PD-1抗體的綜合介紹

OUTLINE12ImmunecheckpointandPD-1/PD-L1antibody免疫檢查點與PD-1/PD-L1抗體CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitorsPD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)狀ProblemsandProspects問題與展望Tumorimmunotherapy腫瘤免疫治療34第一頁，共27頁。腫瘤免疫治療

TumorImmunotherapy01腫瘤免疫療法的分類

腫瘤免疫療法的現(xiàn)狀第二頁，共27頁。腫瘤免疫療法的原理和分類PrinciplesandClassificationofTumorImmunotherapy腫瘤免疫療法的分類12腫瘤免疫療法的原理被動免疫治療主動免疫治療非特異性免疫調節(jié)劑治療第三頁，共27頁。腫瘤免疫療法的各類藥物VariousTypesofDrugsofTumorImmunotherapy被動免疫治療主動免疫治療非特異性免疫調節(jié)治療主動免疫治療被動免疫治療

腫瘤免疫療法被《Science》為評選2013年十大科學突破非特異性免疫調節(jié)1.腫瘤細胞疫苗2.腫瘤多肽疫苗3.核酸疫苗4.DC疫苗1.單克隆抗體2.過繼性細胞治療（CAR-T療法）1.效應細胞刺激劑（IFN-α、IL-2）2.免疫負調控抑制劑（1）CTLA-4單抗、（2）PD-1單抗第四頁，共27頁。三十年磨一劍，免疫療法兩大方向腫瘤免疫療法的基本理論的不斷完善2017Immuno-OncologyMedicinesinDevelopment-PhRMAreport腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀StatusofTumorImmunotherapyCAR-T療法免疫檢查點抑制劑第五頁，共27頁。免疫檢查點與PD-1/PD-L1抗體

ImmunecheckpointwithPD-1/PD-L1antibody02第六頁，共27頁。HallmarksofCancer:TheNextGeneration第七頁，共27頁。PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗體藥物-Keytruda(pembrolizumab)12美國前總統(tǒng)的“代言”第八頁，共27頁。免疫檢查點

ImmuneCheckpoint腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。免疫檢查點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細胞過度激活導致的炎癥損傷等。免疫檢查點免疫剎車免疫逃逸第九頁，共27頁。PD-1受體結構第十頁，共27頁。PD-1及其參與的信號通路第十一頁，共27頁。PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸第十二頁，共27頁。PD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1Antibody第十三頁，共27頁。PD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)狀

CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitors03第十四頁，共27頁。已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavencio（avelumab）2017年3月，輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio20mg/ml注射液以優(yōu)先審評的方式獲FDA加速批準上市，成為首個獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉移性默克爾細胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，羅氏的Tecentrip獲FDA批準用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治療，是第一個上市的PD-L1抑制劑。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百時美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批準用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙東的Keytruda獲FDA批準用于治療不可切除或轉移的黑色素瘤，是FDA批準的首個PD-1抑制劑。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi獲FDA加速批準，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個月之內病情惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。第十五頁，共27頁。全球PD-1/PD-L1抗體研發(fā)現(xiàn)狀TheStatusOfGlobalPD-1/PD-L1AntibodyResearchandDevelopment50164PD-1/PD-L1抗體藥物擁擠的賽道1、在研164款，相關臨床試驗1502個2、PD-1抗體或是PD-L1抗體孰優(yōu)孰劣依舊無法說得清楚，目前依舊沒有關于二者的頭對頭臨床試驗。第十六頁，共27頁。PD-1/PD-L1抗體的獲批適應癥ApprovedIndicationsforPD-1/PD-L1Antibodies`12345876黑色素瘤腎細胞癌胃癌、結直腸癌尿路上皮細胞癌肝細胞癌霍奇金淋巴瘤非小細胞肺癌頭頸鱗癌以Opdivo為例第十七頁，共27頁。PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合療法趨勢第十八頁，共27頁。PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合療法趨勢第十九頁，共27頁。討論與展望

DiscussionandOutlook04第二十頁，共27頁。我的個人觀點——腫瘤治療的未來任重道遠——機遇與挑戰(zhàn)熱度空前——問題凸顯未來腫瘤治療的希望在于：以精準醫(yī)療為共識的，基于免疫療法的聯(lián)合治療。第二十一頁，共27頁。12聯(lián)合治療的選擇：即如何通過聯(lián)合治療提高PD-1單抗或PD-L1單抗的療效？聯(lián)合治療患者的篩選：即什么樣的患者適宜接受PD-1單抗或PD-L1單抗的治療？生物標志物PD-1/PD-L1抗體治療的兩大問題第二十二頁，共27頁。生物標志物——精準醫(yī)療療效監(jiān)控患者篩選耐藥監(jiān)控第二十三頁，共27頁。聯(lián)合治療——大勢所趨第二十四頁，共27頁。聯(lián)合治療——難再一路高歌2017年8月15日，BMS公布了Opdivo/Yervoy組合作為一線治療晚期腎癌的三期臨床結果，錯過了mPFS這個一級終點，需要等待OS結果。7月27日，阿斯利康宣布了一項令人失望的PD-1藥物的三期臨床結果，令其股票當天大跌15%。其PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab）與CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)用，一線用于PD-L1>25%的非小細胞肺癌PFS未達終點。7月24日，MSD的PD-1單抗Keytruda在既往治療失敗的頭頸癌（HNSCC）三期臨床試驗中總生存期OS未達終點。羅氏的PD-L1單抗Tecentriq也是憑借ORR結果得到FDA加速批準用于二線治療膀胱癌，但隨后的三期確證試驗，OS對比化療也未能有明顯的改善。雖然FDA尚未撤銷這兩項批準，但OS是腫瘤藥物的金標準，顯然會影響他們的市場表現(xiàn)。第二十五頁，共27頁。關于“過熱”