rTMS技術與其臨床應用實踐

內容提要◆rTMS技術簡介◆rTMS臨床應用◆rTMS安全性第一頁，共94頁。經顱磁刺激技術

（Transcranialmagneticstimulation,TMS）

TMS由Barker等1985年首先創(chuàng)立，作為一種無痛、無損傷的皮層刺激方法及其具有操作簡便、安全可靠等優(yōu)點很快得以臨床應用。第二頁，共94頁。TMS技術-歷史發(fā)展◆1980年Merton和Morton首次采用電刺激器，經頭皮刺激正常人大腦皮層運動區(qū)，在對側肢體相應肌肉記錄到CMAPs?！?982年Polson和Freeston用短時限單脈沖瞬間磁場刺激周圍神經在相應肌肉記錄到CMAPs?！?985年Barker改進了磁刺激器首次行TMS正常人大腦皮層運動區(qū)并在相應肌肉上記錄到CMAPs。◆湯氏1988年做出初步正常值及臨床研究。第三頁，共94頁。TMS技術-

基本原理

TMS—MEP指脈沖磁場在皮層中間神經元產生感應電流，作用于脊髓前角運動神經元產生EPSP，沖動沿軸突下行至支配的相應肌肉，使其出現收縮動作，并通過肌電圖儀記錄到CMAPS。第四頁，共94頁。TMS技術-

基本原理第五頁，共94頁。TMS技術-

基本原理第六頁，共94頁。rTMS技術簡介

◆TMS0.1～1.0Hz

◆rTMS～100Hz

◆rTMS刺激器：首臺于1992年問世，目前臨床應用Magstim（英國）、MedtronicDantecNeuroMuscular（丹麥）、Neuronetics（巴勒斯坦）、MAG﹠More（德國）、Mcube（韓國）及以色列等公司制造磁刺激器。

◆rTMS具有診斷、治療價值及生物學效應。第七頁，共94頁。rTMS的基本原理◆rTMS與TMS的相同點：脈沖磁場作用于腦組織，利用磁場脈沖誘發(fā)出一定強度的感應電流，使神經細胞去極化，產生誘發(fā)電位?！魊TMS與TMS不同點：（1）在神經元不應期也能夠進行刺激。（2）不同頻率刺激可能對皮層代謝及腦血流有不同影響等。第八頁，共94頁。磁刺激的優(yōu)點◆可無衰減地穿透頭皮及顱骨等結構，受試者無明顯的疼痛和不適；◆磁刺激無需與身體直接接觸，不受刺激部位局部皮膚狀態(tài)和電阻的影響；◆線圈操作方便省時；◆刺激偽差小，基線平穩(wěn)。

第九頁，共94頁。

經顱磁刺激技術在癲癇方面的應用第十頁，共94頁。

TMS用于癲癇機制的探討第十一頁，共94頁。電生理機制◆GTCS運動閾值（MT）明顯升高、皮質內易化(ICF)明顯降低；◆部分性EP患者病灶側大腦半球運動區(qū)皮質層靜息期（CSP）較對側明顯縮短；◆靜息運動閾值（rMT）和皮質內抑制(ICI)明顯降低，且rMT越低，癇性發(fā)作就越頻繁；

EP患者確實存在腦皮質興奮性與抑制性失衡，而rTMS則可以通過加強抑制功能來糾正這種失衡，發(fā)揮抗癇效應。

InghilleriM,etal.ElectroencephalogrClinicNeurophysiol,1998,109DelvauxV，etal.NeurologyNeurosurgeryPsychiatry，2001,71(6)KotovaOV，etal.

NeurosciBehavphysiol，2007，37第十二頁，共94頁。神經遞質機制

◆rTMS預處理EP大鼠海馬CA1區(qū)GAD65表達明顯增高，NMDAR1表達明顯降低；◆高頻rTMS刺激大鼠前額皮質后發(fā)現Glu顯著增高；◆健康受試者左背側前額皮質區(qū)行高頻rTMS，結果發(fā)現從刺激點附近腦區(qū)到遠隔腦區(qū)如右背側前額、左前扣帶回等皮質Glu水平均有明顯增高。

提示不同頻率rTMS對腦內興奮性和抑制性氨基酸類神經遞質或受體水平有一定的調節(jié)作用，可能是低頻rTMS抗癇機制之一。

張軍強，王曉明，等.《中國神經免疫學和神經病學雜志》，2008，15(6)

MichaelN,etal.EuropeJournalNeuroscience,2003,17(11)

ZangenAetal.Neuroreport.2002,13(18)第十三頁，共94頁。腦保護機制

◆適量的低頻rTMS能抑制顳葉EP大鼠的細胞凋亡，減輕細胞凋亡所致的神經元壞死，減少神經元的“丟失”；◆TLE大鼠經rTMS作用后，其責任病灶海馬區(qū)膠質細胞增生明顯減緩；◆rTMS可使大鼠海馬細胞SAPP（一種分泌性淀粉樣前體蛋白，具有保護神經元、促進細胞存活以及刺激神經元軸突生長的作用）的濃度明顯增加；◆低頻rTMS能夠通過上調Kv1.2mRNA表達阻斷Kv1.2，從RNA和蛋白水平抑制Aβ25-35對小膠質細胞的活化。

提示rTMS有助于緩解EP，尤其是TLE所致的海馬區(qū)病理性損傷，具有神經保護作用。Shake，XiaomingWang，etal.NeuralRegenerationResearch,2010,5(12)張麗華，王曉明等.中華神經科雜志，2011,44（增刊）PostA,etal.EuropeanJournalofNeuroscience,1999,11第十四頁，共94頁。離子通道機制

◆rTMS能改變鈣、鈉離子的流動速度和離子分布從而影響生物膜的通透性◆高頻rTMS對鈉離子和鈣離子通道具有抑制作用。

TheodoreWH.EpilepsyCurrents,2003，3(6)

InghilleriM，etal.ClinNeurophysiol.2004，115InghilleriM，etal.

ExpBrainRes.154第十五頁，共94頁。

AEDs對TMS相關參數的影響

主要影響離子通道的抗癲癇藥物最易影響MT；而GABA能藥物則主要影響SP，還有SICI和ICF。因此，不同的參數對于我們研究抗癲癇藥物在腦內的作用機制有一定幫助。另外，藥物血清濃度與TMS參數的相關研究提示，在研究抗癲癇藥物的臨床藥理作用時，TMS技術可以作為監(jiān)測大腦皮質興奮性的輔助工具。

ZiemannU.TMSanddrugs.ClinicalNeurophysiology,2004,115(8)第十六頁，共94頁。TMS在AEDs研究中的應用展望

◆TMS參數可以幫助我們研究一些AEDs未知的作用機制，在不同受試者中，sTMS、pTMS刺激參數有較大差異，但在個體內縱向差異較小，因此，在同一受試者身上重復測定TMS參數，是研究AEDs誘發(fā)皮質興奮性變化的敏感方法?！糸搹姸鹊淖兓SAEDs的劑量而改變，或與AEDs的血漿濃度水平呈正相關，提示觀察EP患者TMS閾強度的變化如同血藥濃度檢測和腦電圖(EEG)描記一樣，可作為指導EP合理用藥的一種手段?！舾鶕幬镅鍧舛扰c部分TMS參數的相關性，研究AEDs的臨床藥理作用時，TMS技術可以作為監(jiān)測大腦皮質興奮性的輔助手段，應用于新藥開發(fā)評估。第十七頁，共94頁。

rTMS用于癲癇患者語言中樞定位

Pascual-leone對6例難治性EP患者的左半球行25HZ、持續(xù)時間為10秒的rTMS，發(fā)現對患者的語言有明顯的抑制，提示rTMS可能有定位語言中樞的作用。Pascual-LeoneA，Neurology,1991,41第十八頁，共94頁。rTMS抗癇的臨床與實驗研究

1999年Tergau等率先將rTMS用于治療EP患者，給予9例顳葉EP患者的顱頂0.33Hz，500次/串、2串/天，連續(xù)5天的rTMS治療，發(fā)現其中2例外側顳葉EP患者無效，7例患者癇性發(fā)作頻率由基線狀態(tài)10.3±6.6/week降至5.8±6.4/week，6～8week后再恢復到基線狀態(tài)。

TerganF，etal.

Low-frequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationimprovesintractableepilepsy.

Lancet,1999,353第十九頁，共94頁。Table1.ImpactofrTMSonepilepsy(Casereportstudy)FirstauthorandpublishtimeEpilepsysyndormeSeizurefrequencyPost-TMSEpileptiformDischargesPost-TMSMenkes，2000ETLEReductionReductionCantello，2002PrimarygeneralizedNoreductionReductionRossi，2004EPCReductionReductionGraff-Guerrero2004EPCReduction(1/2)ReductionMisawa,2005EPCReductionfor2mNRMecarelli,2006FocalReductionNoReductionBrighina,2006Focal=3Multifocal=6ReductiononlyduringprotocolNR第二十頁，共94頁。Table2.ImpactofrTMSonepilepsy(Open-labelstudy)authorandpublishtime（n=）EpilepsysyndormeSeizurefrequencypre-TMSSeizurefrequencypost-TMSEpileptiformDischargesPost-TMSTergau,1999(9)TLE=2ETLE=710.3±6.6/w5.8±6.4/wNRDaniele,2003(4)Frontal=2Multifocal=219/m(focal),36/m(multifocal)Reduction(inpatientswithsinglefocus)NRBrasil-Neto,2004(5)TLE=2ETLE=31.4±0.09/dReductionNRFregni2005(8)TLE=3Multifocal=4ETLE=13-6.2/wReductionfor1mReductionfor1mKinoshita,2005(7)Focal16.5±5.2/wReductionNRSantiago-Rodriguez2008(12)Focal2.25/wReductionNoreductionRotenberg2009(7)EPCEPCReductionNRWeiSun2011(17)Refractorypartial14.09±16.55/wReductionNoreduction第二十一頁，共94頁。Table3.ImpactofrTMSonepilepsy

(Double-blindedandsham-controlledstudy)authorandpublishtime(Subjects)EpilepsysyndormeSeizurefrequencypre-TMSSeizurefrequencypost-TMSEpileptiformDischargespost-TMSTheodore2002(12)Focal3.4±1.2/wNoreductionNRTergau2003(17)MTLE/ETLE/Multifocal/GeneralizedNRReduction(only0.33HZ)NRFregni2006(12)Focal13.6±10.1/28dReduction(atleast2m)Reduction(atleast2m)Joo2007(35)Focal/Multifocal/Non-localized9.9±10.1/w(NFgroup)7±9.6/w(Fgroup)TrendforreductionReductionCantello2007(43)Focal9.1±2.2/wNoreductionReductionWang2008(15)TLE2.5±0.5/WNoreductionReduction第二十二頁，共94頁。Table4.Brainstimulationparameters(1)FirstauthorandpublishtimeFrequency(Hz)IntensityStimuliScheduleCoilformPositionTergau,19990.33100%rMT500/train5trains/d*5dRoundVertexMenkes,20000.595%rMT20/train5trains/d*bw*3mRoundEGFTheodore,20021120%MT900/train2train/d*7dFigure-of-eightEGFTergau,20030.33,1belowMT1000/train1train/d*5dRoundVertexDaniele,20030.590%MT100/trainbw*4w,Figure-of-eightEGF/vertexRossi,2004190%rMT900SinglesessionFigure-of-eightEGFBrasil-Neto,20040.395%MT20/train5trains/d*BW*3mRoundVertexGraff-Guerrero20042050%，128%MT40/train15daysFigure-of-eightEGFFregni20050.565%MSO600SinglesessionFigure-of-eightEGF/vertexKinoshita20050.990%rMT810/train2trains/d*5d*/w*2wRoundFCz，PCz第二十三頁，共94頁。Table4.Brainstimulationparameters(2)Fregni2006170%MSO1200/train1train/d*5dFigure-of-eightEGF/vertexMecarelli20060.33100%rMT500/train2train/d*5dRoundVertexBrighina20065100%rMT100/train20dFigure-of-eightNearinionJoo,20070.5100%MT3000/train/1500/train1train/d*5dRoundVertex/temporalCantello,20070.3100%MT/65%MSO500/train2trains/d*5dRoundVertexSantiago-Rodriguez,20080.5120%rMT900/train1train/d*2wFigure-of-eightEGFWang,2008190%MT900/d7dFigure-of-eightEGFRotenberg,2009100，20，1100%MTNRDifferenceFigure-of-eightEGF第二十四頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究第二十五頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究第二十六頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究第二十七頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究第二十八頁，共94頁。rTMS抗癇作用的實驗研究第二十九頁，共94頁。rTMS抗癇作用的實驗研究第三十頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究◆適應證：目前主要應用于局灶性EP；◆刺激參數：刺激頻率0.3～1HZ，刺激強度70～120%MT，20～3000次/串，1～5串/天，刺激時間單次刺激～3個月；◆刺激位點：顱頂、致癲灶、顳區(qū)和運動皮質畸形處等。第三十一頁，共94頁。rTMS抗癇作用的臨床研究◆抗癇機制：可能與調節(jié)皮質興奮和抑制功能（產生類似LTD的作用并具有累積效應）、調節(jié)興奮性與抑制性神經遞質、降低腦組織代謝率、以及降低癲癇灶區(qū)域血流灌注、改變離子通道結構和功能等有關?！舨l(fā)癥和不良反應：頭痛、失眠、誘發(fā)EP、腦血管意外、EEG記錄處皮膚灼傷、短暫聽力變化等。

第三十二頁，共94頁。

rTMS在神經康復中的應用第三十三頁，共94頁。rTMS在神經康復中的應用◆中風后康復

運動功能、空間忽略、失語、認知、卒中后抑郁康復等◆腦、脊髓及周圍神經損傷康復

腦外傷后認知與記憶、腦外傷后情感障礙等，脊髓損傷（運動功能、呼吸功能、排尿功能、直腸功能、胃排空能力、肌痙攣）及周圍神經損傷康復等◆慢性神經病理性疼痛中的應用◆運動相關障礙疾病中的應用第三十四頁，共94頁。

rTMS治療腦梗死失語的臨床研究

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院

王曉明陳芳第三十五頁，共94頁。研究背景◆急性腦卒中后失語的發(fā)病率達38％。多年來，失語的治療以藥物、語言康復等為主要手段，但療效不佳或難以肯定。◆近年來，臨床研究結果顯示rTMS在治療失語方面顯示了巨大的潛力(NaeserMA,Neurocase,2005)第三十六頁，共94頁。研究目的◆探討rTMS對腦梗死失語的治療作用◆探討rTMS治療腦梗死失語的可能機制◆評估rTMS治療腦梗死失語的安全性第三十七頁，共94頁。實驗對象選自2009年11月至2011年1月川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)院神經內科住院的急性腦梗死運動性失語患者。組別例數年齡范圍(歲)平均年齡（歲）低頻rTMS組

12例48～8065.7高頻rTMS組

12例50～8266.5對照組

12例50～7864.8實驗對象第三十八頁，共94頁。納入標準和排除標準

納入標準：

①臨床符合1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管疾病會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》標準；②首次發(fā)病,且為左半球腦梗死,單側半球病灶；③運動性失語；④發(fā)病前語言功能無異常；⑤病程小于7天；⑥頭顱CT或MRI掃描證實為腦梗死,且兩組患者腦梗死容積無顯著差異(p>0.05)；⑦均為右利手（經標準化測量）;⑧神智清楚，合作，定向力完整，無明顯記憶障礙和智能障礙；⑨患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①后循環(huán)缺血性障礙；②短暫性腦缺血發(fā)作；③出血傾向或腦出血：④合并有癲癇、嚴重心、肝、腎功能障礙或其他嚴重軀體疾??；⑤意識不清不能配合檢查和治療者；⑥既往有精神異常史；⑦體內有金屬異物或有其它植入體內電子裝置。第三十九頁，共94頁。低頻rTMS組高頻rTMS組對照組常規(guī)藥物治療+語言康復治療常規(guī)藥物治療+語言康復治療10HZ,rTMS,80%MEP,刺激部位為左側Broca區(qū)1HZ,rTMS,80%MEP,刺激部位為右側Broca區(qū)每序列50次脈沖，每天10個序列，序列間隔120秒，連續(xù)治療10天。

實驗方法（1）第四十頁，共94頁。

實驗方法（2）治療前療程后2周各8例各12例治療前療程后2周、2月和6月SPECTMRS漢語失語檢查表（ABC）腦電非線性分析低頻rTMS組高頻rTMS組對照組第四十一頁，共94頁。

統計分析

所有數據采用SPSS13.0統計軟件進行分析。計量資料檢測指標以(x±S)表示，各組ABC評分值、攝取比值、MRS各代謝物值及腦電非線性參數值在不同時間點前后及兩組之間同時比較采用兩因素重復測量資料的方差分析（先作Mauchly球性檢驗，若總體協方差陣不具有球性需對檢驗統計量F分子和分母的自由度作調整），各組這些值在不同時間點單獨比較采用單因素方差分析（數據方差齊性并符合正態(tài)分布），P<0.05為差異具有統計學意義。第四十二頁，共94頁。

結果（1）--ABC評分值變化第四十三頁，共94頁。

結果（2）—rTMS安全性觀察◆治療期間：低頻rTMS組和高頻rTMS組患者均無頭暈、頭痛、四肢抽搐等不適?！綦S訪期間：僅高頻rTMS組患者有1例高血壓、雙側頸部動脈血管粥樣斑塊形成患者（男性，71歲）在治療結束后4個月左右出現左基底節(jié)區(qū)自發(fā)性腦出血，出血量約5ml，而梗死部位在額區(qū)，住院治療后恢復較好；其余患者無任何不適。第四十四頁，共94頁。結果（3）—SPECT觀察局部腦血流半定量第四十五頁，共94頁。MRI圖正常圖治療前MRS圖療程后2周MRS圖第四十六頁，共94頁。

討論◆本研究分別對腦梗死失語患者的非優(yōu)勢半球語言區(qū)（右側）、優(yōu)勢半球語言區(qū)（左側）行1Hz、rTMS和10Hz、rTMS治療，ABC結果提示1Hz、rTMS和10Hz、rTMS對腦梗死失語有一定治療作用?！舻皖l1Hz、rTMS對腦梗死失語患者的治療是安全的；高頻10Hz、rTMS治療則相對安全。第四十七頁，共94頁。

討論◆諸多臨床研究表明，rTMS可改善大腦間的抑制失衡狀態(tài)，低頻rTMS作用于健側腦區(qū)及高頻rTMS作用于患側腦區(qū)對腦梗死后運動功能的恢復是積極有利的（CherneyLR2008,WinhuisenL2005）?！舻皖lrTMS可增加遠隔部位的血流和代謝水平，增加遠隔部位局部和功能相關區(qū)域的興奮性；高頻則相反（RollinkJD,ClinNeurophysiol,2002)。第四十八頁，共94頁。SPECT和MRS提示近期語言功能改善，其機制推測：◆低頻1Hz、rTMS

非優(yōu)勢半球

（遠隔效應）左側局部rCBF+腦代謝↑右側興奮性↓（TCI）患側抑制健側↑◆高頻10Hz、rTMS優(yōu)勢半球左側局部rCBF+腦代謝↑神經元功能恢復↑+梗死面積↓語言功能恢復

第四十九頁，共94頁。討論◆諸多臨床研究表明，rTMS可改善大腦間的抑制失衡狀態(tài)，低頻rTMS作用于健側腦區(qū)及高頻rTMS作用于患側腦區(qū)對腦梗死后運動功能的恢復是積極有利的（CherneyLR2008,WinhuisenL2005）?！舻皖lrTMS可增加遠隔部位的血流和代謝水平，增加遠隔部位局部和功能相關區(qū)域的興奮性；高頻則相反（RollinkJD,ClinNeurophysiol,2002)。第五十頁，共94頁。結論◆1Hz、rTMS和10Hz、rTMS分別刺激大腦半球的右、左Broca’s區(qū)對腦梗死失語有一定康復作用?！羝錂C制與rTMS改善雙側半球語言運動區(qū)的腦血流量、代謝，以及可能與促進雙側大腦半球皮層局部語言區(qū)的興奮性趨于平衡和大腦半球皮層語言神經網絡更快更有效重組有關。◆1Hz、rTMS的治療是安全的，10Hz、rTMS治療相對安全。第五十一頁，共94頁。第五十二頁，共94頁。rTMS在神經損傷康復中的應用

Theclinicalresearchonthetreatmentofdepressioninpatientswithmildtraumaticbraininjurywithrepetitivetranscranialmagneticstimulation

【作者】王曉明等【英文作者】WANGXiaoming;etal.AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege;Nanchong637007;China;【機構】川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院;四川南充;【中文刊名】中國臨床康復2002年03期【英文刊名】ModernRehabilitation

【中英文摘要】目的探討重復經顱磁刺激(rTMS)對輕型顱腦外傷后抑郁(MTBID)患者的治療效果。方法對16例MTBID患者予rTMS治療,并觀察其治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分,事件相關電位(P300)及腦單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)顯像變化。結果rTMS治療的總有效率為87.5%,治療后HAMD評分降低(P<0.05),P300潛伏期縮短(P<0.05)及腦血流灌注不足明顯改善。結論rTMS對MTBID患者有治療作用。

ObjectiveToobservetheeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)inthedepressedpatientswithmildtraumaticbraininjury(MTBI).MethodP300andHAMDweremeasuredin16depressedpatientswithMTBI,SPECTwasperformedon6depressedpatientswithMTBI,beforeandafterrTMS.ResultThetotalefficiencywere87.5%.Attheendoftrial,thelatencyofP300,regionalcerebralbloodflow(rCBF)ofleftfrontalhadsignificantlyimprovedthanthoseofbeforethetreatment.Also,thes...

系列研究獲四川省科技進步二等獎

第五十三頁，共94頁。

rTMS在慢性神經病理性疼痛中的應用◆運動皮層rTMS可調節(jié)局部皮層及丘腦核團興奮性,提高痛閾,緩解疼痛。◆高頻rTMS,可使大量的GABA儲存于神經突觸處,打破抑制性GABA與興奮性谷氨酸神經遞質的正常平衡狀態(tài),從而提高皮層興奮性緩解疼痛;而低頻rTMS則通過降低皮層興奮性抑制疼痛（Lefaucheur，Neurology,2006）?！魊TMS介導的鎮(zhèn)痛機制,還包括對下行傳導路的抑制、內啡肽系統的影響、邊緣系統的影響等。通過調節(jié)慢性疼痛造成的情緒障礙、抑制疼痛的脊髓下行傳導路、誘導內啡肽物質調節(jié)皮層興奮性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。第五十四頁，共94頁。

rTMS在慢性神經病理性疼痛中的應用

◆單次rTMS的鎮(zhèn)痛效果較短暫,疼痛可緩解持續(xù)5分鐘至8天（Lefaucheur，Neurology,2006）。

◆多次rTMS后2/3的患者疼痛至少可緩解30%以上,1/3的患者疼痛可緩解50%以上。（RaphaelJ,TheJournalofPain,2007）。第五十五頁，共94頁。

rTMS在慢性神經病理性疼痛中的應用

rTMS不同參數、不同作用靶點對大腦皮層產生不同影響◆刺激器：“8”字形刺激器較環(huán)形和其它刺激器定位更準確,鎮(zhèn)痛效果更好；◆頻率：高頻rTMS(10Hz-20Hz)的疼痛抑制效應明顯優(yōu)于低頻rTMS；◆刺激強度：多為80%MT至120%MT；◆疼痛緩解程度：與重復次數也存在相關性,脈沖數大于1200次的rTMS患者,其中66.2%疼痛得到緩解；◆作用靶點：最佳部位選擇應根據疼痛的來源和臨床表現而定,可以是主要運動區(qū),亦可以是頂、額、顳葉皮層區(qū)域。作用靶點位于疼痛代表皮層區(qū)的鄰近區(qū)域時,rTMS的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于疼痛代表區(qū)皮層本身?！籼弁吹男再|與療效：三叉神經痛的治療效果最好,而腦干中風效果最差;面部疼痛比肢體疼痛效果好。第五十六頁，共94頁。rTMS對AD患者腦網絡調控

及認知功能的影響

王曉明

劉新

第五十七頁，共94頁。研究背景■阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD）是以記憶、語言和其他高級認知功能下降為特征的腦退行性疾病。

■

病因復雜，治療效果欠佳，藥物治療癥狀改善尚不理想、昂貴的費用、依從性差、存在一定的毒副作用、不能降低今后癡呆發(fā)展的風險。探索安全、無創(chuàng)和有效的預防和治療AD方法，是近年來研究熱點之一。

■

重復經顱磁刺激具有無痛、非侵入性、無創(chuàng)、可操作性強的特點，是一項新的神經電生理技術，可以影響刺激局部和遠隔皮層的功能，對神經網絡有調控作用；該技術已應用在神經科學基礎和臨床研究、疾病的診治等方面。迄今為止，全球已有10多個研究中心應用rTMS技術，對包括難治性癲癇、抑郁癥、帕金森等神經精神疾病進行治療性研究，療效令人鼓舞。

。Rossi.ClinNeurophysiol,2009第五十八頁，共94頁。SummaryofExperimentalParametersandCognitiveResultsofStudiesofrTMSinPatientsWithAD

第五十九頁，共94頁?！鯞OLD-fMRI（利用血氧水平依賴效應功能磁共振成像）有較高的時間和空間分辨率，能夠較準確地定位腦功能區(qū)，同時具有無創(chuàng)傷性、可重復性等特點，為腦神經科學研究提供了廣闊的應用前景。并逐漸用于

AD認知功能損害的研究。第六十頁，共94頁。AD------多網絡損害

第六十一頁，共94頁。第六十二頁，共94頁。研究目的

驗證高頻rTMS對AD的認知功能的影響及治療作用。采用靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）技術，觀察rTMS治療AD前后的腦網絡特征，探討rTMS對AD腦網絡的調控作用。第六十三頁，共94頁。研究對象和方法64

輕中度AD治療前、治療后兩周3.0TfMRI神經心理量表測定神經心理量表數據分析，fMRI數據分析，統計分析10Hz，兩周治療，100%MT，位置：左側背外側額葉

圖1實驗流程第六十四頁，共94頁。■入組標準:（1）50～90歲老年人，依據美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)很可能AD標準診斷：MMSE≤26分，CDR≥0.5，Hachinski缺血指數量表≤4分，HAMD≤7分，輕中度癡呆：CDR1-2分；

（2）能夠合作完成所有測試；（3）右利手；

（4）治療前1月內均未服用膽堿酯酶抑制劑、美金剛等抗癡呆藥物以及抗精神類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥等。

研究對象第六十五頁，共94頁?！雠懦龢藴?（1）除了腔隙性梗塞和腦白質稀疏之外的任何腦損傷；

（2）梗塞灶多于1個或單個梗塞灶直徑大于1厘米；

（3）Fazekas量表評分大于2分，中到重度的腦白質稀疏；（4）血液實驗室檢查提示低血鈣，甲狀腺功能減低，維生素B12缺乏，神經梅毒，艾滋病毒感染等系統性疾病?！鲅芯拷涐t(yī)院倫理委員會批準，所有受試者實驗前均獲知情同意，自愿參加實驗。第六十六頁，共94頁。實驗方法：(1)實驗設備與治療方法

■

磁刺激設備：Medtronic公司MagproR30型磁刺激儀，蝶形線圈MCF-B65型、MCF-PB65型假刺激線圈。

■磁共振數據采集：美國GE

公司3.0Tesla超導型磁共振成像系統。

■

MT測定：Medtronic公司Keypoint4ch肌電誘發(fā)電位儀接收信號。

■治療方法：L-DLPFC，治療參數：10Hz，100%MT，5秒，間隔25秒，

50次/序列，每天30個序列，1周5次，間隔2天。第六十七頁，共94頁。（2）臨床評價方法■MMSE：癡呆的篩查和各種治療手段的療效評價?！鯝DAS-cog：FDA承認的觀察臨床療效的主要評估手段?！鯝DL：日常生活能力的評價。評分范圍為14～56分。■

NPI：各種癡呆精神癥狀的評估及藥物療效的評價?！鯞oston命名測驗（BNT）：檢測命名障礙，BNT自發(fā)命名≤22分?！鯠ST：檢測認知功能中的瞬時記憶力、注意力。第六十八頁，共94頁。FNC數據處理流程圖3FNC圖像處理流程第六十九頁，共94頁。（4）觀察不良反應

■

在整個治療過程中及治療后，詳細觀察患者情況并記錄副作用。要求受試者即時報告在治療中、治療后出現的任何不良反應，如有無頭痛、頭部不適、耳鳴及聽力障礙、癲癇發(fā)作等。第七十頁，共94頁。71實驗結果第七十一頁，共94頁。名稱治療組（12例）對照組（10例）年齡（歲）71.1±7.270.5±9.1年齡范圍（歲）60～8155～80性別（男/女）7/56/4教育程度（年）9.2±5.17.3±5.1有文化（例）108≥665≤643文盲22患病時程（年）4.2±1.74.3±2.0患病范圍（年）1～61～7MMSE（分）18.00±2.6218.25±4.46ADL（分）38.91±7.3937.00±6.30NPI（分）19.16±2.9117.75±2.81ADAS-COG（分）32.66±5.2234.00±6.04表1治療組和對照組一般資料及臨床量表評分（）注:p＞0.05MMSE:簡明精神狀態(tài)量表,ADAS-cog:阿爾茨海默病評價量表-認知分,ADL:日常生活能力量表,NPI:神經精神量表。（一）神經心理量表評估結果

第七十二頁，共94頁。第七十三頁，共94頁。組別MMSEADAS-cogADLNPIBNTDST治療組0.91±0.67-1.42±1.08-0.58±0.79-1.00±0.950.83±0.720.33±0.49（n=12）對照組0.00±0.760.13±0.83-0.12±0.35-0.13±0.830.13±0.35-0.13±0.64（n=10）

T值

2.853

-3.397

-1.757

-2.109

2.574

1.810

P值

0.011

0.003

0.098

0.049

0.019

0.087表3治療組和對照組治療前后臨床量表差值的比較(

)第七十四頁，共94頁。（二）fMRI數據分析結果3.14.5

圖4

治療組治療前后的LFCD組內對比注：閾值為p＜0.005，未校正；與治療前相比，紅黃色區(qū)域為治療組治療后較治療前LFCD

升高的腦區(qū)。LFCD:表示局部功能連接密度(1)治療組及對照組治療前后的LFCD分布■對照組未見LFCD改變第七十五頁，共94頁。注：p＜0.005，未校正；藍綠色區(qū)域代表治療后與Precuneus_L功能連接降低的腦區(qū)，紅黃色區(qū)域為治療后與Precuneus_L功能連接增加的腦區(qū)

圖5治療組靜息態(tài)Precuneus_L功能連接的組內對比(2)基于種子點的全腦功能連接分析結果第七十六頁，共94頁。(3)網絡間的功能連接圖68個RSNs:SMN:感覺運動網絡;VI:視覺網絡;AI:聽覺網絡;FPN-L:左側額頂網絡;FPN-R:右側額頂網絡;CEN:執(zhí)行控制網絡;CERE:小腦網絡;SN:突顯網絡.第七十七頁，共94頁。圖7治療前的平均功能連接網絡圖8

治療后平均功能連接網絡第七十八頁，共94頁。

圖9

治療后與治療前比較的腦網絡間功能連接改變■與治療前比較，治療后腦網絡間功能連接增加的網絡：

CEN-SN、DMN-SN、SMN-DMN、CEN-CERE第七十九頁，共94頁。（三）安全性觀察

■

本實驗中治療組患者均未見頭痛、聽力減退、耳鳴、癇性發(fā)作等任何不適，提示該參數治療具有安全性。第八十頁，共94頁。討論（1）—臨床量表■

既往研究表明rTMS能夠改善包括癡呆、癲癇等多種神經精神科疾病的認知功能?！?/p>

本實驗結果顯示，治療前對兩組患者的年齡、文化程度及臨床量表等進行比較，差異無統計學意義，具有可比性。短期高頻rTMS治療后，治療組治療后與治療前比較MMSE、BNT、DST、ADL、NPI、ADAS-cog評估均有改善，治療組與對照組比較，在MMSE、BNT、NPI、ADAS-cog評估也有改善，表明rTMS對AD的認知功能在一定程度上有所改善，尤其在注意執(zhí)行、精神情緒、語言功能方面明顯，驗證了rTMS對AD的治療作用。第八十一頁，共94頁。討論(2)—數據處理方法

■功能連接密度分析方法（FCD）:不需要先驗模板，能夠納入全腦所有體素的功能信息，對大腦信息的刻畫更加全面、客觀。該方法適于探索大腦皮層功能的變化，目前已成功的運用于衰老、精神類疾病等神經機制的研究中。我們實驗中采用LFCD與基于種子點的區(qū)域連接方法想結合的手段來探討rTMS治療組及對照組的腦網絡變化，避免了依賴先驗的腦解剖模板來構建腦網絡可能會導致一些重要信息的丟失，相比而言更加客觀。第八十二頁，共94頁?！?/p>

本實驗中采用

ICA數據處理方法，該方法可以從混合信號中分離出統計上相互獨立的源信號。ICA分析無需任何先驗假設，并且能夠挖掘數據內部的結構信息，使其特別適合于沒有“任務參考”這類先驗信息的靜息態(tài)腦功能成像研究。FNC是指ICA成份之間的時域上的相互依賴性。已有研究發(fā)現基于FNC方法

AD患者有網絡間功能連接的改變，但尚未見rTMS治療AD患者后網絡間功能連接的變化。因此，本研究從網絡與網絡間的協調關系方面來觀察，具有較大的意義。第八十三頁，共94頁。討論(3)—靜息態(tài)磁共振腦網絡

■局部功能連接密度增高腦區(qū)

楔前葉系DMN關鍵節(jié)點，且與很多腦區(qū)有廣泛的功能連接，如：內側感覺運動區(qū)、背外側前額葉皮層、頂下小葉等，主要與視空間意象、情景記憶提取、自我意識、精神運動、運動協調等功能有關。既往研究顯示AD在楔前葉、后扣帶回局部一致性較健康老年受試者顯著減低，且楔前葉、顳頂葉等DMN的功能連接降低。rTMS治療后，楔前葉的LFCD增高，MMSE、NPI、DST等量表改善，推測AD注意控制、精神情緒的改善與對默認網絡的調控有關。第八十四頁，共94頁。

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AD患者治療后的功能連接改變及機制正常人楔前葉與輔助運動區(qū)、旁中央小葉、右側緣上回功能連接呈正相關，認為楔前葉參與了空間行為的執(zhí)行和注意；楔前葉與殼核、蒼白球、紋狀體之間功能連接呈負相關，認為楔前葉在運動控制起著重要的作用。AD患者治療后表現為楔前葉與輔助運動區(qū)、旁中央小葉功能連接增加，與殼核功能連接減弱，推測可能通過對運動控制環(huán)路與高級認知的協調而使AD患者在運動控制、執(zhí)行注意、精神方面有所改善。

第八十五頁，共94頁。