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5微血管病性溶血40％的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細胞增多，外周血涂片見破碎紅細胞，有核紅細胞易見。多數(shù)患者有不同程度的貧血。約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大，少數(shù)情況下有雷諾現(xiàn)象。

臨床表現(xiàn)第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

典型病例的臨床表現(xiàn)首先見于神經(jīng)系統(tǒng)，其嚴重程度常決定血栓性血小板減少性紫癜的預后

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的多變性為血栓性血小板減少性紫癜的特點之一。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關。

第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5Silverstein所報道的168例中151例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(占90%)，其特點為癥狀變化不定，初期為一過性，50%可改善，可以反復發(fā)作?；颊呔胁煌潭鹊囊庾R紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時有偏癱，可于數(shù)小時內(nèi)恢復。

臨床表現(xiàn)第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5腎臟損害

約85％的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導致急性腎衰。臨床表現(xiàn)第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5臨床表現(xiàn)發(fā)熱

90%以上患者有發(fā)熱，在不同病期均可發(fā)熱，多屬中等程度。其原因不明，可能與下列因素有關：①繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結(jié)果陰性；②下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂；③組織壞死；④溶血產(chǎn)物的釋放；⑤抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱原。第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5實驗室檢查第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5實驗室檢查血紅蛋白降低顯著血小板減少外周血涂片碎紅細胞比例＞１％第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5血液生化檢查血清游離血紅蛋白↑間接膽紅素↑血清結(jié)合珠蛋白↓LDH↑尿膽原陽性血尿素氮↑肌酐↑肌鈣蛋白T↑實驗室檢查第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5凝血功能APTTPT纖維蛋白大多正常偶有纖維蛋白降解產(chǎn)物輕度升高Coombs試驗陰性實驗室檢查第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5ADAMTS13活性及其抑制物檢測正常值為40％－140％。血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術(shù)后、肝硬化和慢性炎癥。這些情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（10％－40％）。血漿酶的活性不能測出或很低時（＜10％），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。實驗室檢查第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5診斷第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.51、診斷標準和依據(jù)

張之南主編的《血液病診斷及療效標準》一書中根據(jù)中國外有關文獻擬訂的診斷標準如下主要診斷依據(jù)：

(1)微血管病性溶血性貧血：①貧血多為正細胞正色素性中、重度貧血。②微血管病性溶血。

A.黃疸，深色尿，尿膽紅素陰性，偶有高血紅蛋白血癥，高血紅蛋白尿癥與含鐵血黃素尿癥。

B.血片中破碎紅細胞＞2%，偶見有核紅細胞。

C.網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高。

D.骨髓紅系高度增生,粒/紅比下降。

E.高膽紅血素血癥，以間接膽紅素為主。

F.血漿結(jié)合珠蛋白(haptoglobin)、血紅素結(jié)合蛋白(hemopexin)減少，乳酸脫氫酶升高。第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.51、診斷標準和依據(jù)

(2)血小板減少與出血傾向：①血小板計數(shù)常明顯降低，血片中可見巨大血小板。②皮膚和(或)其他部位出血。③骨髓中巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，可伴成熟障礙。④血小板壽命縮短。第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.51、診斷標準和依據(jù)

(3)神經(jīng)精神異常：可出現(xiàn)頭痛性格改變，精神錯亂，神志異常，語言、感覺與運動障礙、抽搐，木僵，陽性病理反射等，且常有一過性、反復性、多樣性與多變性特征。以上3項同時存在稱為三聯(lián)征。

(4)腎臟損害：表現(xiàn)為實驗室檢查異常，如蛋白尿，尿中出現(xiàn)紅細胞、白細胞與管型、血尿素氮、肌酐升高等，嚴重者可見腎病綜合征或腎功能衰竭。

(5)發(fā)熱：多為低、中度。第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.52.輔助診斷根據(jù)

組織病理學檢查可作為診斷TTP的輔助條件。取材部位包括皮膚、牙齦、骨髓、淋巴結(jié)、肌肉、腎、脾、肺等。異常表現(xiàn)為小動脈、毛細血管中有均一性“透明樣”血小板血栓，PAS染色陽性。此外，尚有血管內(nèi)皮細胞增生，內(nèi)皮下“透明樣”物質(zhì)沉積小動脈周圍纖維化。栓塞局部可有壞死但無炎性細胞浸潤或炎性反應。第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5組織病理學檢查A、B、C、D四張圖:微動脈及毛細血管中均一性透明樣血小板血栓，內(nèi)皮細胞增生，偶見紅細胞、白細胞，栓塞局部有缺血壞死，無炎癥細胞浸潤及炎癥反應。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5分型

(1)根據(jù)病程分型：①急性：起病快，治愈后至少6個月內(nèi)不復發(fā)。②慢性：不能徹底治愈，病程長期遷延。③復發(fā)性：治愈后6個月內(nèi)復發(fā)者。在1個月內(nèi)復發(fā)為近期復發(fā)，1個月后復發(fā)為晚期復發(fā)。慢性與復發(fā)性病例約占病例總數(shù)7.5%。

(2)根據(jù)病因分型：①特發(fā)性：無特殊病因可尋，多數(shù)病例屬此型。②繼發(fā)性：有特定病因可尋，如妊娠、感染癌癥、藥物等。③遺傳性：先天性第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5治療第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5血漿置換應及早開始，如果出現(xiàn)顯著的血小板減少及微血管性溶血，應在４－８小時內(nèi)開始血漿置換治療(1B)每日給予1.5體積的血漿置換，并采用Ｓ/Ｄ血漿(1B)當臨床癥狀控制及實驗室指標穩(wěn)定后可采用1.0體積的血漿置換(2C)每日血漿置換在血小板計數(shù)＞150×10＾9/Ｌ后至少再持續(xù)兩天(２B)治療第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5一般用量為每天40～80ml/kg的新鮮冷凍血漿，至少5～7天。治療有效(一般在1～2周內(nèi))則血清LDH濃度下降，血小板增高神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀恢復。通常在血清LDH濃度下降至400U/L時，即可停止血漿置換。血漿置換療法中不宜用冷沉淀物，以免大量vWF因子觸發(fā)血管內(nèi)血小板聚集，輸注血小板應列為禁忌治療第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5糖皮質(zhì)激素靜脈滴注甲基強的松龍（1g/d）連續(xù)3天或口服潑尼松龍（1mg/kg/d）（1B）

治療第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5抗血小板藥物TTP患者使用抗血小板藥物的臨床療效是得到證實的，它們是相對安全的(1B)在血小板恢復期(血小板計數(shù)>50×10^9/L)時，推薦使用低劑量的阿司匹林(75mgqd)(2B)治療第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5紅細胞輸注應根據(jù)臨床需要使用，特別是合并有心臟疾病的患者需特別關注(1A)活動性溶血的病人需補充葉酸(1A)

一般不予血小板輸注，除非發(fā)生致命性出血(1A)

一旦血小板＞150×10＾9/Ｌ，需予以低分子肝素預防血栓。治療第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5有神經(jīng)和心臟病變的TTP患者死亡率高，可考慮抗CD20單抗聯(lián)合血漿置換及類固醇的治療(1B)環(huán)孢素A可作為二線藥物用于急性或慢性復發(fā)的患者(1C)。脾切除很少使非急性期的TTP患者受益(2C)治療第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5難治性TTP增加血漿置換的頻率（1B）加用抗CD20單抗（1B）治療第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5TTP復發(fā)的處理增加血漿置換的頻率或（和）加用抗CD20單抗（1B）當患者的ADAMTS13活性<5%，建議使用抗CD20單抗治療治療第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5治療RituximabforTreatmentofRefractory/RelapsingThromboticThrombocytopenicPurpura(TTP)第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2013.5先天性TTP的治療S/D血