高泌乳素血癥治療

關(guān)于高泌乳素血癥治療第一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四高泌乳素血癥（HPRL）一般指正常育齡婦女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕?；疾÷剩阂话闳巳褐姓?.4%，婦科生殖內(nèi)分泌失調(diào)中9-17%。有報(bào)道：15%無排卵女性有高PRL血癥；43%無排卵伴有溢乳者存在HPRL；約3%~10%PCOS有HPRL。概述第二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用第三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6號染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；人類PRL蛋白由199個(gè)氨基酸，相對分子量23-24KD。泌乳素生理第四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四種類分子量親和性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%異型PRL25000糖基化中PRL分子結(jié)構(gòu)第五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四

對乳腺的作用促進(jìn)乳腺發(fā)育促進(jìn)乳汁生成促進(jìn)泌乳的啟動(dòng)和維持

PRL生理作用第六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四對下丘腦－垂體－性腺軸的作用中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。參與應(yīng)激反應(yīng)在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一PRL生理作用第七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四多巴胺γ-胺基丁酸+TRH組織胺

5－羥色胺去甲腎上腺素雌激素前列腺素血管活性腸多肽血管緊張素II-釋放因子PRF抑制因子PIF下丘腦第八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PRL的調(diào)節(jié)－雌激素雌激素促進(jìn)垂體分泌和釋放PRL通過下丘腦抑制PIF的作用直接刺激垂體PRL細(xì)胞分泌PRL大量雌激素防止PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過影響PRL與其受體結(jié)合第九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PRL的調(diào)節(jié)－其他激素甲狀腺素：甲狀腺素能降低TRH所引起的PRL釋放反應(yīng)，可能是直接作用于垂體前葉腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL釋放反應(yīng)第十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四泌乳素的調(diào)節(jié)-藥物作用使PRL的藥物蘿芙類（如利血平）噻嗪類（如氯丙嗪）甲基多巴使PRL的藥物：溴隱亭（bromocryptine）阿樸嗎啡（apomorphine）多巴胺第十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PIF－多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神經(jīng)元位于弓狀核內(nèi)，其軸突終未于中央突起部外層垂體前葉催乳細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有多巴胺受體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予多巴胺類似物可顯示PRL釋放被抑制的現(xiàn)象。門脈系統(tǒng)中多巴胺水平下降20％，血漿中PRL的含量即上升20倍第十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PIF－

-氨基丁酸(GABA)非多巴胺類的PRL抑制素，也可從下丘腦組織中提取出來垂體前葉泌乳細(xì)胞上有GABA受體高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍第十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PRL隨年齡的變化第十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PRL24小時(shí)節(jié)律第十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四PRL重妊娠至產(chǎn)后變化足月孕8周第十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用第十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH神經(jīng)元GnRH的分泌下丘腦第十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無排卵垂體第十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四卵巢泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮第二十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高第二十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四使LH分泌的頻率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LUF）可能引起卵泡發(fā)育延遲HPRL對自然排卵的影響第二十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況若PRL恢復(fù)正常后仍無排卵，再考慮促排卵HPRL對促排卵的影響第二十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用第二十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％流行病學(xué)第二十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四藥物性：任何影響DA代謝的藥物，<100ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復(fù)正常病因第二十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四診斷－病史、體格檢查臨床表現(xiàn)：月經(jīng)改變或不孕、溢乳、體重增加等詢問有無服用有關(guān)藥物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕藥體格檢查注意乳腺病理情況，胸壁病變，有無肢端肥大癥或柯興癥候群表現(xiàn)。婦科檢查注意有無盆腔腫塊或生殖器萎縮表現(xiàn)。第二十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四診斷－實(shí)驗(yàn)室檢查PRLHCGFSH、LHTRH、TSH腎上腺功能的檢查腎功能、肝功能第二十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四診斷－興奮或抑制試驗(yàn)TRH試驗(yàn)

靜脈注射TRH500ug，15分鐘后測血PRL水平，可增至49ng／ml以上。比基礎(chǔ)值高1～2倍，但垂體瘤患者TRH的PRL釋放效應(yīng)低于正常氯丙嗪興奮試驗(yàn)

肌注氯丙嗪25～50毫克后，一般在60～90分鐘內(nèi)PRL增加一倍，且持續(xù)3小時(shí)。試驗(yàn)結(jié)果陽性表示高泌乳素血癥可能系功能失調(diào)所致，因腫瘤分泌激素有一定自主性，較少受刺激影響左旋多巴試驗(yàn)

口服左旋多巴500mg，2～3小時(shí)內(nèi)使血PRL水平明顯下降<4ng/ml。如無明顯下降，表明其分泌具自主性而抑制控制已失效，則垂體腫瘤的可能大第二十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四診斷－影像學(xué)檢查血清PRL水輕升高而未發(fā)現(xiàn)其他明確病因或血清PRL>100ng/ml時(shí)，均應(yīng)行鞍區(qū)影像學(xué)檢查(MRI或CT)，以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等。第三十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四復(fù)查最好在同一實(shí)驗(yàn)室測定警惕大“大”PRL的存在PRL過高超過實(shí)驗(yàn)室測定范圍重復(fù)測定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測定要求患者早晨進(jìn)食糖水化合物10點(diǎn)前來醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時(shí)，避免入睡11點(diǎn)前后取血實(shí)驗(yàn)室檢查第三十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)查是否確實(shí)存在PRL升高病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時(shí)后PRL↓生理因素不存在時(shí)PRL↓存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察不明確不明確是，反證確定是陽性可疑患者陰性PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變診治流程第三十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用第三十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四藥物高泌乳素血癥手術(shù)（泌乳素腺瘤）放療*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治療方案第三十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四垂體腫瘤的分級分級特點(diǎn)0級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍正常1級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍區(qū)可發(fā)現(xiàn)局灶突起或其他微小的改變2級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，無侵蝕3級彌漫性腫瘤，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，局灶侵蝕/破壞4級侵蝕性腺瘤，直徑>1cm，廣泛骨結(jié)構(gòu)破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個(gè)第三腦室前部第三十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四治療－藥物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失口服避孕藥后的泌乳－閉經(jīng)綜合征者在停藥后常不能自愈，而需調(diào)經(jīng)：如能恢復(fù)正常排卵月經(jīng)，泌乳亦常漸消失第三十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四微腺瘤（腫瘤直徑≤10mm）在生長（7％可生長為大腺瘤）大腺瘤（腫瘤直徑＞10mm）局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫HPRL引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、和過早的骨質(zhì)疏松藥物治療的適應(yīng)癥第三十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四為多巴胺受體激動(dòng)劑：對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱亭第三十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四從1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用達(dá)到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持3~6個(gè)月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常溴隱亭的用法第三十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥溴隱亭用法第四十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁溴隱亭副作用第四十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四卡麥角林和喹高利特（多巴胺D2受體激動(dòng)劑）新藥——克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減其他藥物第四十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四藥物治療無效或效果欠佳者藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時(shí)間后無明顯改善者侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者拒絕長期服用藥物治療者手術(shù)治療第四十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四放療——藥物和手術(shù)治療無反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療基因治療——?jiǎng)游镅芯侩A段放療第四十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期溴隱亭的應(yīng)用第四十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期四基本原則：

將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少